4.1. Terapeutické indikace Celková inhalační anestesie u pacientů všech věkových skupin.

Transkript

1 sp.zn. sukls149035/2015 Souhrn údajů o přípravku 1. Název přípravku Isofluran Nicholas Piramal Roztok k inhalaci 2. Kvalitativní i kvantitativní složení Isofluranum 100 ml, 250 ml 3. Léková forma Roztok k inhalaci Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok typického zápachu 4. Klinické údaje 4.1. Terapeutické indikace Celková inhalační anestesie u pacientů všech věkových skupin Dávkování a způsob podání Přípravek se aplikuje inhalačně s použitím speciálního inhalátoru, který zajišťuje přesné dávkování inhalačního anestetika. Isofluran má mírně dráždivý éterový zápach, který může omezovat rychlost podání při úvodu do anestezie. U dětí může docházet v úvodu do anestezie k zvýšenému slinění a bronchiální sekreci, ale faryngeální a laryngeální reflexy jsou velmi rychle utlumeny. DOSPĚLÍ Věk Průměrné hodnoty MAC ve 100% % N 2 O 26 ± 4 roky 1,28 % 0,56 % 44 ± 7 let 1,15 % 0,50 % 64 ± 5 let 1,05 % 0,37 % PEDIATRICKÁ POPULACE Věk Průměrné hodnoty MAC ve 100% 0 2 novorozenci narození před 32. týdnem těhotenství 1,28 % novorozenci narození mezi týdnem těhotenství 1,41 % 0-1 měsíc 1,60 % 1-6 měsíců 1,87 % 6-12 měsíců 1,80 % 1-5 let 1,60 % Premedikace: Přípravky k premedikaci pacientů mají být voleny individuálně se zřetelem na tlumivý vliv isofluranu na dýchání. Použití anticholinergik záleží na rozhodnutí lékaře, ale může být vhodné zejména při úvodu do inhalační anestezie u dětí. Indukční fáze: Před zahájením inhalace obvykle bývá podáván krátkodobě působící barbiturát, nebo jiný intravenózní preparát určený do úvodu anestesie, jako prevence kašle, vzhledem k mírně dráždivým účinkům isofluranu. Jako alternativa může být podávána směs isofluranu s kyslíkem, nebo isofluranu s kyslíkem a oxidem dusným. 1/9

2 V úvodu do anestesie se doporučuje použít 0,5% koncentraci isofluranu. Koncentrace od 1,5% do 3,0% obvykle vyvolávají chirurgickou anestesii během 7-10 minut. V průběhu úvodu do anestesie dochází k poklesu krevního tlaku, který bývá kompenzován chirurgickou stimulací. Úvod do anestezie u dětí: Isofluran se u kojenců a dětí nedoporučuje používat k úvodu do inhalační anestezie z důvodu výskytu kašle, zadržování dechu, desaturace, zvýšené sekrece a laryngospasmu (viz bod 4.4). Udržovací fáze: K udržení odpovídajícího stupně chirurgické anestesie je obvykle dostatečná koncentrace 1-2,5% isofluranu ve vdechované směsi kyslíku a 70% oxidu dusného. V případech nižší koncentrace oxidu dusného ve vdechované směsi, nebo v případech kdy je isofluran podáván v kombinaci s čistým kyslíkem nebo směsi kyslíku se vzduchem bude nutné zvýšit koncentraci isofluranu v dýchací směsi o 0,5-1,0%. Pokles krevního tlaku je v udržovací fázi anestezie závislý na hloubce anestezie. To znamená, že je krevní tlak nepřímo úměrný koncentraci isofluranu ve vdechované směsi. Pokud nejsou přítomny žádné komplikující faktory, je pokles tlaku dán pravděpodobně periferní vasodilatací. Srdeční frekvence zůstává stabilní. Nadměrný pokles krevního tlaku může být vyvolán hlubokou anestezií a v těchto případech může být upraven snížením koncentrace isofluranu v dýchací směsi. U pacienta na řízené ventilaci je možné vyvolat hypotenzi inhalací isofluranu v koncentraci 2,5-4,0%. Ukončení anestezie: V okamžiku, kdy se začíná zašívat operační rána, může být koncentrace isofluranu snížena na 0,5 % a na konci operace na 0 %. Účinek svalových relaxancií musí odeznít nebo být antagonizován, aby nebyla narušena spontánní ventilace Kontraindikace Isofluran nesmí být používán u pacientů se známou přecitlivělostí na isofluran, nebo jiné halogenové anestetika. Isofluran nesmí být použit u pacientů se známým, nebo předpokládaným sklonem k maligní hypertermii. Pacienti, u kterých po předešlém podání halogenovaných anestetik došlo k jaternímu postižení, žloutence, nevysvětlitelné horečce nebo eosinofilii Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Isofluran výrazně potlačuje dechovou aktivitu. Tento jeho účinek může být dále potencován látkami užitými v premedikaci, jako jsou opioidy a podobné preparáty, případně sám může potencovat účinek jiných léčiv působících útlum dýchání. Je třeba sledovat dýchání, a pokud je to potřeba, zavést i dechovou podporu (viz bod 4.8). Srdeční frekvence zůstává obvykle stabilní, ale úroveň spontánní ventilace by měla být pečlivě sledována a v případě nutnosti je nezbytné zajistit její odpovídající podporu. Je nutno používat odpařovače, kalibrované speciálně pro isofluran, aby koncentrace podaného anestetika mohla být přesně kontrolována. Hypotenze a útlum dýchání stoupají s rostoucí hloubkou anestezie. Byly zjištěny případy prodloužení QT interval spojeného s torsade de pointes (ve vzácných případech fatální). Je proto třeba zvýšené opatrnosti pokud je podáván isofluran pacientů s rizikem prodloužení QT intervalu. U pacientů s mitochondriálním onemocněním se má celková anestezie, včetně isofluranu, podávat s opatrností. Zvýšené krevní ztráty, které byly pozorovány u pacientek, jež podstoupily indukovaný potrat, jsou srovnatelné s krevními ztrátami, které vidíme po užití jiných inhalačních anestetik. Isofluran relaxuje děložní svalovinu, proto je při jeho použití v porodnictví potřeba užít nejnižší možnou koncentraci (viz bod 4.6). Byly zaznamenány ojedinělé případy vzestupu hladiny karboxyhemoglobinu při užití halogenovaných inhalačních látek se skupinou -CF2H (jako např. desfluran, enfluran a isofluran). 2/9

3 Při užívání normálně hydratovaných pohlcovačů nebyl pozorován vznik žádných klinicky signifikantních koncentrací oxidu uhelnatého. Je třeba věnovat pozornost následujícím doporučením výrobce pro pohlcovače CO2. Při užití léků stejné třídy v kombinaci s vyschlou náplní pohlcovačů CO2, zejména pohlcovačů obsahujících hydroxid draselný (např. Baralyme), byly v průběhu celkové anestezie vzácně hlášeny případy nadměrného přehřívání, kouře a/nebo spontánního vzplanutí v anesteziologických přístrojích. Má-li lékař podezření, že by náplň pohlcovače CO2 mohla být vyschlá, měl by zajistit její výměnu ještě před aplikací isofluranu. U řady absorpčních činidel CO2 nemusí být vyschnutí náplně pohlcovače za všech okolností indikováno změnou barvy indikátoru a nepřítomnost výrazné změny jeho původního zabarvení tak tedy ještě nemusí být potvrzením adekvátního zvlhčení absorpční směsi. Náplň pohlcovače CO2 by se měla pravidelně měnit bez ohledu na zabarvení indikátoru. Obecná upozornění Stejně jako jiná účinná anestetika může být isofluran aplikován pouze na adekvátně vybavených anesteziologických pracovištích kvalifikovaným personálem seznámeným s farmakologií přípravku a vyškoleným pro péči o anestezovaného pacienta. Vzhledem k tomu, že hloubka anestezie isofluranem je velmi snadno a rychle řiditelná a měnitelná, je nutno používat pouze dostatečně přesné odpařovače s měřitelným výdejem nebo připojit technické zařízení, při kterém lze monitorovat inspirační a expirační koncentrace. Stupeň hypotenze a dechového útlumu mohou částečně indikovat hloubku anestezie. Hlášení ukazují, že užití isofluranu může způsobit poškození jater, projevující se v rozsahu od přechodného mírného zvýšení jaterních enzymů až po hepatální nekrózu ve velmi vzácných případech. Hlášení ukazují, že předchozí expozice halogenovaným hydrokarbonátovým anestetikům, obzvláště pokud k ní došlo v intervalu kratším než 3 měsíce, může možnost poškození jater zvýšit. Cirhóza, virová hepatitida nebo jiné preexistující onemocnění jater může být důvodem k výběru jiného, nežli halogenovaného anestetika. Bez ohledu na použité anestetikum je u pacientů s ischemickou chorobou srdeční důležité udržet normální hemodynamické poměry, aby se zabránilo ischémii myokardu. Isofluran významně zvyšuje průtok krve mozkem při hlubším stupni anestezie. Může dojít k přechodnému zvýšení tlaku mozkomíšního moku, které je při užití hyperventilace plně reverzibilní. Isofluran musí být užíván s opatrnosti při jeho užití u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem. V těchto případech může být nezbytná kompenzatorní hyperventilace Užití isofluranu u hypovolemických, hypotenzních a oslabených pacientů s neuromuskulárním onemocněním, jako je myasthenia gravis, nebylo podrobněji studováno. U těchto pacientů se doporučuje použití nižší koncentrace isofluranu. Všechna běžně užívaná svalová relaxancia jsou výrazně potencována isofluranem, výraznějí nedepolarizující myorelaxancia. Isofluran, stejně jako jiná celková anestetika, může na 2 až 4 dny po anestezii způsobit lehký pokles intelektuální výkonnosti pacientů. Podobně jako u jiných anestetik se mohou do 6 dnů po anestezii objevit menší změny nálady a emocionální symptomatologie. Toto musí vzít pacienti v úvahu před návratem k běžným denním činnostem, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha nebezpečných strojů (viz bod 4.7). 3/9

4 U pacientů s neuromuskulárním onemocněním, jako je myasthenia gravis, může dojít k zvýraznění neurosvalového vyčerpání. U těchto pacientů je třeba podávat isofluran s opatrností Vzhledem k možnému výskytu bronchospasmu má být isofluran podáván s opatrností u pacientů, u kterých existuje riziko rozvoje bronchokonstrikce (viz bod 4.8). Isofluran může způsobit respirační depresi, která může být ještě umocněna premedikací, pokud jsou užita narkotika nebo jiná léčiva vyvolávající dechový útlum. Je třeba sledovat dýchání, a pokud je to potřeba, zavést i dechovou podporu (viz bod 4.8). V průběhu úvodu do anestezie může být zvýšená salivace a tracheobronchální sekrece, což může, zejména u dětí, vést k laryngospasmu. Děti mladší 2 let: Při podávání isofluranu dětem do 2 let je zapotřebí opatrnosti, protože u této věkové skupiny existuje pouze omezená zkušenost. Maligní hypertermie: U vnímavých jedinců může anestezie isofluranem vyvolat hypermetabolický stav v kosterním svalstvu vedoucí ke zvýšené spotřebě kyslíku a klinickému syndromu známému jako maligní hypertermie. Syndrom zahrnuje nespecifické příznaky jako svalovou rigiditu, tachykardii, tachypnoe, cyanózu, arytmie a nestabilitu krevního tlaku. (Je také důležité poznamenat, že mnohé z těchto nespecifických příznaků se také mohou vyskytnout v průběhu mělké anestezie, akutní hypoxie apod.). Vzestup celkového metabolismu se může odrazit ve zvýšení teploty (která může vzrůst rychle, nebo v některých případech i opožděně, obvykle však není první známkou zvýšeného metabolismu) a zvýšení ETCO2 (na kapnometru), PaO2 a ph mohou klesat, může se objevit hyperkalémie a deficit bází. Terapie spočívá ve vysazení vyvolávajícího agens (např. isofluranu), intravenózní aplikaci dantrolenu sodného a zavedení podpůrné léčby. Podpůrná léčba zahrnuje maximální snahu o normalizaci tělesné teploty, podporu ventilace, krevního oběhu a zvládnutí porušené acidobazické a elektrolytové rovnováhy. (Doplňující informace o léčbě těchto pacientů naleznete v souhrnu údajů o přípravku s obsahem intravenózního dantrolenu sodného.) Později v průběhu onemocnění může dojít k selhání ledvin, je proto nutné, pokud je to možné, podpořit diurézu. Perioperativní hyperkalemie: Používání inhalačních anestetik bývá ve vzácných případech spojeno se vzestupem sérových hladin draslíku, které mohou během pooperačního období u pediatrických pacientů vyústit až v srdeční arytmie a úmrtí. Pacienti s latentním i manifestním neuromuskulárním onemocněním, zejména s Duchennovou svalovou dystrofií, se jeví nejvíce ohroženi. Současné použití sukcinylcholinu bývá spojeno s většinou, ne však se všemi z těchto případů. U těchto pacientů docházelo také k signifikantnímu vzestupu hladin kreatinkinázy v séru a v některých případech i ke změnám ve složení moči, kdy se vyskytla myoglobinurie. Navzdory podobnosti v projevech s maligní hypertermií, nevykazoval žádný z těchto pacientů známky či příznaky svalové rigidity nebo hypermetabolického stavu. Doporučuje se včasná a agresivní intervenční léčba hyperkalemie a rezistentních arytmií, včetně následného zhodnocení možnosti výskytu latentního neuromuskulárního onemocnění Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Svalová relaxancia Kombinace, jejichž užití se nedoporučuje: Při užití betasympatomimetik, jako je isoprenalin a alfa- a betasympatomimetik, jako je adrenalin a noradrenalin, je zapotřebí opatrnosti z důvodu možného rizika vzniku komorové arytmie. Neselektivní inhibitory MAO: riziko rozvoje krize v průběhu operace. Léčbu je třeba vysadit 15 dní před chirurgickým zákrokem. 4/9

5 Kombinace, jejichž užití vyžaduje opatrnosti: Interagující sympatomimetika (amfetaminy a jich deriváty, psychostimulancia, léčiva ke snížení chuti k jídlu, efedrin a jeho deriváty): riziko perioperační hypertenze. U pacientů, kteří jsou indikováni k elektivnímu chirurgickému zákroku, je třeba léčbu těmito přípravky v ideálním případě vysadit několik dní před zákrokem. Adrenalin podaný subkutánně nebo gingivální injekcí: riziko závažných komorových arytmií v důsledku zvýšení srdeční frekvence, ačkoliv citlivost myokardu k adrenalinu je při užití isofluranu nižší než při užití halotanu. Betablokátory mohou oslabit kardiovaskulární kompenzatorní reakci. Užití isofluranu a isoniazidu může zvýšit riziko potenciace hepatotoxických účinků Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání inhalačních anestetik a antagonistů kalcia z důvodu rizika aditivního negativně inotropního působení. Proto může podání isofluranu, obzvláště pacientům užívajícím deriváty dihydropyridinu, způsobit významnou hypotenzi. Opioidy, benzodiazepiny a jiná sedativa jsou spojena s respirační depresí a jsou-li užívána spolu s isofluranem, je zapotřebí opatrnosti. Isofluran významně potencuje účinek všech běžně používaných myorelaxancií, nejsilněji je tento vliv vyjádřen u nedepolarizujících svalových relaxancií. Neostigmin antagonizuje účinek nedepolarizujících kuraremimetik, ale nemá žádný vliv na relaxační působení samotného isofluranu. MAC (minimální alveolární koncentrace) u dospělých pacientů klesá, pokud je isofluran užit spolu s oxidem dusným (viz bod 4.2) Fertilita, těhotenství a kojení Užití v těhotenství Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje o užití isofluranu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u myší. Isofluran může být v průběhu těhotenství užit pouze tehdy, pokud jeho přínos převýší možná rizika. Isofluran relaxuje svalovinu dělohy, proto se musí při jeho použití v porodnictví podat nejnižší účinná koncentrace. Užití při císařském řezu Isofluran se v koncentraci do 0,75% jeví jako bezpečné a účinné anestetikum pro vedení anestezie při císařském řezu (viz bod 4.4). Kojící matky Není známo, zda se isofluran a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Jelikož je ale mnoho přípravků vylučováno do mateřského mléka, je při podání isofluranu kojící ženě třeba dbát zvýšené opatrnosti Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Isofluran může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Minimálně v průběhu prvních 24 hodin po operaci by pacienti neměli řídit nebo obsluhovat stroje.podobně jako u jiných anestetik se mohou do 6 dnů po anestezii objevit menší změny nálady a emocionální symptomatologie. Je třeba pacientům zdůraznit, že určitou dobu po celkové anestezii může být zhoršena jejich schopnost věnovat se činnostem vyžadujícím plnou pozornost, jako je řízení motorových vozidel a obsluha nebezpečných strojů nebo činění právních úkonů Nežádoucí účinky 5/9

6 a. Souhrnný bezpečnostní profil Nežádoucí účinky spojené s užíváním isofluranu obecně vycházejí z rozvinutí farmakofyziologických účinků závislých na dávce a zahrnují útlum dýchání, hypotenzi a arytmie. Možné závažné nežádoucí účinky zahrnují maligní hypertermii, anafylaktické reakce a jaterní nežádoucí účinky (viz body 4.4 a 4.8 níže). V pooperačním období byla pozorována třesavka, nauzea, zvracení a funkční stáza gastrointestinálního traktu (ileus). b. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a z postmarketingové zkušenosti. Frekvenci výskytu nelze z dostupných údajů určit, proto je označena jako Není známo Souhrn nejčastějších nežádoucích účinků léčiva Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického Není známo Karboxyhemoglobinémie 2 systému Poruchy imunitního systému Není známo Anafylaktická reakce 1 Hypersenzitivita 1 Poruchy metabolismu a výživy Není známo Hyperkalémie 2 Zvýšení glykémie Psychiatrické poruchy Není známo Agitovanost Delirium Změny nálady 5 Poruchy nervového systému Není známo Křeče Poruchy psychiky 4 Srdeční poruchy Není známo Arytmie Bradykardie Srdeční zástava Prodloužení QT intervalu Tachykardie Torsades de pointes Cévní poruchy Není známo Hypotenze 2 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Hemoragie 3 Není známo Bronchospasmus 2 Dyspnoe 1 Sípání 1 Útlum dýchání 2 Laryngospasmus 2 Gastrointestinální poruchy Není známo Ileus Zvracení Nausea Poruchy jater a žlučových cest Není známo Nekróza jater 2 Hepatocelulární poškození 2 Zvýšení bilirubinu v krvi Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo Otok obličeje 1 Kontaktní dermatitida 1 Vyrážka 1 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo Rhabdomyolýza Myoglobinurie Poruchy ledvin a močových cest Není známo Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšení urey v krvi Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo Maligní hypertermie 2 Nepříjemné pocity na hrudi 1 Třesavka 6/9

7 Vyšetření Není známo Zvýšení počtu bílých krvinek 1 1 Viz bod 4.8 (c.). 2 Viz bod U pacientek, které podstoupily indukovaný abort (interrupci). Viz bod Může způsobit lehký pokles intelektuálních funkcí na dva až čtyři dny po anestezii. Viz bod Malé změny nálady a symptomatologie mohou přetrvávat až 6 dnů. Viz bod 4.4. c. Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení jaterních enzymů 2 Zvýšení fluoridu v séru 1 Abnormality na elektroencefalografu Snížení cholesterolu v krvi Snížení alkalické fosfatázy v krvi Stejně jako u jiných celkových anestetik bylo i za nepřítomnosti chirurgického stresu zaznamenáno přechodné zvýšení počtu bílých krvinek Byly zaznamenány vzácné případy přecitlivělosti (včetně dermatitidy, kontaktní vyrážky, dyspnoe, sípání, nepříjemných pocitů na hrudi, pocení v oblasti obličeje nebo anafylaktická reakce), obzvláště v souvislosti s dlouhodobou pracovní expozicí inhalačním anestetikům, včetně isofluranu. Tyto reakce byly potvrzeny klinickými testy (např. provokací metacholinem). Nicméně, etiologie anafylaktických reakcí zaznamenaných v průběhu expozice inhalačním anestetikům je nejasná z důvodu současné expozice několika léčivům, z nichž o mnohých se ví, že mohou takovéto reakce způsobovat. V průběhu anestezie isofluranem a po ní dochází k mírnému zvýšení hladiny anorganického fluoru v séru v důsledku biodegradace léčiva. Není pravděpodobné, že by takto nízké hladiny anorganického fluoru, které byly pozorovány (v jedné studii dosahovaly v průměru 4,4 μmol/l), mohly vyvolat renální toxicitu, jelikož jsou hluboko pod prahovými hodnotami, vztahovanými k renální toxicitě. d. Pediatrická populace Používání inhalačních anestetik bývá ve vzácných případech spojeno s vzestupem sérových hladin draslíku, které mohou během pooperačního období u pediatrických pacientů vyústit až v srdeční arytmie a úmrtí (viz bod 4.4). V průběhu indukce anestezie může být zvýšena salivace a tracheobronchiální sekrece, což může, zejména u dětí, vést k laryngospasmu (viz bod 4.4). e. Další zvláštní skupiny pacientů Neuromuskulární onemocnění: Pacienti s latentním i manifestním neuromuskulárním onemocněním, zejména s Duchennovou svalovou dystrofií, se jeví nejvíce ohroženi. Doporučuje se včasná a agresivní intervenční léčba hyperkalemie a rezistentních arytmií, včetně následného zhodnocení možnosti výskytu latentního neuromuskulárního onemocnění (viz bod 4.4). Starší skupiny pacientů: Stejně jako u jiných anestetik je k udržení chirurgické anestezie u starších osob obvykle potřeba nižší koncentrace isofluranu (viz bod 4.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 7/9

8 Webové stránky: Předávkování Byly pozorovány hypotenze a respirační útlum. Doporučuje se důsledné monitorování krevního tlaku a dýchání. K úpravě hypotenze a respiračního útlumu vyplývajících z nadměrně hluboké úrovně anestezie mohou být nezbytná podpůrná opatření. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Anaesthetica (celková) ATC kód:n01ab06 Isofluran je celkové inhalační anestetikum s rychlým úvodem do anestezie a rovněž s rychlým probouzením z anestezie. Minimální alveolární koncentrace (MAC) je u osob středního věku 1,15% ve směsi s čistým kyslíkem a 0,57% ve směsi se 70% oxidem dusným. MAC je věkově závislá a je výrazně vyšší u dětí. Věk Průměrné koncentrace v kyslíku Do 12 měsíců 1,60-1,85% 1-5 let 1,50-1,60% Osoby kolem 20 let 1,25-1,30% Osoby kolem 40 let 1,10-1,20% Osoby kolem 60 let 1,00-1,10% Jako ostatní inhalační narkotika způsobuje isofluran v závislosti na dávce útlum aktivity CNS a metabolismu v mozku, zatímco nitrolební tlak může stoupat díky cerebrální vasodilataci. Isofluran působí na dávce závislý útlum dýchání a snížení reflektorické ventilační odpovědi na CO 2. Pokles krevního tlaku při anestézii isofluranem je důsledkem venózní a arteriální vasodilatace na periferii, zatímco srdeční frekvence a srdeční minutový objem při koncentraci 2,5 % zůstává nezměněn. Isofluran ovlivňuje atrioventrikulární převod jen nepatrně a sensibilizuje srdce k proarytmogennímu působení katecholaminů zřetelně méně než halotan. Také probouzení z anestézie je rychlé a zřetelně kratší než u halotanu. Podrobný mechanismus, kterým inhalační anestetika způsobují ztrátu vnímání není dosud znám. Předpokládaný mechanismus je založen na ovlivnění fysiologických funkcí membrány nervových buněk působením na lipidovou matrix buněčné membrány. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Isofluran se vyznačuje nízkou solubilitou v krvi i tkáních která je ve srovnání s enfluranem a halotanem významně nižší. Tato jeho nízká rozpustnost vede k rychlému dosažení parciálního alveolárního tlaku, který je dostatečný pro vyvolání anestezie. Biotransformace isofluranu je extrémně nízká a pouze 0,2% podané dávky je transformována na metabolity. Isofluran je metabolizován na kyselinu trifluoroctovou (trifluoroacetat) a difluoromethanol, které jsou dále hydrolyzovány na kyselinu mravenčí a fluoridový iont. Poločas močové exkrece pro fluorid a organický fluorid je 36, resp. 41 hodin. Ačkoliv maximální plazmatická koncentrace fluoridových iontů je hluboce pod koncentracemi, které mohou být považované za nefrotoxické, neexistuje nyní žádná informace o plasmatické hladině těchto metabolitů při ledvinné nedostatečnosti. Zvláštní pozornost je třeba věnovat použití u pacientů s omezenou funkcí ledvin nebo při kombinaci s jinými potenciálně nefrotoxickými látkami. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Isofluran byl intenzívně testován v animálních studiích na různých typech laboratorních zvířat od roku 1972 (myši, krysy, morčata). V těchto studiích vykazoval isofluran velmi nízkou akutní, subakutní, subchronickou i chronickou toxicitu. 8/9

9 Výsledky studií teratogenicity a reprodukční studie rovněž prokázaly nevýznamné riziko pro člověka. Ve studiích subakutní a subchronické toxicity nebyly zjištěny příznaky hepatoxicity ve smyslu zvýšení hmotnosti jater, ani zvýšení jaterních enzymů v séru. Studie kancerogenicity rovněž neprokázaly zvýšení incidence jaterních tumorů. 6. Farmaceutické údaje 6.1. Seznam pomocných látek Přípravek neobsahuje pomocné látky Inkompatibility Isofluran je plně kompatibilní s ostatními anestetiky a prchavými látkami, ale měl by být podáván pouze při použití speciálního odpařovače, který je určen pro aplikaci isofluranu Doba použitelnosti 5 let od data výroby. Doba použitelnosti se po otevření lahvičky nemění, pokud je lahvička pečlivě uzavřena Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uzávěr lahvičky udržujte vždy pevně utažený. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí Druh obalu a obsah balení Lahvička z tmavého skla s černým plastikovým šroubovacím uzávěrem s PE kónusem, krabička. Velikost balení: 100 ml, 250 ml Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním K aplikaci isofluranu by měl být použit speciální odpařovač. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Piramal Healthcare UK Ltd, Whalton Road, Morpeth, Northumberland, NE613YA, Velká Británie 8. Registrační číslo 05/837/95-C 9. Datum první registrace / prodloužení registrace / Datum poslední revize textu /9