SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls170800/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU THROMBOREDUCTIN 0,5 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tobolka obsahuje anagrelidi hydrochloridum 0,57 mg (odpovídá anagrelidum 0,5 mg) Přípravek obsahuje monohydrát laktosy 93,9mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Popis přípravku: modrá želatinová tobolka obsahující bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Thromboreductin je indikován k léčbě esenciální trombocytémie u pacientů s vysokým rizikem, u nichž selhala nebo je neúčinná jiná cytoreduktivní terapie, či tuto terapii pacient netoleruje. Thromboreductin může být podán alternativně pacientům s vysokým rizikem i jako lék první volby. Rozhodnutí k léčbě je u každého pacienta individuální, závislé na počtu krevních destiček, na věku, na klinických příznacích a anamnéze, na rychlosti růstu počtu krevních destiček po určení diagnózy, na průvodních nemocech a rizikových faktorech vzniku tromboembolie a na druhu současné léčby. Pacienti s esenciální trombocytémií s vysokým rizikem jsou charakterizováni splněním nejméně jednoho z následujících parametrů: věk nad 60 let nebo počet trombocytů nad x 10 9 /l nebo trombocytémie v rozmezí x 10 9 /l s klinickými příznaky nebo asymptomatická trombocytémie s rychlým nárůstem počtu trombocytů (nad 300 x 10 9 /l během 3 měsíců) či u pacientů s anamnézou tromboembolických či hemoragických komplikací. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu anagrelidem by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s esenciální trombocytémií. Přípravek Thromboreductin má být dávkován u každého pacienta individuálně. Léčba by měla začít s dávkou 0,5 mg/den po dobu prvního týdne a dávka by se měla v týdenních intervalech zvyšovat o 0,5 mg/den, než se dosáhne žádaného léčebného efektu. Obvykle je terapeutická odpověď zřejmá během dvou týdnů léčby v rozmezí dávek 1 až 3 mg/den. Celková dávka by měla být podávána dvakrát denně (každých 12 hodin) nebo třikrát denně (každých 8 hodin). Celková denní dávka by neměla překročit 5 mg. Terapeutická odpověď by měla být pravidelně kontrolována. Od začátku léčby má být stanoven každý týden počet krevních destiček až do dosažení optimální odpovědi (normalizace počtu krevních destiček nebo snížení na 600 x 10 9 /l nebo pokles o 50%). Dle klinických studií průměrná doba k dosažení terapeutické odpovědi jsou 3 týdny. Průměrná dávka dosažená v tomto období je kolem 1,72 mg. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi po 3 týdnech terapie se dávka může dále zvyšovat týdně o 0,5 mg. Jestliže ani po 1/8

2 dosažení maximální doporučené celkové denní dávky, tedy 5 mg denně není dosaženo uspokojivého terapeutického efektu, doporučuje se převést pacienta na jinou cytoreduktivní terapii. Je nezbytné, aby počet krevních destiček byl i nadále pravidelně kontrolován dle uvážení lékaře. Změna předešlé léčby (tzn. hydroxyurea nebo interferon alfa) na anagrelid anebo na kombinační léčbu s anagrelidem by se měly dočasně překrývat. Anagrelid je indikovaný pro trvalé užívání. Po přerušení léčby bude během několika dní počet krevních destiček znovu na hodnotě zjištěné před léčbou. V případě terapeutické resistence na anagrelid je nutné uvážit jiný způsob léčby. Počet krevních destiček je nutné během léčby pravidelně sledovat. Opatrnosti je třeba u pacientů s kardiovaskulárními nemocemi (viz bod 4.3 a bod 4.4). U pacientů s onemocněním ledvin nebo jater jsou k dispozici pouze neúplná data, proto by tito pacienti měli užívat anagrelid pouze po pečlivé analýze poměru rizika ku prospěchu. Léčba starších pacientů: anagrelidem bylo léčeno omezené množství starších pacientů. Doporučuje se opatrnost při léčbě starších pacientů s kardiovaskulárními nemocemi. Léčba dětí: anagrelidem bylo léčeno omezené množství dětí 16 let. Zdá se, že ve srovnání s léčbou dospělých nejsou v dávkování větší rozdíly. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na anaglerid nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku - Kardiovaskulární onemocnění 3. stupně s negativním poměrem prospěchu k riziku nebo 4. stupně (South West Oncology Group) - Závažná insuficience ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) - Středně těžká až závažná jaterní insuficience 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Všeobecně Při léčbě je třeba pacienta důkladně sledovat, včetně kompletního krevního obrazu (hemoglobin, leukocyty a trombocyty) a jaterních testů (např. GPT/ALAT a GOT/ASAT) a testů funkce ledvin (kreatinin v séru) Kardiovaskulární účinky: Při léčbě anagrelidem byly hlášeny případy kardiomegalie a srdeční nedostatečnosti (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). U pacientů se srdečním onemocněním nebo u nichž je na srdeční onemocnění podezření je třeba podávat anagrelid opatrně bez ohledu na věk a pouze po pozitivním posouzení poměru prospěchu k riziku. Anagrelid inhibuje cyklickou AMP-fosfodiesterázu III a s ohledem na jeho pozitivní inotropický účinek se před zahájením léčby doporučuje kardiovaskulární vyšetření (včetně např. echokardiografie a elektrokardiogramu). Během léčby je třeba pacienta sledovat s ohledem na kardiovaskulární změny, které by mohly vyžadovat další kardiovaskulární vyšetření. Často byly pozorovány palpitace a bolesti hlavy, zejména na počátku léčby (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky je možné snížit pomalým zvyšováním dávky při počáteční dávce 0,5 1,0 mg denně; obvykle během několika týdnů ustoupí. Porucha funkce jater (viz body 4.2 a 4.3): U pacientů s porušenou funkcí jater je třeba provádět časté jaterní testy, zejména na počátku léčby. Porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.3): U pacientů s porušenou funkcí ledvin je třeba provádět časté testy ledvin, zejména na počátku léčby. 2/8

3 Laktóza varování: Thromboreductin obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ke zjištění případných interakcí přípravku Thromboreductin s jinými léčivými přípravky byly zatím provedeny jen omezené farmakokinetické nebo farmakodynamické studie. Současně s přípravkem Thromboreductin byla podávána následující léčiva: kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, -blokátor, ACE-inhibitory, klopridogrel, kumarin, kyselina listová, amlodipin, karbamazepin, hydrochlorthiazid, indapamid, furosemid, železo, isosorbid mononitrát, levothyroxin sodný, simvastatin, tiklopidin, ranitidin, hydroxyurea, allopurinol a digoxin. S výjimkou kyseliny acetylsalicylové (zvýšené nebezpečí krvácení) nebyly zjištěny žádné významné interakce. Účinky dalších látek na anagrelid: Anagrelid je primárně metabolizován cytochromem CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován řadou léčivých přípravků, jako je fluvoxamin nebo omeprazol, které mohou teoreticky mít nežádoucí účinek na clearance anagrelidu. Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin ani warfarin nemají na farmakokinetické vlastnosti anagrelidu vliv. Účinky anagrelidu na další látky: Anagrelid vykazuje určité omezené inhibiční působení na CYP1A2, což představuje teoretickou možnost interakcí s dalšími společně podávanými léčivými přípravky s tímto mechanismem clearance, například s theofylinem. Anagrelid je inhibitorem PDE III, takže účinek léčivých přípravků o podobných vlastnostech, jako jsou inotropy milrinon, enoximon, amrinon, olprinon nebo cilostazol, může být anagrelidem exacerbován. In vitro studií lidské plné krve bylo zjištěno, že protisrážlivý účinek kyseliny acetylsalicylové je přítomností anagrelidu aditivně, nikoli však synergicky, zvyšován. V dávkách doporučovaných při léčbě esenciální trombocytémie může anagrelid teoreticky potencovat účinek dalších léčivých přípravků, které inhibují nebo mění funkci trombocytů, např. kyseliny acetylsalicylové. Současné podávání opakovaných dávek anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové může posilovat protisrážlivý účinek každé z těchto látek v porovnání s podáváním kyseliny acetylsalicylové samotné. Proto je třeba s ohledem na nedostatek údajů u ET pacientů posoudit před zahájením léčby potenciální rizika souběžného podávání anagrelidu s kyselinou acetylsalicylovou, zejména u pacientů s vysokým rizikem hemoragie. Účinky anagrelidu na jiné léčivé přípravky: Anagrelid může u některých pacientů způsobovat intestinální potíže a narušovat absorpci perorálních hormonálních kontraceptiv. Interakce s potravinami Potraviny zpomalují absorpci anagrelidu, systémovou expozici však významně nepozměňují. Účinky potravin na biologickou dostupnost se s ohledem na užívání anagrelidu nepovažují za klinicky relevantní. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství K podávání léku ženám v těhotenství nemáme dostatek údajů. U zvířat studie prokázaly, že ve velmi vysokých dávkách vykazuje anagrelid reprodukční toxicitu (viz bod 5.3, Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Proto se v těhotenství Thromboreductin nedoporučuje. Pokud se během těhotenství 3/8

4 Thromboreductin užívá nebo pokud pacientka během užívání léku otěhotní, je třeba ji informovat o potenciálním riziku pro plod. Ženy, které mohou otěhotnět, mají během léčby přípravkem Thromboreductin uplatňovat vhodná opatření proti otěhotnění. Kojení Není známo, jestli se anagrelid vylučuje s mateřským mlékem. Protože se s mateřským mlékem vylučuje řada léčivých přípravků a je zde možnost nežádoucích účinků na kojence, mají matky během užívání přípravku Thromboreductin kojení přerušit. 4.7 Účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie zaměřené na účinek přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. V klinických situacích však byly často hlášeny závratě. Pacientům se doporučuje, že pokud pociťují při užívání přípravku Thromboreductin závratě, nemají řídit ani obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Tromboreductin, které ovšem bývají mírné a během léčby ustupují, jsou bolesti hlavy, palpitace, edémy, nauzea a průjem. Tyto nežádoucí účinky jsou s ohledem na farmakologický účinek anagrelidu (inhibice fosfodiesterázy III viz bod 5.1, Farmakodynamické vlastnosti) očekávané. Je možné je zmírnit postupným zvyšováním dávky při počáteční dávce 0,5 1,0 mg denně. Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových tříd a četnosti výskytu Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie, ekchymóza Méně časté: trombocytopenie, krvácení, hematom Poruchy metabolismu a výživy Časté: edém Méně časté: přírůstek na váze Poruchy nervového systému Velmi časté: bolesti hlavy Časté: vertigo, parestezie, nespavost Méně časté: deprese, nervozita, sucho v ústech, migrény Poruchy oka Méně časté: poruchy vidění, konjunktivitida Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus Srdeční poruchy Časté: palpitace, tachykardie, hypertonie 4/8

5 Méně časté: srdeční insuficience, arytmie, supraventrikulární tachykardie, ventrikulární tachykardie, synkopy Vzácné: atriální fibrilace, angina pectoris, infarkt myokardu, ortostatická hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: epistaxe Méně časté: dyspnoe, respirační infekce Vzácné: pleurální efuze, pneumonie, astma Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, průjem, dyspepsie Méně časté: zvracení, flatulence, obstipace, abdominální bolest Vzácné: gastritida, ztráta chuti Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: ekzém Méně časté: alopecie, pruritus Vzácné: kožní vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: bolesti v zádech Méně časté: myalgie, artralgie Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: renální insuficience, infekce močového ústrojí Vzácné: nykturie Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: zvýšení jaterních enzymů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava Méně časté: bolesti, slabost Vzácné: příznaky podobné chřipce, zimnice, malátnost Následující nežádoucí účinky jsou uvedeny v literatuře, ale nebyly ještě pozorovány v souvislosti s užitím přípravku Thromboreductin: Pancytopenie, retence tekutin, ztráta váhy, zmatenost, amnézie, somnolence, ztráta koordinace, dysartrie, diplopie, kardiomegálie, kardiomyopatie, perikardiální efuze, vazodilatace, pleurální efuze, plicní hypertenze, plicní infiltráty, alergická alveolitida, anorexie, pankreatitida, gastrointestinální hemoragie, gastrointestinální poruchy, kolitida, krvácení dásní, suchost kůže, zvýšení hladiny kreatininu v plazmě, bolest na hrudi, horečka, astenie, impotence. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 webové stránky: 5/8

6 4.9 Předávkování V dávkách vyšších, než jsou doporučené, vyvolává Thromboreductin pokles krevního tlaku, který může způsobovat hypotenzi a tachykardii. Jednotlivá dávka 5 mg anagrelidu může snížit krevní tlak s průvodním vertigem. O předávkování anagrelidem máme jen málo zpráv. Mezi hlášené symptomy patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy ustoupily po zavedení konzervativní léčby. Žádné specifické antidotum proti anagrelidu není známo. V případě předávkování je zapotřebí pacienta klinicky sledovat, kam patří monitorování trombocytů s ohledem na trombocytopenii. Podle potřeby je třeba dávkování snížit nebo přerušit až do doby, kdy se počet trombocytů vrátí do normálního rozmezí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulantia, antitrombotika, Anagrelid ATC-kód: L01XX Farmakodynamické vlastnosti Anagrelid způsobuje v závislosti na dávce pokles počtu trombocytů, mechanismus účinku není znám. Mechanismus účinku je druhově specifický u lidí, u žádného zvířecího modelu nejsou známy údaje o efektu snížení počtu destiček. Proto se naskýtá hypotéza, že anagrelid učinkuje přes metabolit, který se tvoří u lidí. Anagrelid působí tím, že snižuje velikost a euploidii megakaryocytů v post mitotické fázi zrání. Anagrelid nezpůsobuje signifikantní změny bílých krvinek a parametrů srážlivosti, malé změny byly pozorovány u červených krvinek. In vitro údaje ukazují, že anagrelid je v případě lidských a králičích krevních destiček silný a selektivní inhibitor fosfodiesterázy. Nemůže být proto vyloučen případný synergický efekt s Aspirinem. V případě podávání velmi vysokých, neterapeutických dávek, anagrelid inhibuje c-amp fosfodiesterázu i agregaci indukovanou ADP a kolagenem. Předběžné výsledky nedávné studie, která však nespňovala kritéria Správné klinické praxe (viz bod 4.4 a 4.5) ukazují, že se u pacientů užívajících kombinaci anagrelidu s Aspirinem objevuje vyšší sklon ke krvácení. Při podání vysokých, neterapeutických dávek, inhibuje anagrelid c-amp fosfodiesterázu, ADP a agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost anagrelidu po orálním podání je 70%. U zdravých dobrovolníků je čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) asi 1,3 hodiny, poločas eliminace je krátký (1,3 hodiny). Maximální plasmatická koncetrace po podání jednotlivé dávky 2 mg/d je 9 ng/ml. Anagrelid má velký distribuční objem (120 l/kg), distribuce do různých kompartmentů není známá, jakož i vazba na plazmatické bílkoviny. Anagrelid je intenzivně metabolizován, vznikají nejméně 4 matabolity. (Tmax) hladina pro hlavní metabolit je kolem 2 hodin, poločas eliminace je kolem 6 hodin. Po podání radioaktivního C 14 anagrelidu se 75% vyloučí močí v průběhu 6 dní, 10% se vyloučí stolicí. Klinická zkušenost u pacientů hladovějících a nehladovějících ukazuje, že účinnost anagrelidu není závislá na příjmu potravy. V průběhu dlouhodobého podávání nenastává kumulace anagrelidu vzhledem k jeho krátkému poločasu eliminace. Tento předpoklad je podpořen klinickou zkušeností: po přerušení léčby se počet destiček vrátí během 4 až 8 dnů na hodnoty před léčbou. Dle publikovaných dat může být expozice anagrelidem až 8 násobně vyšší u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí. Užití anagrelidu nebylo klinicky testováno u starších pacientů a pacientů se závažnou insuficiencí jater. 6/8

7 Když tito pacienti užívají anagrelid, je třeba provádět jejich pečlivé monitorování, zvláště na začátku léčby (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Pro vyhodnocení akutní a chronické toxicity byly provedeny experimentální studie u různých druhů včetně myší, potkanů, psů a opic. Efekt anagrelidu na snížení počtu destiček nelze u experimentálních zvířat reprodukovat, neboť metabolizmus léčivé látky chybí nebo je nedostatečný, výsledky těchto studií mají pro interpretaci bezpečnosti anagrelidu limitovanou hodnotu. Anagrelid je používán při léčbě lidí více než 15 let a přesto není žádná práce, popisující potenciální kancerogenitu, obzvláště ne leukemogenicitu. Doposud nebyl též vyloučen teratogenní efekt. Akutní toxicita: Dávky 2500 mg/kg, 1500 mg/kg a 200 mg/kg, podávané myším, potkanům a opicím, nebyly smrtelné. Chronická toxicita: U různých druhů (potkanů, psů a opic) byla sledována dlouhodobá expozice až do délky jednoho roku. Studie kancerogenity nejsou k dispozici. Mutagenní a kancerogenní potenciál: Anagrelid nemá mutagenní potenciál, jak bylo prokázáno ve třech experimentech in vitro a in vivo. Význam těchto výsledků není jasný, protože u lidí se mohou vyskytnout jiné metabolity ve srovnání se standardními testy metabolické aktivace. Není žádná dlouhodobá studie kancerogenity. Reprodukční toxicita: studie teratogenního a neteratogenního potenciálu byly provedeny u potkanů. Studie segmentu I byly prováděny na potkanech, studie segment II na potkanech a králících a studie segment III na potkanech. Teratogenita nebyla zjištěna. V segmentu I byl pozorován vzrůst časné resorpce v závislosti na dávce, prodloužené období gestace, pokleslo množství mláďat ve vrhu a redukce indexu přežití. V segmentu III byl zjištěn vzrůst úmrtnosti a redukce indexu přežití v prvním týdnu kojení. Protože anagrelid projevuje specifický druhový efekt u lidí, hodnota výsledků reprodukční toxicity u potkanů je omezena. Přesto je anagrelid v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, povidon, krospovidon, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, oxid titaničitý, indigokarmín, želatina. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení HDPE bílá neprůhledná lahvička s bezpečnostním PP uzávěrem, papírová krabička. Velikost balení: 100 tobolek. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7/8

8 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AOP Orphan Pharmaceuticals AG Vídeň Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 16/123/04-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /8