Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls135994/2008

Transkript

1 Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls135994/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU THROMBOREDUCTIN 0,5 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tobolka obsahuje anagrelidi hydrochloridum 0,57 mg (odpovídá anagrelidum 0,5 mg) Přípravek obsahuje monohydrát laktosy 93,9mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Popis přípravku: modrá želatinová tobolka obsahující bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Thromboreductin je indikován k léčbě esenciální trombocytémie u pacientů s vysokým rizikem u nichž selhala nebo je neúčinná jiná cytoreduktivní terapie, či tuto terapii pacient netoleruje. Thromboreductin může být podán alternativně pacientům s vysokým rizikem i jako lék první volby. Rozhodnutí k léčbě je u každého pacienta individuální, závislé na počtu krevních destiček, na věku, na klinických příznacích a anamnéze, na rychlosti růstu počtu krevních destiček po určení diagnózy, na průvodních nemocech a rizikových faktorech vzniku tromboembolie a na druhu současné léčby. Pacienti s esenciální trombocytémií s vysokým rizikem jsou charakterizováni splněním nejméně jednoho z následujících parametrů: věk nad 60 let nebo počet trombocytů nad x 10 9 /l nebo trombocytémie v rozmezí x 10 9 /l s klinickými příznaky nebo asymptomatická trombocytémie s rychlým nárůstem počtu trombocytů (nad 300 x 10 9 /l během 3 měsíců) či u pacientů s anamnézou tromboembolických či hemoragických komplikací. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu anagrelidem by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s esenciální trombocytémií. Přípravek Thromboreductin má být dávkován u každého pacienta individuálně. Léčba by měla začít s dávkou 0,5 mg/den po dobu prvního týdne a dávka by se měla v týdenních intervalech zvyšovat o 0,5 mg/den, než se dosáhne žádaného léčebného efektu. Obvykle je terapeutická odpověď zřejmá během dvou týdnů léčby v rozmezí dávek 1 až 3 mg/den. Celková dávka by měla být podávána dvakrát denně (každých 12 hodin) nebo třikrát denně (každých 8 hodin). Celková denní dávka by neměla překročit 5 mg. 1/7

2 Terapeutická odpověď by měla být pravidelně kontrolována. Od začátku léčby má být stanoven každý týden počet krevních destiček až do dosažení optimální odpovědi (normalizace počtu krevních destiček nebo snížení na 600 x 10 9 /l nebo pokles o 50%). Dle klinických studií průměrná doba k dosažení terapeutické odpovědi jsou 3 týdny. Průměrná dávka dosažená v tomto období je kolem 1,72 mg. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi po 3 týdnech terapie se dávka může dále zvyšovat týdně o 0,5 mg. Jestliže ani po dosažení maximální doporučené celkové denní dávky, tedy 5 mg denně není dosaženo uspokojivého terapeutického efektu, doporučuje se převést pacienta na jinou cytoreduktivní terapii. Je nezbytné aby počet krevních destiček byl i nadále pravidelně kontrolován dle uvážení lékaře. Změna předešlé léčby (tzn. hydroxyurea nebo interferon alfa ) na anagrelid anebo na kombinační léčbu s anagrelidem by se měly dočasně překrývat. Anagrelid je indikovaný pro trvalé užívání. Po přerušení léčby bude během několika dní počet krevních destiček znovu na hodnotě zjištěné před léčbou. V případě terapeutické resistence na anagrelid je nutné uvážit jiný způsob léčby. Počet krevních destiček je nutné během léčby pravidelně sledovat. Opatrnosti je třeba u pacientů s kardiovaskulárními nemocemi (viz bod 4.3 a bod 4.4). U pacientů s onemocněním ledvin nebo jater jsou k dispozici pouze neúplná data, proto by tito pacienti měli užívat anagrelid pouze po pečlivé analýze poměru rizika ku prospěchu. Léčba starších pacientů: anagrelidem bylo léčeno omezené množství starších pacientů. Doporučuje se opatrnost při léčbě starších pacientů s kardiovaskulárními nemocemi. Léčba dětí: anagrelidem bylo léčeno omezené množství dětí 16 let. Zdá se, že ve srovnání s léčbou dospělých nejsou v dávkování větší rozdíly. 4.3 Kontraindikace Přípravek nesmí užívat pacienti se známou hypersensibilitou na léčivou látku nebo na kteroukoliv složku přípravku. V úvahu je také nutné vzít pacienty s intolerancí na laktósu (deficit laktázy) - viz bod 4.4. Dále pacienti se závažnou jaterní insuficiencí ( definované např. podle Child-Pughovi klasifikace stupněm C, či jiné klasifikace používané v klinické praxi ) a pacienti se závažnou insuficiencí ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min).z účastí na klinických studiích byli vyloučeni pacienti s kardiovaskulárními nemocemi stupně 4 nebo stupně 3 (Toxicity criteria of the South West Oncology Group, 1992), s negativním poměrem prospěchu ku riziku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití V in vitro pokusech bylo zjištěno, že anagrelid vykazuje na dávce závislou inhibici fosfodiesterázy, která se nepřímo účastní na aktivitě destiček. U lidí je koncentrace anagrelidu která je potřebná k dosažení antiagregačního účinku desetinásobně vyšší než koncentrace vedoucí k redukci počtu krevních destiček, avšak synergický účinek s aspirinem nemůže být vyloučen.proto v případě užití léčebné kombinace anagrelidu s aspirinem je nutné pacienta pozorně sledovat z důvodu zvýšené tendence ke krvácení (viz bod 4.5). I přes tyto nízké koncentrace se mohou u pacientů na počátku terapie vyskytnout kardiovaskulární nežádoucí účinky ( např. palpitace v 11,3% ), které však obvykle vymizí během prvních pár týdnů léčby. Pro minimalizaci potenciálních rizik je počáteční dávka stanovena na 0,5 mg. Toto je dávka čtyři až osmkrát menší než dávka používaná ve studiích v minulosti. Vzhledem k tomu, že u pacientů se srdeční insuficiencí je používání inhibitorů fosfodiesterázy kontraverzní a ani pozitivní vliv plynoucí z kombinace s beta blokátory není jasně potvrzen, je v případě léčby pacienta 2/7

3 s preexistujícím srdečním onemocněním možno anagrelid nasadit až po odborné konzultaci s kardiologem.(viz bod 4.3 ). Při podávání vysoké jednotlivé dávky (5 mg) mohou vlivem vazodilatace vzniknout hypotenze a závratě, po jednotlivých dávkách 2 mg může nastat malý a reversibilní pokles krevního tlaku. Anagrelid může být užíván jen se zvýšenou opatrností u pacientů s prokázaným onemocněním jater nebo ledvin. Bylo zaznamenáno, že při středně těžké jaterní insuficienci může dojít až k 8 násobnému zvýšení expozice (AUC) anagrelidem. Změněné poměry anagrelidu, jeho aktivních a inaktivních metabolitů mohou vyžadovat snížení dávky v zájmu zabezpečení klinické odpovědi současně s udržením dobré kardiovaskulární snášenlivosti. Během užívání anagrelidu by měly být v pravidelných intervalech kontrolovány hematologické parametry (především hematokrit, počet leukocytů a počet trombocytů), dále parametry funkce ledvin (kreatinin v séru a urea) a parametry funkce jater (např. ALT a AST) a to především u pacientů s již existujícím postižením ledvin nebo jater. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současně s anagrelidem byla podávána následující léčiva: kyselina acetylosalicylová, acetaminofen, furosemid, železo, ranitidin, hydroxyurea, allopurinol a digoxin. S výjimkou kyseliny acetylsalicylové se nevyskytly žádné signifikantní interakce, avšak kontrolní studie na případné interakce nebyly prováděny. V experimentálních studiích u králíků anagrelid působil zvýšení účinku heparinu, proto by tento efekt měl být monitorován v průběhu léčby. 4.6 Těhotenství a kojení Anagrelid je kontraindikován u těhotných a kojících žen. Během léčby je indikována antikoncepce. Není známo, zda anagrelid přechází do mateřského mléka. 4.7 Účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyl zjištěn. 4.8 Nežádoucí účinky Během léčby přípravkem Tromboreductin se nejčastěji vyskytly nežádoucí účinky: bolesti hlavy, palpitace, edémy, nauzea a průjem. Nežádoucí účinky byly zpravidla mírné intenzity a zmenšovali se během pokračující léčby. Tyto nežádoucí účinky se řadí k očekávatelným vzhledem k farmakodynamickému účinku anagrelidu (inhibice fosfodiesterázy III; viz. kapitola 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Pomalým zvyšováním startovací dávky 0,5mg až 1,0mg denně mohou být tyto nežádoucí účinky redukovány. Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových tříd (podle MedDRA klasifikace) a frekvence výskytu Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) 3/7

4 Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie, ekchymóza Méně časté: trombocytopenie, krvácení, hematom Poruchy metabolizmu a výživy Časté: edém Méně časté: přírůstek na váze Poruchy nervového systému Velmi časté: bolesti hlavy Časté: vertigo, parestezie, nespavost Méně časté: deprese, nervozita, sucho v ústech, migrény Poruchy oka Méně časté: poruchy vidění, konjunktivitida Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus Srdeční poruchy Časté: palpitace, tachykardie, hypertonie Méně časté: srdeční insuficience, arytmie, supraventrikulární tachykardie, ventrikulární tachykardie, synkopy Vzácné: atriální fibrilace, angina pectoris, infarkt myokardu, ortostatická hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: epistaxe Méně časté: dyspnoe, respirační infekce Vzácné: pleurální efuze, pneumonie, astma Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, průjem, dyspepsie Méně časté: zvracení, flatulence, obstipace, abdominální bolest Vzácné: gastritida, ztráta chuti Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: ekzém Méně časté: alopecie, pruritus Vzácné: kožní vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: bolesti v zádech Méně časté: myalgie, artralgie Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: renální insuficience, infekce močového ústrojí Vzácné: nykturie 4/7

5 Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: snížení jaterních enzymů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava Méně časté: bolesti, slabost Vzácné: příznaky podobné chřipce, zimnice, malátnost Následující nežádoucí účinky jsou reportovány v literatuře, ale nebyly ještě pozorovány v souvislosti s užitím přípravku Thromboreductin: Pancytopenie, retence tekutin, ztráta váhy, zmatenost, amnézie, somnolence, ztráta koordinace, dysartrie, diplopie, kardiomegálie, kardiomyopatie, perikardiální efuze, vazodilatace, pleurální efuze, plicní hypertenze, gastrointestinální hemoragie, gastrointestinální poruchy, kolitida, krvácení dásní, suchost kůže, zvýšení hladiny kreatininu v plazmě, bolest na hrudi, horečka, astenie, impotence. 4.9 Předávkování Nejsou k dispozici údaje o předávkování anagrelidem. Podle farmakologického mechanizmu účinku anagrelidu lze očekávat pokles počtu destiček, jež by mohl vést k hemoragii. Dále se mohou projevit nežádoucí účinky na srdeční systém. Vzhledem k perifernímu vazodilatačnímu efektu anagrelidu, je možné očekávat hypotenzi a tachykardii. Jsou očekávané i nežádoucí účinky ovlivňující kardiovaskulární a centrální nervový systém jako bolesti hlavy a závratě. Doporučuje se pečlivé monitorování předávkovaného pacienta s kontrolou počtu krevních destiček. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulantia, antitrombotika, Anagrelid ATC-kód: L01XX Farmakodynamické vlastnosti Anagrelid způsobuje v závislosti na dávce pokles počtu destiček, mechanizmus účinku není znám. Mechanizmus účinku je druhově specifický u lidí, u žádného zvířecího modelu nejsou známy údaje o efektu snížení počtu destiček. Proto se naskýtá hypotéza, že anagrelid účinkuje přes metabolit, který se tvoří u lidí. Anagrelid působí tím, že snižuje velikost a euploidii megakaryocytů v post mitotické fázi zrání. Anagrelid nezpůsobuje signifikantní změny bílých krvinek a parametrů srážlivosti, malé změny byly pozorovány u červených krvinek. In vitro údaje ukazují, že anagrelid je v případě lidských a králičích krevních destiček silný a selektivní inhibitor fosfodiesterázy. Nemůže být pro vyloučen případný synergický efekt s Aspirinem. V případě podávání velmi vysokých, neterapeutických dávek, anagrelid inhibuje c-amp fosfodiesterázu i agregaci indukovanou ADP a kolagenem. Předběžné výsledky nedávné studie, která však nespňovala kritéria Správné klinické praxe ( viz bod 4.4 a 4.5 ) ukazují, že se u pacientů užívajících kombinaci anagrelidu s Aspirinem objevuje vyšší sklon ke krvácení. Při podání vysokých, neterapeutických dávek, inhibuje anagrelid c-amp fosfodiesterázu, ADP a agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 5/7

6 Biologická dostupnost anagrelidu po orálním podání je 70%. U zdravých dobrovolníků je čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) asi 1,3 hodiny, poločas eliminace je krátký (1,3 hodiny). Maximální plasmatická koncetrace po podání jednotlivé dávky 2 mg/d je 9 ng/ml. Anagrelid má velký distribuční objem (120 l/kg), distribuce do různých kompartmentů není známá, jakož i vazba na plazmatické bílkoviny. Anagrelid je intenzivně metabolizován, vznikají nejméně 4 matabolity. (Tmax) hladina pro hlavní metabolit je kolem 2 hodin, poločas eliminace je kolem 6 hodin. Po podání radioaktivního C 14 anagrelidu se 75% vyloučí močí v průběhu 6 dní, 10% se vyloučí stolicí. Klinická zkušenost u pacientů hladovějících a nehladovějících ukazuje, že účinnost anagrelidu není závislá na příjmu potravy. V průběhu dlouhodobého podávání nenastává kumulace anagrelidu vzhledem k jeho krátkému poločasu eliminace. Tento předpoklad je podpořen klinickou zkušeností: po přerušení léčby se počet destiček vrátí během 4 až 8 dnů na hodnoty před léčbou. Dle publikovaných dat může být expozice anagrelidem až 8 násobně vyšší u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí. Užití anagrelidu nebylo klinicky testováno u starších pacientů a pacientů se závažnou insuficiencí jater. Když tito pacienti užívají anagrelid, je třeba provádět jejich pečlivé monitorování, zvláště na začátku léčby (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Pro vyhodnocení akutní a chronické toxicity byly provedeny experimentální studie u různých druhů včetně myší, potkanů, psů a opic.efekt anagrelidu na snížení počtu destiček nelze u experimentálních zvířat reprodukovat, neboť metabolizmus léčivé látky chybí nebo je nedostatečný, výsledky těchto studií mají pro interpretaci bezpečnosti anagrelidu limitovanou hodnotu. Anagrelid je používán při léčbě lidí více než 15 let a přesto není žádná práce, popisující potenciální kancerogenitu, obzvláště ne leukemogenicitu. Doposud nebyl též vyloučen teratogenní efekt. Akutní toxicita: Dávky 2500 mg/kg, 1500 mg/kg a 200 mg/kg, podávané myším, potkanům a opicím, nebyly smrtelné. Chronická toxicita: U různých druhů (potkanů, psů a opic) byla sledována dlouhodobá expozice až do délky jednoho roku. Studie kancerogenity nejsou k dispozici. Mutagenní a kancerogenní potenciál: Anagrelid nemá mutagenní potenciál, jak bylo prokázáno ve třech experimentech in vitro a in vivo. Význam těchto výsledků není jasný, protože u lidí se mohou vyskytnout jiné metabolity ve srovnání se standardními testy metabolické aktivace. Není žádná dlouhodobá studie kancerogenity. Reprodukční toxicita: studie teratogenního a neteratogenního potenciálu byly provedeny u potkanů. Studie segmentu I byly prováděny na potkanech, studie segment II na potkanech a králících a studie segment III na potkanech. Teratogenita nebyla zjištěna. V segmentu I byl pozorován vzrůst časné resorpce v závislosti na dávce, prodloužené období gestace, pokleslo množství mláďat ve vrhu a redukce indexu přežití. V segmentu III byl zjištěn vzrůst úmrtnosti a redukce indexu přežití v prvním týdnu kojení. Protože anagrelid projevuje specifický druhový efekt u lidí, hodnota výsledků reprodukční toxicity u potkanů je omezena. Přesto je anagrelid v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, povidon, krospovidon, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, oxid titaničitý, indigokarmín, želatina. 6.2 Inkompatibility 6/7

7 Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení HDPE bílá neprůhledná lahvička s bezpečnostním PP uzávěrem, papírová krabička. Velikost balení: 100 tobolek. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orpha Devel Handels-und Vertriebs GmbH Purkersdorf Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 16/123/04-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /7