SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mycophenolatum mofetilii.

Transkript

1 sp. zn. sukls127780/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Mycophenolate mofetil Apotex 500 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mycophenolatum mofetilii. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Fialové potahované tablety tobolkovitého tvaru s vyraženým APO na jedné straně a MYC500 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Mycophenolate mofetil je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali alogenní ledvinný, srdeční nebo jaterní transplantát Dávkování a způsob podání Dávkování Léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii. Tablety se nesmí drtit či kousat. Způsob podání Použití u ledvinového transplantátu: Dospělí: léčbu perorálním přípravkem Mycophenolate mofetil je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1,0 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g). Děti a mladiství (od 2 do 18 let): doporučená dávka mykofenolát-mofetilu je 600 mg/m 2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycophenolate mofetil by měl být předepisován pouze pacientům, jejichž povrch těla je větší než 1,5 m 2 v dávce 1 g 2krát denně (2g denně). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit 1

2 k dočasnému snížení dávky nebo přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně závažnosti účinků. Děti (< 2 roky): k dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí do 2 let věku. Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není použití přípravku u této věkové skupiny doporučeno. Použití po transplantaci srdce: Dospělí: podávání perorálního přípravku Mycophenolate mofetil je třeba zahájit 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce. Použití u jaterních transplantátů: Dospělí: první 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát-mofetil intravenózně, perorální léčba přípravkem Mycophenolate mofetil by měla být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantace jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (3 g denně). Děti: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater. Použití u starších pacientů ( 65 let): doporučená dávka 1,0 g podávaný dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty. Použití při postižení ledvin: pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/l,73 m 2 ) by po uplynutí akutního potransplantačního období neměli překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu po operaci není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin. Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením: u pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu. Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (mykofenolová kyselina) je aktivním metabolitem mykofenolát-mofetilu. Rejekce rená1ního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku Mycophenolate mofetil není nutné. Ani úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil po rejekci transplantovaného srdce není nutná. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se rejekce transplantovaných jater. 4.3 Kontraindikace Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na Mycophenolate mofetil (viz bod 4.8). Mycophenolate mofetil je proto kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát-mofetil nebo mykofenolovou kyselinu. Hypersenzitivita na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě

3 Mycophenolate mofetil je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Informace týkající se použití v těhotenství a požadovaná antikoncepční opatření viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika zřejmě závisí spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Pacienti užívající Mycophenolate mofetil musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu kostní dřeně. Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mykofenolát mofetilu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, plísňových, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy.tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvážovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po převedení pacienta z mykofenolát mofetilu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny IgG do normálu. Pacienti užívající mykofenolát mofetil, u kterých se rozvinou rekurentní infekce, by měli mít změřenou sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné hypogamaglobulinémie by měl být zvážen odpovídající klinický zásah vzhledem k mohutnému cytostatickému efektu kyseliny mykofenolové na T a B lymfocyty. U dospělých a dětí užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly publikovány případy bronchiektázií. V některých z těchto případů došlo po přechodu z mykofenolát mofetilu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Pacienty, u kterých se rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit. Pacienti užívající Mycophenolate mofetil by měli být sledováni z hlediska výskytu neutropenie, která může být ovlivňován přípravkem Mycophenolate mofetil samotným, další souběžnou medikací, virovými infekcemi nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mycophenolate mofetil je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10 3 /µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil. U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolátmofetil PRCA vyvolává, není znám. PRCA může vymizet po snížení dávky nebo ukončení léčby 3

4 přípravkem Mycophenolate mofetil. Změny léčby přípravkem Mycophenolate mofetil u pacientů po transplantaci by měly být prováděny pod adekvátním dohledu, aby se minimalizovalo riziko rejekce štěpu (viz bod 4.8). Pacienti by měli být poučeni, že v průběhu léčby přípravkem Mycophenolate mofetil může být vakcinace méně účinná a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékaři by se měli řídit národními směrnicemi pro vakcinaci proti chřipce. Protože podávání přípravku Mycophenolate mofetil je spojeno se zvýšením výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně málo častých případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno podávat Mycophenolate mofetil velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mycophenolate mofetil je inhibitorem IMPDH (inosin monofosfátdehydrogenázy). Neměl by být proto teoreticky podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guaninfosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesh-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Doporučuje se, aby Mycophenolate mofetil nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována. S ohledem na signifikantní snížení hodnot AUC MPA cholestyraminem je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravku Mycophenolate mofetil s léčivými přípravky, které ovlivňují enterohepatální recirkulaci, z důvodu možného snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil. Poměr rizika ku přínosu současného podávání mykofenolát-mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (viz také bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Acyklovir: při podávání mykofenolát-mofetilu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání jednotlivých látek samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou mykofenolá-moxetil, acyklovir nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace. Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs): pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mykofenolát-mofetilem, byla pozorovaná snížená expozice kyseliny mykofenolové. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mykofenolát-mofetil s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mykofenolát-mofetil, nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy byl mykofenolát-mofetil podáván společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší v porovnání s podáváním mykofenolát-mofetilu společně s inhibitory protonové pumpy. Cholestyramin: při jednorázovém podání mykofenolát-mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4,0 g cholestyraminu třikrát denně, došlo k 40 % snížení AUC MPA (viz body 4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil. 4

5 Léčivé přípravky ovlivňující s enterohepatální oběh: při současném podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími enterohepatální oběh je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolate mofetil. Cyklosporin A: farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mykofenolát-- mofetilu. Naopak bylo zjištěno, že je-li souběžná léčba cyklosporinem ukončena, je nutno počítat se zvýšením AUC MPA asi o 30 %. Gancyklovir: na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku přípravku Mycophenolate mofetil (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek přípravku Mycophenolate mofetil. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace přípravku Mycophenolate mofetil a gancykloviru nebo jejich prekursorů např. valgancykloviru, by mělo být doporučené dávkování gancykloviru sledováno a pacienti by měli být pečlivě monitorováni. Perorální kontraceptiva: při současném podávání s přípravkem Mycophenolate mofetil nebyla farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz bod 5.2). Rifampicin: u pacientů, kteří neužívají současně cyklosporin, vedlo souběžné podávání přípravku Mycophenolate mofetil a rifampicinu ke snížení expozice MPA (AUC0-12 h) o 18 % až 70 %. Doporučuje se sledovat hladiny expozice MPA a adekvátně upravit dávku přípravku Mycophenolate mofetil, aby se při souběžném podávání rifampicinu udržela klinická účinnost. Sirolimus: u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání přípravku Mycophenolate mofetil a CsA ke snížení expozice MPA o % ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni kombinací sirolimu a podobnými dávkami přípravku Mycophenolate mofetil (viz také bod 4.4). Sevelamer: Při souběžném podávání přípravku Mycophenolate mofetil se sevelamerem bylo pozorováno snížení Cmax MPA o 30 % a snížení AUC0-12h o 25 %, a to bez jakýchkoli klinických důsledků (tj. rejekce štěpu). Nicméně se doporučuje, aby byl Mycophenolate mofetil podávána nejméně jednu hodinu před nebo tři hodiny po podání sevelameru za účelem minimalizace vlivu na absorpci MPA. Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Mycophenolate mofetil s jinými vazači než je sevelamer. Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Norfloxacin a metronidazol: u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány signifikantní interakce po souběžném podání přípravku Mycophenolate mofetil s norfloxacinem a metronidazolem odděleně. V kombinaci však norfloxacin a metronidazol snížily expozici MPA přibližně o 30 % po jedné dávce přípravku Mycophenolate mofetil. Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou: U pacientů po transplantaci ledvin bylo ve dnech těsně po zahájení léčby ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení nejnižší koncentrace (před podáním další dávky) MPA asi o 50 %. Tento účinek měl klesavou tendenci při pokračujícím používání antibiotik a vymizel do několika dnů po jejich vysazení. Změna v hladině před podáním dávky nemusí přesně odrážet změny v celkové expozici MPA. Proto obvykle není nutná změna dávky přípravku Mycophenolate mofetil, pokud se neprojevují klinické příznaky dysfunkce štěpu. Během této kombinace a krátce po antibiotické léčbě by však mělo být provádělno pečlivé klinické monitorování. 5

6 Takrolimus: U pacientů po transplantaci jater po zahájení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil a takrolimem nebyla AUC a Cmax MPA, což je aktivní metabolit mykofenolát-mofetilu, významně ovlivněna souběžným podáváním s takrolimem. Naopak došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %, pokud byly opakované dávky přípravku Mycophenolate mofetil (1,5 g dvakrát denně) podávány pacientům užívajícím takrolimus. U pacientů po transplantaci ledvin však koncentrace takrolimu nejsou zřejmě přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněny (viz také bod 4.4). Další interakce: podání probenecidu spolu s mykofenolát-mofetilem opicím zvýšilo hodnotu AUC MPAG v plazmě na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG, a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí. Živé vakcíny: pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz také bod 4.4) 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nedoporučuje se zahájení léčby přípravkem Mycophenolate mofetil bez negativního výsledku těhotenského testu. Účinná antikoncepce musí být užívána i před započetím léčby přípravkem Mycophenolate mofetil, během léčby a šest týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.5). Pacientky by měly být poučeny, aby v případě otěhotnění ihned kontaktovaly lékaře. Podávání Mycophenolate mofetil není doporučeno v průběhu těhotenství a mělo by být vyhrazeno pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici. Mycophenolate mofetil by měl být používán u těhotných žen pouze v případě, že potenciální přínos převýší možné riziko pro plod. Existují pouze omezené údaje o použití mykofenolát-mofetilu u těhotných žen. U dětí pacientek vystavených mykofenolát-mofetilu v kombinaci s jinými imunosupresivy během těhotenství však byly zaznamenány vrozené vady včetně ušních vad. U pacientek léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly zaznamenány případy spontánního potratu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení Bylo prokázáno, že se mykofenolát-mofetil vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Není známo, zda se tato látka vylučuje do mateřského mléka u lidí.. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mykofenolát-mofetilem u kojených dětí je Mycophenolate mofetil kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný. 4.8 Nežádoucí účinky Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích: Mezi hlavní nežádoucí účinky zaznamenané v souvislosti s podáním mykofenolát-mofetilu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení; zároveň je průkazně zvýšena frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4). Malignity: Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycophenolate mofetil, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz 6

7 bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater sledovaných nejméně 1 rok. Karcinom kůže kromě melanomu se objevil u 3,6 % pacientů; jiné typy ma1ignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky. Oportunní infekce: Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku oportunní infekce; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících Mycophenolate mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a Herpex simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. Děti a mladiství (od 2 do 18 let): Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pediatrickými pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do 18 let, kterým bylo perorá1ně podáváno 600 mg/m2 mykofenolát-mofetilu dvakrát denně, byly obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Následující nežádoucí účinky související s léčbou však byly častější v pediatrické populaci ve srovnání s dospělými pacienty, především u dětí mladší 6 let: průjem, sepse, leukopenie, anémie a infekce. Starší pacienti ( 65 let): U starších pacientů ( 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, kteří užívají Mycophenolate mofetil jako součást imunosupresivní léčby, mohou být ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a možná i zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému. Další nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát mofetilem zaznamenané u 1/10 a u 1/100 až < 1/10 pacientů léčených mykofenolát mofetilem v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně), srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce. Nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s léčbou mykofenolát-mofetilem v klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny v rubrikách dle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000 ), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky léčivého přípravku Infekce a infestace Velmi časté Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster 7

8 Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené(zahrnující cysty a polypy) Časté Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová onemocnění kůže, kožní kandida, vaginální kandidóza, rinitida Velmi časté - Časté Rakovina kůže, benigní kožní novotvar Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Časté Leukopenie, trombocytopenie, anémie Pancytopenie, leukocytóza Velmi časté - Časté Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie Psychiatrické Velmi časté - poruchy Časté Neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost Poruchy nervového Velmi časté - systému Časté Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeuzie Srdeční poruchy Velmi časté - Časté Tachykardie Cévní poruchy Velmi časté - Časté Hypotenze, hypertenze, vasodilatace Respirační, hrudní a Velmi časté - mediastinální poruchy Časté Pleurální výpotek, dyspnoe, kašel Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Zvracení, bolesti břicha, průjem, nauzea Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, eruktace Poruchy jater a Velmi časté - žlučových cest Časté Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie Poruchy kůže a Velmi časté - podkožní tkáně Časté Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie Poruchy svalové a Velmi časté - kosterní soustavy a Časté Artralgie pojivové tkáně Poruchy ledvin a Velmi časté - močových cest Časté Zhoršení funkce ledvin Celkové poruchy Velmi časté - reakce v místě Časté Otok, pyrexie, zimnice, bolest, únava, astenie aplikace Vyšetření Velmi časté - Časté Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, úbytek váhy Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního transplantátu se účastnilo 501 pacientů (Mycophenolate mofetil 2g denně), 289 pacientů (Mycophenolate mofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (Mycophenolate mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p. o. denně). 8

9 Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci sledování po uvedení na trh: Nežádoucí účinky hlášené v rámci sledování přípravku Mycophenolate mofetil po uvedení na trh jsou podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách. Gastrointestinální systém: gingivální hyperplázie ( 1/100 až <1/10), kolitida včetně kolitidy vyvolané cytomegalovirem ( 1/100 až <1/10), pankreatitida ( 1/100 až <1/10) a případy intestinální vilózní atrofie. Onemocnění v důsledku imunosuprese: závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mykofenolát-moxetilu byly zaznamenány případy nefropatie spojené s virem BK a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Byly hlášeny případy agranulocytózy ( 1/1000 až <1/100) a neutropenie, proto je doporučována pravidelná kontrola pacientů užívajících přípravek Mycophenolate mofetil (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly hlášeny izolované případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální. Poruchy krve a lymfatického systému: U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly zaznamenány případy čisté aplázie červené krevní řady (PRCA) (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil byly zaznamenány ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů včetně získané Pelger-Huetovy anomálie. Tyto změny nesouvisí s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva ve zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, což může být chybně interpretováno jako projev infekce u pacientů s imunosupresí, jako jsou pacienti léčení přípravkem Mycophenolate mofetil. Hypersenzitivita: Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce. Vrozené vady: více podrobností viz bod 4.6. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: U pacientů léčených přípravkem Mycophenolate mofetil v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. Také byly hlášeny případy bronchiektázií, u dospělých i u dětí. Poruchy imunitního systému: U pacientů užívajících mykofenolát mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy hypogamaglobulinémie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: 9

10 4.9 Předávkování Hlášení o předávkování mykofenolát-mofetilem byla získána z klinických studií a po uvedení na trh. V mnohých případech nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profi11éčivého přípravku. Předpokládá se, že by předávkování mykofenolát-mofetilem mohlo vést k nadměrné imunosupresi a zvýšené vnímavosti k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Pokud se rozvine neutropenie, podávání přípravku Mycophenolate mofetil by mělo být přerušena nebo jeho dávka snížena (viz bod 4.4). Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou odstranit MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva ATC kód: L04A A06 Mykofenolát-mofetil je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický účinek na lymfocyty než na jiné buňky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mykofenolát-mofetilu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení akutní rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita přípravku Mycophenolate mofetil koreluje s koncentrací MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolátmofetilu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát-mofetilem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mykofenolát-mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %. Mykofenolát-mofetil není po perorálním podání měřitelný v plazmě. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin. V důsledku enterohepatální recirkulace se přibližně 6-12 hodin po podání dávky zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu (4 g 3x denně) je spojeno s přibližně 40 % snížením hodnoty AUC MPA, což svědčí o značném rozsahu enterohepatální recirkulace. MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní. Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (< 1 %). Při perorálním podání radioaktivně značeného mykofenolát-mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG. 10

11 V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty C max o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3-6 měsíců po transplantaci). Porucha funkce ledvin: Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulámí filtrace < 25 ml/min /1,73 m 2 ) vyšší o % než u zdravých subjektů nebo subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin. Průměrná AUC MPAG po jedné dávce byla však 3-6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin anebo u zdravých subjektů, tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání mykofenolát-mofetilu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin. Opožděný nástup funkce transplantátu: U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC (0-12 h) MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h) MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování přípravku Mycophenolate mofetil nutná. Porucha funkce jater: U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv. Děti a mladiství (od 2 do 18 let); Farmakokinetické parametry byly hodnoceny u 49 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl perorá1ně podáván mykofenolát-mofetil v dávce 600 mg/m 2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali přípravek Mycophenolate mofetil v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci. Starší pacienti ( 65 let); Farmakokinetické vlastnosti přípravku Mycophenolate mofetil u starších pacientů nebyly formálně hodnoceny. Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s přípravkem Mycophenolate mofetil ovlivněna (viz také bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen, které nepodstoupily transplantaci (a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mycophenolát-mofetil (1 g 2krát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg) nebylo prokázáno žádné klinicky výmazné ovlivnění účinku perorálních kontraceptiv na supresi ovulace mycophenolát mofetilem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny 11

12 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na experimentálních modelech nebyl mykofenolát-mofetil tumorigenní. Nejvyšší studovaná dávka ve studiích karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo C max ) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a 1,3 2x vyšší než systémová expozice (AUC nebo C max ) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den. Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mykofenolát-mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu. Mykofenolát-mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců v perorálních dávkách až 20 mg/kg/den. Systémová expozice v této dávce je 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a 1,3 2x vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den.ve studiích zkoumajících vliv na samičí fertilitu a reprodukci u potkanů vyvolaly perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) u potomků při nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce byla přibližně 0,5x vyšší než je klinická expozice u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a přibližně 0,3x vyšší než je klinická expozice u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční parametry matek nebo následujících generací zvířat. V teratologických studiích se vyskytla resorpce plodu a malformace u potkanů (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v dávce 6 mg/kg/den a u králíků (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie) v dávce 90 mg/kg/den, bez příznaků toxicity pro matku. Systémová expozice na této úrovni je přibližně ekvivalentní či nižší než 0,5-násobek klinické expozice u pacientů po transplantaci ledvin při doporučené klinické dávce 2 g/den a přibližně 0,3-násobek klinické expozice u pacientů po transplantaci srdce při doporučené klinické dávce 3 g/den (viz bod 4.6). V toxikologických studiích provedených s mykofenolát-mofetilem u potkanů, myší, psů a opic byly primárními zasaženými orgány hematopoetický a lymfoidní systém. Tyto účinky se projevily při hladinách systémové expozice, které byly ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučené dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin. Gastrointestinální účinky byly pozorovány u psů při hladinách systémové expozice, které byly ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice v doporučených dávkách. U opic byly při nejvyšší dávce (systémová expozice byla ekvivalentní nebo vyšší než klinická expozice) pozorovány též gastrointestinální a renální účinky odpovídající dehydrataci. Neklinický profil toxicity mykofenolát-mofetilu zřejmě odpovídá nežádoucím účinkům pozorovaným v humánních klinických studiích, které nyní poskytují údaje o bezpečnosti s vyšší relevancí pro populaci pacientů (viz bod 4.8). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy 12

13 bezvodý koloidní oxid křemičitý magnesium-stearát Obal tablety: potahová soustava opadry fialová 20B50135IH (složená z HPMC 2910/hydroxypropylmethylcelulosy 3cP (E464) hydroxypropylcelulosa (E463) oxid titaničitý (E171) makrogol 400 hypromelosa 50cP (E464) černý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti Blistry: 3 roky. HDPE lahvičky: 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistry: 50 a 150 tablet. HDPE lahvičky: 50 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Protože byl mykofenolátu-mofetilu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tablety přípravku Mycophenolate mofetil drtit. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 59/493/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU