SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls177620/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ALMIRAL Injekční roztok Diclofenacum natricum 75 mg/3 ml 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 2.1 Obecný popis ALMIRAL je čirý, bezbarvý až téměř bezbarvý injekční roztok v ampulce z tmavého skla. 2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení Jedna ampulka injekčního roztoku (3 ml) obsahuje diclofenacum natricum 75 mg. Pomocné látky se známým účinkem: benzylalkohol 52,35 mg/ml, disiřičitan sodný 0,5 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Intramuskulární injekce Léčba akutní bolesti při renální kolice, exacerbace osteoartrózy a revmatoidní artritidy, akutní bolest zad, akutní dna, akutní traumatická a pooperační bolest. Intravenózní infuze Léčba a prevence pooperačních bolestivých stavů při hospitalizaci. ALMIRAL je indikován k léčbě dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí ALMIRAL se jako intramuskulární injekce podává v dávce 1 ampulka denně (75 mg) hluboko intramuskulárně do horního zevního kvadrantu gluteálního svalu. U těžkých případů (např. renální kolika) může být výjimečně zvýšena denní dávka na 2 ampulky po 75 mg, a to odděleně, každá injekce do jiného hýžďového svalu v intervalu několika hodin mezi jednotlivými aplikacemi. Pro přípravu intravenózní infuze by 1 ampulka měla být naředěna 100 až 500 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy. Oba infuzní roztoky by měly být nejdříve upraveny přídavkem 0,5 ml 8,4% roztoku bikarbonátu sodného nebo 1 ml 4,2% roztoku bikarbonátu sodného. Používejte pouze čiré roztoky. Připravujte za aseptických podmínek. Infuze musí být zahájena bezprostředně po její přípravě. Nesmí se podávat ve formě intravenózního bolusu. Doporučují se dva různé dávkovací režimy: 1/11

2 Pro léčbu středně těžké až těžké pooperační bolesti 75 mg v kontinuální infuzi během 30 minut až 2 hodin. Pokud je to nutné, lze léčbu po 4 až 6 hodinách opakovat. Pro prevenci pooperační bolesti aplikujte sytící počáteční dávku 25 mg až 50 mg během 15 minut až 1 hodiny, následně aplikujte kontinuálně 5 mg za hodinu až do maximální denní dávky. Infuze není vhodné podávat déle než dva dny. Celková denní dávka (dohromady pro všechny cesty podání) by neměla překročit 150 mg. Starší pacienti U starších pacientů nebyly nalezeny rozdíly ve farmakokinetice, ale je třeba dbát zvýšené opatrnosti a jako při podávání ostatních NSA podávat nejnižší ještě účinnou dávku, zvláště u pacientů slabých a s nízkou tělesnou hmotností. Pacienti s renální a hepatální insuficiencí: Je třeba podávat nejnižší ještě účinnou dávku, neboť může dojít ke zhoršení funkce jater nebo ledvin. Pacienty je třeba pečlivě sledovat. Děti a mladiství Almiral injekční roztok není určen k léčbě dětí a mladistvých. Výskyt nežádoucích účinků může být snížen podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zlepšení příznaků (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1) Aktivní nebo anamnesticky rekurentní peptický vřed/hemoragie (dvě nebo více epizod prokázané ulcerace nebo krvácení) Anamnesticky hypersensitivní reakce (např. astma, angioedém, kopřivka, akutní rhinitida) na ibuprofen, aspirin nebo jiné NSA Těžká insuficience jater nebo ledvin Závažné srdeční selhání (viz bod 4.4) Stávající městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV) Ischemická choroba srdeční Periferní arteriální onemocnění a/nebo cerebrovaskulární onemocnění Během posledního trimestru těhotenství (viz bod 4.6) Při i.v. použití Gastrointestinální krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky Souběžné použití NSA nebo antikoagulancií, včetně heparinu v nízké dávce, krvácivost v anamnéze, potvrzené cerebrovaskulární krvácení v anamnéze nebo podezření na něj, operace s vysokým rizikem krvácení, hypovolemie nebo dehydratace. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Všichni pacienti Přípravek by neměl být podáván společně s jinými nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy. 2/11

3 Nežádoucí účinky lze minimalizovat podáváním nejmenší účinné dávky po co nejkratší dobu nutnou k léčbě příznaků. Starší pacienti U starších pacientů je zvýšený výskyt nežádoucích účinků, zejména gastrointestinálního krvácení a perforací, které mohou být fatální (viz bod 4.2). Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve starším věku, musí být poučeni, aby včas hlásili všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby. Gastrointestinální Pečlivý lékařský dohled je nutný u pacientů s příznaky ukazujícími na gastrointestinální poruchy, s anamnézou naznačující ulceraci žaludku nebo střeva, s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou, neboť tyto choroby se mohou rozvinout (viz bod 4.8). Hematemeza, melena, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly popsány u všech NSA. Mohou se objevit kdykoli během léčby, s varujícími příznaky nebo bez nich i bez vážných GI příhod v anamnéze. Pokud se během léčby přípravkem ALMIRAL objeví gastrointestinální vředy nebo krvácení, musí být léčba ukončena. Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací a perforací stoupá se zvyšující se dávkou přípravku, u pacientů s anamnézou peptického vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších osob. Tito pacienti by měli zahajovat léčbu nejnižší možnou dávkou. U pacientů se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, mezi něž patří i pacienti dlouhodobě léčení acetylsalicylovou kyselinou v antiagregačních dávkách nebo jinými léky zvyšujícími gastrointestinální riziko (viz dále a bod 4.5), je vhodné zvážit současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy). Obzvláštní opatrnost je doporučována u pacientů užívajících konkomitantní léčbu, která by mohla zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení (např. orálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová. (viz bod 4.5) Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky Je třeba poučit a monitorovat pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého srdečního selhání, protože v souvislosti s léčbou NSA byly hlášeny případy retence tekutin a edémů. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání diklofenaku, obzvláště ve vysokých dávkách (150 mg denně) a po dlouhou dobu, může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů). Podávání diklofenaku je třeba pečlivě zvážit u pacientů se špatně kompenzovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, ICHS, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním. Pacienti s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření) smí být léčeni diklofenakem pouze po pečlivém zvážení. Protože se kardiovaskulární riziko diklofenaku může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, je nutno podávat nejnižší účinné dávky po nejkratší možnou dobu. Pacientovu potřebu symptomatické úlevy a jeho odezvu na léčbu je nutné pravidelně vyhodnocovat. Dermatologické účinky Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě nesteroidními antirevmatiky hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly fatální, včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Těmito reakcemi jsou nejvíce ohroženi pacienti na počátku léčby, začátek reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. ALMIRAL musí být vysazen při prvních známkách výskytu vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersensitivity. Astma 3/11

4 Zvláštní pozornosti je třeba věnovat pacientům trpícím astmatem, sezónní alergickou rhinitidou, otoky nosní sliznice (např. nosní polypy), chronickou obstrukční plicní nemocí nebo chronickou infekcí respiračního traktu (zvláště je-li spojena s příznaky podobnými alergické rhinitidě), reakcemi na NSA, jako je exacerbace astmatu (takzvané analgetické astma), Quinckeho edémem nebo kopřivkou, u kterých jsou tyto obtíže četnější než u ostatních pacientů. Toto se vztahuje také na pacienty, kteří jsou alergičtí na některou pomocnou látku projevující se např. kožní reakcí, pruritem nebo kopřivkou. Mimořádná pozornost je doporučena při parenterálním podání pacientům s astma bronchiale, protože může dojít k exacerbaci tohoto onemocnění. Infekční stavy Také jako ostatní NSA i ALMIRAL může vzhledem ke svým farmakodynamickým vlastnostem maskovat příznaky a projevy infekčních stavů. Ostatní Pacienti s poškozením ledvin, jater nebo srdce by měli být pečlivě sledováni neboť během podávání diklofenaku může dojít k poškození funkce těchto orgánů. Při dlouhodobé léčbě, zvláště u starších pacientů, by měly být preventivně sledovány funkce ledvin, jater a krevní obraz. Účinky na funkci ledvin obvykle mizí po skončení léčby. Trvá-li zhoršení jaterních funkcí nebo se výsledky jaterních testů dále zhoršují, při objevení se symptomů jaterního onemocnění nebo dojde-li k eosinofilii a/nebo vyrážce, je nutné léčbu přerušit. Hepatitis se může objevit bez prodromálních příznaků. U pacientů s jaterní porfyrií může ALMIRAL vyvolat exacerbaci záchvatu. Diklofenak ve vysokých dávkách může reverzibilně inhibovat agregaci trombocytů. Stejně jako u všech NSA, alergické reakce včetně anafylaktoidních/anafylaktických reakcí se mohou objevit i bez předchozí expozice diklofenaku (viz bod 4.8). ALMIRAL obsahuje disiřičitan sodný, který může způsobit alergickou reakci včetně anafylaktické reakce a bronchospasmus, především u pacientů s průduškovým astmatem nebo s alergií. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Lithium, digoxin Diklofenak může zvýšit plazmatickou koncentraci lithia a digoxinu. Sérové hladiny je třeba pečlivě monitorovat. Souběžné použití srdečních glykosidů a NSA může vyvolat srdeční selhání a snížit GFR. Antikoagulancia Účinek antikoagulancií, např. warfarinu, může být zvýšen současným podáváním nesteroidních antirevmatik (viz bod 4.4). Ačkoli klinické výzkumy nenaznačují, že diklofenak ovlivňuje účinek antikoagulancií, v ojedinělých případech bylo hlášeno zvýšené riziko krvácení při současném použití diklofenaku a antikoagulancií. Pacienty s touto léčbou je třeba pečlivě sledovat. Antiagregační látky a SSRI Současné podávání antiagregačních látek nebo SSRI zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4). Antidiabetika Klinické výzkumy naznačují, že diklofenak může být podáván s perorálními antidiabetiky, aniž by ovlivňoval jejich klinický účinek. Existují však ojedinělá hlášení o hypoglykémii i hyperglykémii, které vyžadovaly úpravu dávkování antidiabetik. Cyklosporin a takrolimus 4/11

5 Byly popsány případy nefrotoxicity u pacientů užívajících cyklosporin a NSA, včetně diklofenaku. Zvýšení rizika nefrotoxicity je možné i při užívání NSA u takrolimu. Mechanismem může být renální antiprostaglandinový účinek NSA i kalcineurinového inhibitoru. Metotrexát Podávání nesteroidních antirevmatik 24 hodin před nebo po podání metotrexátu může způsobit zvýšení koncentrace metotrexátu a tím i jeho toxicity díky ovlivnění vylučování ledvinami způsobenému NSA. Chinolonová antibiotika Při současném podávání je nutná zvýšená opatrnost neboť i u pacientů bez epileptické anamnézy se mohou objevit křeče. Kortikosteroidy a jiné NSA včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 Současné podávání diklofenaku s kyselinou acetylsalicylovou nebo kortikosteroidy může zvýšit výskyt GI krvácení nebo ulcerace. Je třeba se vyvarovat současného používání dvou a více NSA (viz bod 4.4). Diuretika NSA jsou odpovědné za inhibici účinku diuretik. Souběžná léčba s diuretiky šetřícími draslík může vést k vyšším hladinám draslíku v séru. Doporučuje se sledovat sérovou hladinu draslíku. Mifepriston NSA by neměly být použity 8 12 dní po podání mifepristonu neboť NSA mohou snížit účinek mifepristonu. Antihypertensiva Souběžné použití NSA a antihypertenziv (tj. beta-blokátorů, ACE inhibitorů, diuretik) může snížit jejich antihypertenzní účinek inhibicí syntézy vasodilatačních prostaglandinů. ACE inhibitory a antagonisté angiotensinu II U některých pacientů se selháním ledvin (např. u dehydrovaných starších pacientů s poškozenou funkcí ledvin) může současné podávání s ACE inhibitory nebo antagonisty angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Tato kombinace musí proto být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni. Monitorovat funkce ledvin je třeba na počátku souběžné léčby a poté periodicky. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální / embryonální vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1% na přibližně 1,5%. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede k zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální / embryonální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být diklofenak (inhibitor syntézy prostaglandinů) podán, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je diklofenak (inhibitor syntézy prostaglandinů) podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. 5/11

6 Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod: kardiopulmonální toxicitě (předčasný uzávěr duktus arteriosus a pulmonální hypertense); renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramnion; Matku a novorozence na konci těhotenství: potenciálnímu prodloužení krvácení; inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu; Proto je diklofenak kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. Kojení Účinná látka, diklofenak, a jeho metabolity přecházejí v nepatrných množstvích do mateřského mléka. Protože nežádoucí účinky na kojence dosud nebyly zaznamenány, není zpravidla, při krátkodobém užívání, zapotřebí kojení přerušit. Pokud je ale při terapii revmatických onemocnění doporučeno dlouhodobé podávání nebo podávání vyšších dávek diklofenaku, je třeba uvažovat o přerušení kojení. Fertilita u žen Používání ALMIRALU může poškodit plodnost u žen. Použití u žen, které se pokoušejí otěhotnět, se nedoporučuje. U žen, které se léčí nebo jsou vyšetřovány na neplodnost, je třeba zvážit vysazení ALMIRALU. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje ALMIRAL může působit závratě, ospalost nebo jiné poruchy centrálního nervového systému. Pacienti, u kterých se tyto nežádoucí účinky vyskytnou, by neměli řídit ani obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky, je třeba okamžitě ukončit léčbu. Frekvence výskytu je definována takto: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100 to <1/10) méně časté ( 1/1,000 to <1/100) vzácné ( 1/10,000 to <1/1,000) velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému Trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza, aplastická nebo hemolytická anemie Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktické / anafylaktoidní systémové reakce, včetně hypotenze Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy, závratě Méně časté 6/11

7 Ospalost a zvýšená únava Poruchy čití a chuti, parestézie, poruchy paměti, dezorientace, rozmazané vidění, diplopie, poruchy sluchu, tinitus, nespavost, noční můry, podrážděnost, křeče, deprese, psychotické reakce a úzkost, aseptická meningitida Poruchy oka Poruchy zraku, rozmazané vidění, diplopie Poruchy ucha a labyrintu Porucha sluchu, tinitus Srdeční poruchy Palpitace, bolest na hrudi, srdeční selhání, infarkt myokardu Cévní poruchy Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné Bronchospasmus Pneumonie Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, epigastrická bolest, plynatost, nechutenství Vzácné Gastritida, gastrointestinální krvácení, hemateméza, krvavý průjem, melena, peptický vřed s nebo bez krvácení nebo perforací Kolitida (včetně hemoragické kolitidy a exacerbace ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby), zácpa, stomatitida, glositida, poškození jícnu, diafragma-like střevní striktury, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení laboratorních hodnot sérových aminotransferáz (ALT, AST) Vzácné Poruchy funkce jater včetně hepatitidy (v ojedinělých případech akutní) s nebo bez žloutenky Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Exantém 7/11

8 Vzácné Kopřivka Bulózní erupce, ekzém, multiformní erytém, Stevens-Johnsonův syndrom, Leyellův syndrom (akutní toxická epidermolýza), erytrodermie (exfoliativní dermatitida), vypadávání vlasů, fotosenzitivní reakce, purpura včetně alergické purpury Poruchy ledvin a močových cest Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie, intersticiální nefritida, nefrotický syndrom, papilární nekróza Poruchy reprodukčního systému a prsu Impotence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Potíže v místě vpichu jako lokální bolest nebo zatvrdnutí Lokální nekrolýza a vznik abscesu Klinické studie a epidemiologická data konzistentně poukazují na zvýšené riziko arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) spojené s užíváním diklofenaku, zejména ve vysokých dávkách (150 mg denně) a při dlouhodobé léčbě. (viz body 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Není známo specifické antidotum diklofenaku. Ošetření spočívá v podpůrné a symptomatické terapii vzniklých příznaků jako je hypotenze, selhání ledvin, křeče, gastrointestinální podráždění a ztížené dýchání. Nedá se předpokládat, že by speciální opatření, jako je forsírovaná diuréza, dialýza nebo hemoperfuze, zvýšily vylučování přípravku, protože je ve velkém množství vázán na plazmatické proteiny a je rychle a intenzivně metabolizován. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, deriváty kyseliny octové a příbuzná léčiva ATC kód: M01AB05 8/11

9 ALMIRAL obsahuje diclofenacum natricum, což je nesteroidní látka s významnými analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi. Mechanismus účinku spočívá v inhibici cyklooxygenázy, enzymu, který se významně podílí na syntéze prostaglandinů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po i.m. podání 75 mg diklofenaku dochází ihned k absorpci a průměrné maximální koncentrace 2,5 µg/ml (8 µmol/l) je dosaženo přibližně za 20 minut. Absorbované množství je přímo úměrné velikosti podané dávky. Při podání 75 mg diklofenaku v nejméně 2hodinové intravenózní infuzi, je průměrná plazmatická koncentrace asi 1,9 µmol/l (5,9 µmol/l). Při kratší době infuze je sice dosaženo vyšší plazmatické koncentrace, zatímco při dlouhodobé infuzi odpovídá plateau koncentrace rychlosti infuze ještě za 3 až 4 hodiny. Plazmatické koncentrace po i.m. injekci, perorálním podání enterosolventních tablet nebo rektálním podání po dosažení maxima rychle klesají. Plocha pod křivkou (AUC) je po intramuskulárním nebo intravenózním podání 2krát větší než po perorálním užití, poněvadž asi polovina léčivé látky je již během prvního prostupu játry metabolizována (first pass efekt). Po opakovaném podání se farmakokinetické vlastnosti nemění. Při dodržování doporučeného dávkovacího schématu a intervalů mezi jednotlivými dávkami nedošlo ke kumulaci přípravku. Distribuce Diklofenak je z 99,7% vázán na plazmatické bílkoviny, především na albumin (99,4%). Distribuční objem je 0,12 0,17 l/kg. Diklofenak proniká do synoviální tekutiny, ve které byly naměřeny nejvyšší koncentrace za 2 až 4 hodiny po dosažení maximálních koncentrací v plazmě. Poločas eliminace ze synoviální tekutiny je 3 až 6 hodin. Dvě hodiny po dosažení maximálních plazmatických hladin je koncentrace léčivé látky vyšší v synoviální tekutině než v plazmě a zůstává zvýšená po dobu 12 hodin. Biotransformace Biotransformace diklofenaku probíhá částečně glukuronidací intaktní molekuly, ale hlavně jednorázovou a vícečetnou hydroxylací a methoxylací. Výsledkem celého procesu je vytvoření několika fenolických metabolitů (3'-hydroxy-, 4'-hydroxy-, 5-hydroxy-, 4',5-dihydroxy- a 3'-hydroxy- 4'-methoxy diklofenaku), z nichž je většina následně přeměněna na glukuronidové konjugáty. Dva z těchto fenolických metabolitů jsou biologicky aktivní, ale v mnohem menší míře než samotný diklofenak. Vylučování Celková systémová clearance diklofenaku z plazmy je 263±56 ml/min (průměrná hodnota±sd). Konečný plazmatický poločas je 1 až 2 hodiny. Čtyři z metabolitů včetně dvou aktivních mají také krátký poločas vylučovaní 1 až 3 hodiny. Jeden metabolit, 3'-hydroxy-4'-methoxydiklofenak, má mnohem delší poločas vylučování. Avšak tento metabolit je farmakologicky neúčinný. Přibližně 60 % podané dávky je vyloučeno močí jako glukuronid konjugát intaktní molekuly a jako metabolity, z nichž většina je rovněž konvertována na glukuronid konjugát. Méně než jedno procento je vyloučeno v nezměněné formě. Zbytek dávky je vyloučen ve formě metabolitů žlučí do stolice. Charakteristika u pacientů V absorpci, metabolizmu a vylučování přípravku nebyly nalezeny rozdíly v závislosti na věku, avšak u několika starších pacientů vedlo 15minutové intravenózní podání k o 50 % vyšším plazmatickým koncentracím, než se podle informací od mladých zdravých jedinců očekávalo. U pacientů s poškozením ledvin nelze z kinetiky jednorázové dávky usuzovat na kumulaci nezměněné léčivé látky, pokud je použito obvyklé dávkovací schéma. Při clearance kreatininu menší než 10 ml/min. jsou teoretické plazmatické hladiny hydroxymetabolitů ve steady-state asi čtyřikrát vyšší než u běžných jedinců. Nicméně metabolity jsou nakonec vyloučeny žlučí. 9/11

10 U pacientů s chronickou hepatitidou nebo nedekompenzovanou cirhózou jsou kinetika i metabolismus diklofenaku stejné jako u pacientů bez jaterního onemocnění. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Podle provedených předklinických studií akutní a chronické toxicity, genotoxicity, mutagenicity a karcinogenity nepředstavoval diklofenak v předpokládaném terapeutickém dávkování zvláštní riziko u lidí. U potkanů byly toxické dávky spojovány s dystocií, prodlouženou gestací, snížením fetálního přežití a intrauterinní vývojovou retardací. Mírný účinek diklofenaku na fertilitu a porod stejně tak jako na uzávěr ductus arteriosus in utero je farmakologickým důsledkem této třídy inhibitorů syntézy prostaglandinů. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek, nicméně by diklofenak neměl být užíván v těhotenství a pokud je to nutné, pak v nejnižší ještě účinné dávce. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Propylenglykol, benzylalkohol, disiřičitan sodný, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l, natriumhydroxymethansulfinát a voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Přípravek ALMIRAL injekce nesmí být přidáván k jiným injekčním roztokům. Smí se míchat pouze s injekčními roztoky, jako je 0,9% fyziologický roztok s přidaným bikarbonátem sodným nebo roztok 5% glukózy s přidaným bikarbonátem sodným, který slouží jako aditivum. Pokud by byly použity tyto roztoky bez bikarbonátu sodného, mohlo by to vést ke vzniku přesyceného roztoku, tím k možnosti tvorby krystalů nebo precipitaci. Proto se nesmí používat jiné, než tyto doporučené roztoky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Intravenózní infuze musí být podána bezprostředně po přípravě infuzního roztoku (viz též bod 6.6). 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Ampulka z tmavého skla, PVC zásobník uzavřený PE folií, krabička Velikost balení: 1 x 3 ml, 10 x 3 ml, 100 x 3 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním ALMIRAL ampulky jsou na jedno použití. Pro přípravu intravenózní infuze by 1 ampulka měla být naředěna 100 až 500 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy. Oba infuzní roztoky by měly být nejdříve upraveny přídavkem 0,5 ml 8,4% roztoku bikarbonátu sodného nebo 1 ml 4,2% roztoku bikarbonátu sodného. Používejte pouze čiré roztoky. Připravujte za aseptických podmínek. Infuze musí být použita bezprostředně po její přípravě (viz též bod 4.2). 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Kypr 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/741/99-C 10/11

11 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /11