Syntetická léčiva Léčiva mající jako farmakofor sulfonamidovou skupinu

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Syntetická léčiva Léčiva mající jako farmakofor sulfonamidovou skupinu"

Nikola Moravcová
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 yntetická léčiva Léčiva mající jako farmakofor sulfonamidovou skupinu Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

2 R R R karboxylová kyselina sulfinová kyselina sulfonová kyselina R R R chlorid karboxylové kyseliny chlorid sulfinové kyseliny chlorid sulfonové kyseliny R 2 R 2 R 2 R R 1 R R 2 R1 R R 1 R R 2 R1 R R 1 R R1 R 2 karboxamidy sulfinamidy sulfonamidy

3 ulfonamidy 2 2 možná substituce 2 R deriváty 2 pro aktivitu nutné 2 R 2 4 -deriváty -prodrugs sulfanilamid R 2 R = sulfadiazin R = sulfamethoxydiazin poločas 37 h - 1 x d 2 sulfamethoxazol (s trimethoprimem napr. biseptol) poločas 11h C fltalylsulfathiazol (střevní desinficiens) sulfathiazol poločas 3,5 h - jen lokálně

4 ulfonamidy Kyselina 4-aminobenzoová i kyselina pteroylglutamová zcela ruší aktivitu sulfonamidů. Z toho plyne, že sulfonamidy fungují jako antimetabolity při syntéze kyseliny tetrahydrolistové, která je významným koenzymem (koenzym F) důležitým pro syntézu DA. Antimetabolit je zabudován do molekuly místo přirozeného prekursoru (kyselina 4-aminobenzoová) a vzniklá látka se dále nemůže zúčastnit příslušného biochemického procesu. Z uvedeného mechanismu je zřejmé, že sulfonamidy působí jen na bakterie, které si kyselinu tetrahydrolistovou získávají syntézou z dihydropteridinu. ezabírají tedy proti enterokokům, které si ji získávají podobně jako člověk redukcí kyseliny listové. tříbrná sůl sulfadiazinu se užívá topicky na spáleniny jako prevence infekcí.

5 C C C C 2 2 C 2 C koenzym F 2 C C C C 2 folátreduktasa C 2 dihydrofolátreduktasa TRIMETPRIM C kyselina listová dihydropteroát synthasa kyselina dihydrolistová C 2 2 dihydropteridin ULFAMIDY

6 Inhibitory dihydrofolátredoktasy 2 2 Et pyrimethamin trimethoprim tetroxoprim iclaprim Diaveridin určen k veterinární léčbě, trimethoprim k humánní (možnost rezistence). Tetroxoprim s podobným profilem jako trimethoprim objeven Jaroslavem Přikrylem používán v kombinaci se sulfadiazinem (co-tetroxazin). edávno byl schválen iclaprim k léčbě (i.v.) závažných bakteriálních kožních onemocnění způsobených bakteriemi resistentními k antibiotikům - výsledky většinou lepší než u linezolidu.

7 yntéza sulfonamidů 2 2 R 2 R' 2 R' R 2 CC 3 CC 3 CC 3 2 I II III IV

8 Léčiva objevená díky sulfonamidům Perorální antidiabetika odvozená od sulfonamidů sulfonylmočoviny IPTD používaný k léčbě tyfu způsobil řadu úmrtí. Jako příčina se ukázala náhlá hypoglykemie. Další obměna struktury vedla k řadě léčiv této skupiny (viz níže). Léčiva této skupiny léčba diabetu typu II. 2 IPTD 2 karbutamid R 1 R 2 Bu Et tolbutamid glimepirid

9 diuretika Diuretics Látky vyvolávající zvýšenou produkci moče (diurézu). Používají se v případech, kdy je zapotřebí vyloučit z organismu větší množství extracelulárních kapalin{ tekutina extracelulární}, např. při léčbě otoků nebo pro snížení objemu cirkulující krve při léčbě hypertenze. chanismus účinku diuretik spočívá v ovlivnění řady transportních procesů přes membrány tubulů (kanálků) nefronů. Kuchař M. (Editor): Farmaceutický encyklopedický slovník (nakladatelství VŠCT Praha, 2013???)

10 istorie diuretik Paracelsus ( ) objevil diuretické účinky kalomelu g a využíval je k léčbě edémů merbaphen mersalyl rganortuťnaté sloučeniny, už se nepoužívají 1940 objeven diuretický efekt sulfanilamidu vedoucí k objevení inhibitorů karboanhydrasy (CAIs) 1950 modifikací struktury CAIs vedlo k objevení thiazidových diuretik objevení kličkových diuretik, K + -šetřících diuretik a spironolaktonu.

11 Inhibitory karboanhydrasy Krátce po objevení sulfanilamidu byla pozorována jeho mírná diuretická aktivita spojená se zvýšenou koncentrací a + a C - 3 v moči. Tato aktivita je způsobena inhibicí enzymu karboanhydrasy. bměnou struktury sulfonamidů objevena řada dalších diuretik, jen některá z nich účinkují jako inhibitory karboanhydrasy (CA). lavní směry vedoucí k účinným inhibitorům CA bylo zavedení pětičlenného heterocyklického jádra a zavedené druhé sulfonamidové skupiny do polohy meta. eterocyclické sulfonamidy meta-disulfamoylbenzeny 2 2 C Acetazolamid C C C thazolamid C ulfanilamid 2 Dichlorfenamid Et 2 2 Chloraminofenamid Ethoxazolamid

12 Karboanhydrasa = karbonátanhydrasa = karbonáthydrolyasa Carbonic anhydrase = carbonate dehydratase = carbonate hydrolyase Je to metaloenzym (Zn) s jedním polypeptifdickým řetězcem. ydratuje oxid uhličitý. vlivněním rovnováhy + /C 3 - ovlivňuje p a obsah tekutin v různých orgánech. C C C 3 - R

13 Inhibitory karboanhydrasy ejznámějšími léčivy této skupiny jsou acetazolamid, dorzolamid a brinzolamid. V současné době se používají téměř výhradně k léčbě glaukomu snižují nitrooční tlak inhibicí karboanhydrasy v oku. Tato léčiva také snižují frekvenci epileptických záchvatů. Preventivně se používají pro oddálení vysokohorské nemoci. 2 Et () () 2 Et (R) 2 acetazolamid DILURA dorzolamid CPT, TRUPT brinzolamid AZPT

14 Thiazidy a podobné látky bměnou struktury sulfonamidů objevena řada dalších diuretik, jen některá z nich účinkují jako inhibitory karboanhydrasy (CA). Reakcí chloraminofenamidu s kyselinami byly získány látky s vysokou diuretickou aktivitou thiazidy. Podobnou reakcí s aldehydy nebo ketony byly objeveny (di)hydrothiazidy. lavně CT je běžnou součástí kombinované léčby hypertense, často ve fixních kombinacích. RC R chlorothiazid 2 chloraminofenamid R 1 CR R 1 R hydrochlorothiazid CT

15 Thiazidy a podobné látky Do stejné skupiny thiazide-like léčiv patří i chlorothalidon, který je vzhledem k delšímu poločasu perspektivní do kombinací (např. s azilsartanem). tozalon byl objeven v 70. letech 20. století v Indii a je vyráběn firmou Zydus Cadilla hydrochlorothiazid CT chlorothalidon metozalon

16 Thiazidy a podobné látky Další saluretikum klopamid funguje jako thiazide-like diuretikum, ve srovnání s ostatními ale více šetří draslík. trukturně podobný indapamid je pouze slabým diuretikem mechanismus není znám) a má vlastní hypotensivní složku účinku. Ve VÚFB vyvinutý metipamid má podobné vlastnosti klopamid indapamid metipamid

17 Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu xikamy kupina AI, zavedená do klinické praxe koncem 70. let (piroxikam - r. 1979). Vysoká účinnost a dlouhý poločas setrvání v krevní plazmě - léčiva typu one pill a day). 2 piroxikam ARTREMI, FELDE, REUMADR isoxikam MXIKAM tenoxikam DLME, MBIFLEX meloxikam MBIC, RECXA Preferenèní inhibitor CX-2

18 Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Inhibitory CX-2 Poslední generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným pouze v místě zánětu. imesulid preferenční CX-2 inhibitor Coxiby selektivní CX-2 inhibitor Přes značné úspěchy na trhu byly rofecoxib a valdecoxib v r staženy z trhu po několika úmrtích spojených s jejich užíváním (problémy s kardiovaskulárním systémem). Později stažen i lumiracoxib pro hepatotoxicitu. CF celecoxib rofecoxib CELEBREX VIXX 2 2 valdecoxib BEXTRA 2 F nimesulid ALGLIDE, FLID, MEULID, IMEIL lumiracoxib PREXIGE C

19 Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu ěkteré triptany Triptany jsou moderní antimigrenika. ěkteré z nich mají v poloze 5 sulfonamidovou skupinu (není ale nutná). frovatriptan FRVA 2 sumatriptan IMIGRA zolmitriptan ZMIG naratriptan ARAMIG rizatriptan MAXALT almotriptan AXERT (U) ALMGRA eletriptan RELPAX

20 Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu ěkteré proteasové inhibitory (léčiva IV) 2 P 2 darunavir fosamprenavir 2 tipranavir

21 Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Podobně jako acetazolamid, dorzolamid a brinzolamid se k léčbě epilepsie používá i zonisamid a topiramat. lavním mechnismem není inhibice karboanhydrasy. Topiramat je používán také k prevenci migrény a je součástí kombinované léčby obezity (s fenterminem) topiramat TPAMAX fentermin zonisamid ZEGRA

22 Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Probenacid Probenacid je urikosurikum, zvyšující vylučování močové kyseliny močí. Používá se k léčbě dny a hyperuricemie (větší hladiny kys. močové v krvi než 60 (M)-68 (F) mg/l). Probenacid snižuje vylučování řady léčiv (vyšší hladiny léčiva). Za 2. světové války se používal v kombinaci s penicilinem, kdy snižoval množství penicilinu nutného k léčbě. Podobný efekt byl zaznamenán i v kombinaci s oseltamivirem. Zneužívá se k maskování použití některých zakázaných léčiv sportovci. probenacid PRBALA

23 Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Tamsulosin Tamsulosin je selektivním α 1a antiadrenergikem. Protože se uvedený subtyp nachází hlavně v hladkém svalstvu prostaty, snižuje tamsulosin napětí svalstva prostaty a močové trubice. Použití: nezhoubné zbytnění prostaty (BP) Et (R) tamsulosin Fokusin 2 2

24 RUTÍ Během této lekce jsme si objasnily následující okruhy: ulfonamidová skupina jako farmakofor Antibakteriální sulfonamidy Antidiabetika odvozená od sulfonamidů sulfonylmočoviny Diuretika odvozená od sulfonamidů Inhibitory karbonanhydrasy Thiazidová diuretika Další léčiva obsahující sulfonamidovou skupinu Protizánětlivé látky Triptany Různé

25 DĚKUJI ZA PZRT

Podobné dokumenty

8. Analgetika (1) Bolest. Analgetika

8. Analgetika (1) Bolest. Analgetika Bolest 8. Analgetika (1) a) fyziologická bolest (nocicepce) nepříjemný až nesnesitelný subjektivní smyslový pocit vyvolaný nejčastěji poraněním nebo chorobným procesem b) neuralgie (neuropatická bolest)