4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klacid 250 mg/5 ml je indikován k léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými k tomuto přípravku.

Transkript

1 Příloha č. 2 ke sdělení sp. zn. sukls16202/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU KLACID 250 mg/5 ml 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Clarithromycinum 50 mg v 1 ml připravené suspenze. Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Granule pro přípravu perorální suspenze Popis přípravku: bílý až téměř bílý granulát ovocné vůně 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klacid 250 mg/5 ml je indikován k léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými k tomuto přípravku. Mezi hlavní indikace patří: - infekce horních cest dýchacích (např. streptokoková faryngitida) - infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie) - akutní otitis media - infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel) - diseminované nebo lokalizované mykobakteriální infekce vyvolané Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare. Lokalizované infekce vyvolané Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum nebo Mycobacterium kansasii. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučená dávka klarithromycinu pro kojence a děti od 6 měsíců do 12 let je 7,5 mg/kg dvakrát denně s maximem až 500 mg dvakrát denně kromě mykobakteriálních infekcí. Obvyklá délka léčby je 5 až 10 dní v závislosti na druhu patogenního agens a závažnosti choroby. Připravená suspenze se může podávat nezávisle na jídle a společně s mlékem. Následující tabulka slouží jako návod pro stanovení dávkování u dětí v závislosti na tělesné hmotnosti: Tělesná hmotnost (kg) Množství suspenze (ml) Odpovídá klarithromycinu (mg) Odpovídá denní dávce klarithromycinu (mg) , ,75 187, > /14

2 Dětem s hmotností pod 12 kg se dávka určí na základě hmotnosti (přibližně 7,5 mg/kg dvakrát denně). Dávkování u pacientů s renální poruchou U dětí s clearance kreatininu pod 30 ml/min je nutno dávku klarithromycinu snížit na polovinu oproti dávce stanovené podle tělesné hmotnosti. Lék se u těchto pacientů nemá podávat déle než 14 dní. Dávkování u pacientů s infekcemi vyvolanými mykobakteriemi Doporučená počáteční dávka klarithromycinu u dětí s lokalizovanou nebo disseminovanou mykobakteriální infekcí (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) je 15 až 30 mg/kg/den ve dvou rozdělených dávkách. Léčbou klarithromycinem je nutno pokračovat tak dlouho, dokud se neprojeví klinický účinek léčby. Výhodná je i kombinace s jinými antimykobakteriálními léčivými přípravky. Následující tabulka slouží jako návod pro stanovení dávkování u dětí s AIDS v závislosti na tělesné hmotnosti: Tělesná hmotnost (kg) Množství přípravku Klacid 250 mg/5 ml (ml) Množství přípravku Klacid 250 mg/5 ml (ml) 15 mg/kg 30 mg/kg , , Dětem s hmotností pod 8 kg se dávka určí na základě hmotnosti (15-30 mg/kg/den). Pro děti mladší 6 měsíců není k dispozici dostatek klinických zkušeností (viz také bod 5.3, Klinické zkušenosti u pacientů s jinou než mykobakteriální infekcí). Návod k použití přípravku viz bod Kontraindikace Klarithromycin je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na makrolidová antibiotika. Současné podávání klarithromycinu a jakéhokoliv následujícího léku je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin a ergotamin nebo dihydroergotamin (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pokud lékař uvažuje o použití přípravku Klacid 250 mg/5 ml u pacientů v postpubertálním věku, měl by pečlivě zvážit přínosy a rizika při podezření na těhotenství nebo při jeho potvrzení. 2/14

3 Pseudomembranózní kolitida byla popsána po užívání téměř všech antimikrobiálních přípravků včetně makrolidových antibiotik; její závažnost může kolísat od mírné formy až po život ohrožující. Klarithromycin je přednostně vylučován játry. Zvýšená pozornost by měla být věnována podání přípravku pacientům se zhoršenou funkcí jater. Opatrnosti je také třeba u pacientů se středně závažným až závažným postižením ledvin (viz bod 4.2). Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a ostatními makrolidy a také linkomycinem a klindamycinem. Byly zaznamenány postmarketingové zprávy týkající se toxicity kolchicinu při současném užívání klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U několika z těchto pacientů se byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod 4.5; kolchicin). Tento léčivý přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázové deficienci by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce zprostředkované cytochromem P450 Klarithromycin je metabolizován prostřednictvím cytochromového izoenzymu P450 3A (CYP3A). Tento významný mechanismus hraje roli v řadě lékových interakcí. Při současném užívání klarithromycinu může být metabolismus některých léků inhibovaný, což má za následek jejich zvýšené sérové hladiny. CYP3A izoenzym se uplatňuje nebo je předpokládaný u metabolismu následujících léků: alprazolamu, astemizolu, cilostazolu, cisapridu, cyklosporinu, disopyramidu, chinidinu, karbamazepinu, lovastatinu, methylprednisolonu, midazolamu, námelových alkaloidů, omeprazolu, pimozidu, rifabutinu, sildenafilu, simvastatinu, takrolimu, terfenadinu, triazolamu, vinblastinu a perorálních antikoagulancií (např. warfarinu). Podobný mechanismus prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového systému P450 se uplatňuje u fenytoinu, theofylinu a valproátu. Při současném podání theofylinu a/nebo karbamazepinu s klarithromycinem prokázaly klinické studie mírné, ale statisticky významné (p 0,05) zvýšení jejich sérových hladin. V postmarketingovém sledování erytromycinu a/nebo klarithromycinu byly pozorovány následující lékové interakce prostřednictvím CYP3A: Byl zjištěn vzácný výskyt rhabdomyolýzy při současném podávání klarithromycinu a HMG-CoA reduktázových inhibitorů (např. lovastatinu a simvastatinu). Při současném užívání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně ventrikulární tachykardie, fibrilace komor a Torsades de Pointes. Podobné účinky byly také pozorovány při současném užívání pimozidu a klarithromycinu (viz bod 4.3). Bylo popsáno, že makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny terfenadinu, což může být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, fibrilace komor a Torsades de Pointes (viz bod 4.3). V jedné studii u 14 zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání klarithromycinu (tablety) a terfenadinu k dvojnásobnému až 3/14

4 trojnásobnému vzestupu sérových hladin kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, což však nevedlo k žádnému klinicky detekovatelnému účinku. Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu Torsades de Pointes. Sérové hladiny těchto léků by měly být během léčby klarithromycinem monitorovány. Ergotamin/dihydroergotamin: Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem, ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému. Ostatní lékové interakce Účinek digoxinu může být zvýšen současným podáváním klarithromycinu. Je třeba zvážit monitorování hladin digoxinu v séru. Kolchicin: Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a Pgp. Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a Pgp vést ke zvýšené expozici kolchicinu. U pacientů je nutno sledovat klinické známky toxicity kolchicinu (viz bod 4.4). Interakce s antiretrovirotiky Současné perorální podávání klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům s infekcí HIV může způsobit snížení ustálených koncentrací zidovudinu. Dle současných poznatků se jeví, že k těmto interakcím nedochází u dětských pacientů s HIV infekcí, kteří užívají klarithromycin v suspenzi společně se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty C max klarithromycinu o 31%, C min o 182% a AUC o 77%. Byla zjištěna prakticky úplná inhibice 14-R-hydroxy-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu terapeutických dávek klarithromycinu není třeba u pacientů s normální funkcí ledvin dávku klarithromycinu snižovat. U pacientů s poškozením ledvin by však měly být provedeny následující úpravy: u pacientů s CL CR ml/min by dávka klarithromycinu měla být snížena o 50% a u pacientů s CL CR <30 ml/min o 75%. Dávky přesahující 1 g/den by neměly být podávány současně s ritonavirem. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství a kojení dosud nebyla stanovena. Klarithromycin je vylučován do mateřského mléka. Proto se může klarithromycin v těhotenství a při kojení podávat jen ze zvlášť závažných důvodů, kdy přínos z léčby převýší riziko poškození plodu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4/14

5 4.8 Nežádoucí účinky Vlastnosti pediatrické formy klarithromycinu ve vztahu k bezpečnosti přípravku jsou obdobné jako u 250 mg tablet užívaných u dospělých pacientů. Většina hlášených nežádoucích účinků se týkala gastrointestinálního systému, např. průjem, zvracení, bolesti břicha, dyspepsie a nauzea. Ostatní nežádoucí účinky zahrnovaly zejména bolesti hlavy, změny chuti a přechodné zvýšení jaterních enzymů. Zkušenosti s přípravkem po jeho uvedení do praxe Poruchy krve a lymfatického systému Velmi zřídka byl zaznamenán výskyt leukopenie a trombocytopenie. Poruchy imunitního systému Při podávání perorálního klarithromycinu byly pozorovány alergické reakce od kopřivky a mírného kožního exantému až po anafylaxi a Stevens-Johnsonův syndrom/toxickou epidermální nekrolýzu. Poruchy metabolismu a výživy Vzácně se vyskytly případy hypoglykemie, některé z nich u pacientů při současném užívání perorálních antidiabetik nebo inzulinu. Psychiatrické poruchy Byly hlášeny přechodné poruchy centrálního nervového systému - anxiozita, nespavost, noční můry, zmatenost, dezorientace, halucinace, psychózy a depersonalizace; příčinný vztah však nebyl zjištěn. Poruchy nervového systému Závrať, bolesti hlavy, křeče. Docházelo rovněž ke změnám čichového vnímání, obvykle spolu se změnou chuťového vnímání. Ušní poruchy Závratě, tinnitus. V souvislosti s užíváním klarithromycinu se vyskytla ztráta sluchu, která se po vysazení léčby obvykle upravila. Srdeční poruchy Podobně jako ostatní makrolidová antibiotika může výjimečně klarithromycin vyvolat prodloužení QT intervalu, ventrikulární tachykardii a Torsades de Pointes. Gastrointestinální poruchy Glossitis, nausea, zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, průjem, stomatitida, ústní kandidóza a změna barvy jazyka, pankreatitis. U pacientů léčených klarithromycinem se vyskytly se případy zbarvení zubů. Toto zbarvení je obvykle reverzibilní po profesionálním vyčištění zubů. Téměř u všech antibiotik včetně makrolidů se může vyskytnout pseudomembranózní kolitida ve formě mírné až těžké až po život ohrožující. Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení jaterních enzymů. Podobně jako u ostatních makrolidových antibiotik byla občas v souvislosti s podáváním klarithromycinu uváděna dysfunkce jater včetně 5/14

6 zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární nebo cholestatická hepatitida se žloutenkou nebo bez ní. Tato dysfunkce jater může být závažná a je obvykle reverzibilní. Ve velmi vzácných případech bylo popsáno selhání jater s fatálním koncem; obecně lze konstatovat, že tento průběh byl pozorován v souvislosti se závažným základním onemocněním a/nebo při současném podávání jiných přípravků. Poruchy ledvin a močových cest V koincidenci s užíváním klarithromycinu se vyskytly případy intersticiální nefritidy. Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Zcela výjimečně byl pozorován zvýšený kreatinin v séru, ale příčinný vztah nebyl prokázán. Byly zaznamenány postmarketingové zprávy týkající se toxicity kolchicinu při současném užívání klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U několika z těchto pacientů se byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod 4.5; kolchicin). Dětští pacienti s postižením imunity U pacientů s AIDS a u jiných imunokompromitovaných pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeni vysokými dávkami klarithromycinu z důvodu mykobakteriální infekce, je často obtížné odlišit nežádoucí účinky, které možná souvisejí s podáváním klarithromycinu, od základních známek onemocnění HIV nebo současně probíhajícího onemocnění. Suspenzí klarithromycinu byl léčen jen velmi malý počet dětských pacientů s AIDS, kteří měli mykobakteriální infekci. K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům, po vyloučení těch účinků, které souvisely se stavem pacienta, patřily: tinitus, hluchota, zvracení, nausea, bolesti břicha, vyrážka s purpurou, pankreatitida a zvýšení amyláz. Zhodnocení laboratorních nálezů u těchto pacientů bylo prováděno jen při zjištění výrazných abnormalit, tj. extrémně vysokých nebo nízkých hladinách. Na základě těchto kriterií byl u jednoho dětského pacienta léčeného dávkou klarithromycinu nižší než 15 mg/kg/den zjištěn extrémně vysoký celkový bilirubin. Z pacientů léčených klarithromycinem v dávce od 15 do 25 mg/kg/den byly pouze u jednoho pacienta zjištěny výrazně abnormální hodnoty ALT, urey a výrazné snížení počtu krevních destiček. U žádného z pacientů, kteří dostávali nejvyšší dávky klarithromycinu ( 25 mg/kg/den), nebyly zjištěny významné změny v těchto laboratorních nálezech. 4.9 Předávkování Po požití velkého množství klarithromycinu lze na základě údajů očekávat gastrointestinální obtíže. V 1 případě u pacienta s bipolární poruchou v anamnéze se projevily po požití 8 g klarithromycinu známky psychické alterace, paranoidního chování, hypokalemie a hypoxemie. Nežádoucí reakce provázející předávkování se mají léčit rychlým odstraněním nevstřebaného léku a podpůrnými opatřeními. U klarithromycinu stejně jako u ostatních makrolidů nelze počítat s výrazným ovlivněním hladiny v séru hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 6/14

7 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Makrolidové antibiotikum ATC kód: J01FA09 Klarithromycin je makrolidové antibiotikum získané substitucí hydroxylové skupiny skupinou CH 3 O na 6. pozici laktonového kruhu erytromycinu. Přesně vzato je klarithromycin 6-0-metyl erytromycin A. Mikrobiologie Antibakteriální účinek klarithromycinu je zprostředkován vazbou na ribozomální 50S podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. Studie prokázaly, že klarithromycin má také mukolytický efekt. Klarithromycin vykazuje mimořádnou účinnost in vitro jak proti standardním kmenům bakterií, tak proti klinickým izolátům. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních i gramnegativních mikroorganismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně o jedno log 2 ředění účinnější než MIC erytromycinu. Z výsledků in vitro vyšetření vyplývá, že klarithromycin má vynikající účinek proti Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae a Helicobacter (Campylobacter) pylori. Údaje získané in vitro a in vivo rovněž ukazují, že toto antibiotikum je účinné proti klinicky významným druhům mykobakterií. Údaje získané in vitro ukazují, že enterobakterie, Pseudomonas sp. a ostatní gram-negativní laktózu nefermentující tyčinky nejsou citlivé na klarithromycin. Bylo prokázáno, že klarithromycin je účinný vůči většině kmenů níže uvedených mikroorganismů jak in vitro, tak při léčbě klinických infekcí popsaných v bodě 4.1: Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes Aerobní gram-negativní mikroorganismy: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophilla Jiné mikroorganismy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Ureaplasma urealyticum Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium komplex (MAC), který zahrnuje: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare Produkce -laktamázy by neměla mít vliv na aktivitu klarithromycinu. Poznámka: Většina stafylokokových kmenů rezistentních na meticilin a oxacilin je rezistentní i na klarithromycin. Helicobacter Helicobacter pylori H. pylori byl izolován ze vzorků před terapií odebraných 104 pacientům a byla stanovena hodnota MIC klarithromycinu před terapií. U čtyř pacientů byly zjištěny 7/14

8 rezistentní kmeny, u dvou středně citlivé kmeny a 98 pacientů mělo kmeny citlivé na klarithromycin. Klinický význam následujících údajů získaných in vitro není znám. Účinnost klarithromycinu byla prokázána in vitro proti většině kmenů níže uvedených mikroorganismů; bezpečnost a účinnost klarithromycinu v léčbě klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však doposud nebyla stanovena v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích. Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy Streptococcus agalactiae Streptokoky (skupiny C, F, G) Streptokoky viridující Aerobní gram-negativní mikroorganismy Bordetella pertussis Pasteurella multocida Anaerobní gram-pozitivní mikroorganismy Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Anaerobní gram-negativní mikroorganismy Bacteroides melaninogenicus Spirochety Borrelia burgdorferi Treponema pallidum Kampylobakter Campylobacter jejuni Hlavní metabolit klarithromycinu vznikající v organismu člověka a dalších primátů je mikrobiologicky aktivní 14-hydroxyklarithromycin. U většiny mikroorganismů je tento metabolit stejně nebo 1 až 2krát méně účinný než výchozí sloučenina, ale v případě H. influenzae má účinek dvojnásobně vyšší. Výchozí sloučenina a 14-OH metabolit vykazují aditivní nebo synergické působení na H. influenzae in vitro a in vivo v závislosti na bakteriálním kmeni. V řadě modelových experimentálních infekcí u zvířat bylo zjištěno, že klarithromycin je 2 až 10x účinnější než erytromycin. Bylo například prokázáno, že je účinnější než erytromycin v případě systémové infekce myší, subkutánního abscesu u myší a infekcí respiračního traktu myší způsobených S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes a H. influenzae. Tento jev byl ještě výraznější u morčat s infekcí Legionelou, intraperitoneální dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu byla účinnější než 50 mg/kg/den erytromycinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Počáteční údaje o farmakokinetice byly získány na základě studií prováděných s tabletovou formou klarithromycinu. Tyto studie ukázaly, že klarithromycin se 8/14

9 snadno a rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu, přičemž absolutní biologická dostupnost 50 mg tablety klarithromycinu dosahuje hodnoty přibližně 50 %. Jak nástup absorpce, tak tvorba antibakteriálně aktivního 14-OH metabolitu klarithromycinu byly jen mírně oddáleny jídlem. Rozsah biologické dostupnosti klarithromycinu však nebyl ovlivněn jeho podáním po jídle. In vitro In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45-4,5 g/ml se průměrně 70% klarithromycinu váže na proteiny v lidské plazmě. Normální jedinci Biologická dostupnost a farmakokinetika suspenze klarithromycinu byla zkoumána u dospělých jedinců a dětských pacientů.ve studii s jednorázovým podáním suspenze dospělým jedincům byla ve srovnání s tabletovou formou celková biologická dostupnost klarithromycinové suspenze stejná nebo o něco vyšší (při stejném dávkování 250 mg). Stejně jako u tablet vede současné podání suspenze s jídlem k mírnému oddálení nástupu absorpce, což ale neovlivní biologickou dostupnost klarithromycinu. Při srovnání suspenze a tablet byly hodnoty C max, AUC a T1/2 po podání suspenze spolu s jídlem 0,95 g /ml, 6,5 g hod/ml a 3,7 hod. a po podání tablet 250 mg nalačno 1,1 g /ml, 6,3 g hod/ml a 3,3 hod. Výsledky studií ukazují, že při opakovaném podání klarithromycinové suspenze dospělým jedincům v dávce 250 mg každých 12 hodin bylo dosaženo téměř ustálených hladin po páté dávce. Farmakokinetické ukazatele po páté dávce klarithromycinu suspenze byly následující: C max 1,98 g /ml, AUC 11,5 g hod/ml, T max 2,8 hod. a T1/2 3,2 hod. pro klarithromycin a odpovídající hodnoty pro 14-OHklarithromycin byly 0,67; 5,33; 2,9 a 4,9. Po perorálním podání klarithromycinu zdravým jedincům spolu s jídlem byl dosažen vrchol plasmatických hladin za dvě hodiny. Při dávkování 250 mg 2krát denně po 12 hodinách bylo dosaženo vrcholu ustálené sérové koncentrace klarithromycinu během 2 až 3 dnů v hodnotách přibližně 1 g /ml. Odpovídající vrchol plazmatických hladin po podání dávky 500 mg po 12 hodinách byly 2 až 3 g/ml. Při dávkování 250 mg tablet po 12 hod. byl eliminační poločas 3 až 4 hod., při dávkování 500 mg po 12 hod. stoupl poločas na 5 až 7 hod. Hlavní metabolit 14-OHklarithromycin dosáhl při dávkování 250 mg klarithromycinu po 12 hod. vrchol ustálené koncentrace v hodnotě 0,6 g/ml s poločasem 5 až 6 hod. Při dávkování 500 mg po 12 hod. byl vrchol ustálené koncentrace o něco vyšší (do 1 g/ml) a eliminační poločas okolo 7 hodin. U obou dávek bylo dosaženo ustálené koncentrace během 2 až 3 dnů. Při perorálním dávkování klarithromycinu 250 mg po 12 hod. je přibližně 20% vyloučeno močí v nezměněné formě. Při dávkování 500 mg po 12 hod. je vyloučeno močí přibližně 30% nezměněné výchozí látky. Renální clearance klarithromycinu je však relativně nezávislá na velikosti dávky a blíží se normálním hodnotám glomerulární filtrace. Hlavní metabolit zjištěný v moči je 14-OH-klarithromycin, který činí dalších 10 až 15% při dávkování buď 250 mg nebo 500 mg podávaných po 12 hodinách. Pacienti Klarithromycin a jeho 14-OH metabolit se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin. Koncentrace v tkáních jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací. Příklady tkáňových a sérových koncentrací jsou uvedeny v následující tabulce: 9/14

10 Koncentrace při dávce 250 mg po 12 hod. Typ tkáně tkáň ( g/g) sérum ( g/ml) Tonsily 1,6 0,8 Plíce 8,8 1,7 U dětských pacientů léčených perorálně vykazoval klarithromycin dobrou biologickou dostupnost i farmakokinetické parametry, které odpovídaly předcházejícím výsledkům u dospělých osob užívajících suspenzi klarithromycinu. Výsledky vykazují u dětí na rychlou a rozsáhlou absorpci a kromě nepatrného zpožděním nástupu absorpce se zdá, že jídlo neovlivňuje významněji biologickou dostupnost a farmakokinetické parametry klarithromycinu. Ustálený stav farmakokinetických parametrů dosažený po 9. dávce pátý den léčby byl pro klarithromycin následující: C max 4,60 g/ml, AUC 15,7 g hod/ml a T max 2,8 hod; odpovídající hodnoty pro 14-OH metabolit byly: 1,64 g/ml, 6,69 g hod/ml a 2,7 hod. Eliminační poločas byl odhadován přibližně na 2,2 hod pro výchozí látku a 4,3 hod. pro její metabolit. Výsledky jiné studie poskytují informaci o penetraci klarithromycinu do středoušní tekutiny u pacientů s otitis media. Asi za 2,5 hod. po podání 5. dávky (při dávkování 7,5 mg/kg dvakrát denně) byla průměrná koncentrace klarithromycinu ve středoušní tekutině 2,53 g/g a 14-OH metabolitu 1,27 g/g. Koncentrace výchozí látky i jejího metabolitu byla obecně 2x vyšší než odpovídající koncentrace v séru. Porucha funkce jater Mezi ustálenými plazmatickými hladinami klarithromycinu u osob s poruchou funkce jater a normálních jedinců nebyly pozorovány významné rozdíly. Naproti tomu koncentrace 14-OH metabolitu byly u osob s poruchou jaterní funkce nižší. Snížení tvorby 14-OH metabolitu bylo částečně způsobeno zvýšením renální clearance klarithromycinu u osob s jaterní poruchou ve srovnání se zdravými jedinci. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika klarithromycinu byla také změněna u osob s poruchou funkce ledvin, které dostávaly opakované perorální dávky 500 mg klarithromycinu. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty C max, C min klarithromycinu i 14-OH-metabolitu byly vyšší a AUC byla větší u osob s renální poruchou ve srovnání s normálními jedinci. Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce čím těžší byla porucha, tím významnější byl rozdíl. (Viz bod 4.2 ) Starší jedinci Byla provedena srovnávací studie, ve které byl hodnocen a porovnáván farmakokinetický profil opakovaných perorálních 500 mg dávek klarithromycinu s okamžitým uvolňováním u starších zdravých mužů a žen a u zdravých mladých dospělých mužů a žen. Ve skupině starších osob byly cirkulující plazmatické hladiny vyšší a eliminace pomalejší, než tomu bylo u skupiny mladších osob, a to jak u výchozí látky, tak i u jejího 14-OH metabolitu. Nebyl však zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami, při korelaci renální clearance s clearancí kreatininu. Na základě těchto výsledků lze odvodit závěr, že chování klarithromycinu je ovlivněno funkcí ledvin a ne věkem jako takovým. Pacienti s infekcemi vyvolanými mykobakteriemi 10/14

11 Plazmatické koncentrace klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu v ustáleném stavu, zjišťované po podávání klarithromycinu pacientům s infekcí HIV (tablety dospělým a granulární suspenze dětem) byly podobné hodnotám pozorovaným u zdravých osob. Při vyšších dávkách, které si může vyžádat léčba mykobakteriálních infekcí, mohou být však hodnoty klarithromycinu mnohem vyšší než koncentrace pozorované při obvyklých dávkách. U dětí s infekcí HIV, které dostávaly mg/kg/den klarithromycinu ve dvou dílčích dávkách, se hodnoty C max klarithromycinu v rovnovážném stavu pohybovaly v rozmezí 8-20 g/ml. C max vyšší až 23 g/ml byla zjišťována u HIV dětských pacientů, kteří dostávali dávky klaritromycinové suspenze 30 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách. Při těchto vyšších dávkách se eliminační poločasy, ve srovnání s eliminačními poločasy u zdravých osob s normálními dávkami, zdály být prodloužené. Vyšší plazmatické koncentrace a delší eliminační poločasy zjišťované při těchto dávkách jsou ve shodě se známou nelineární farmakokinetikou klarithromycinu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie akutní a subchronické perorální toxicity Hodnoty akutní perorální LD 50 pro suspenzi klarithromycinu podávanou třídenním myším, byly 1290 mg/kg u samců a 1230 mg/kg u samic. Hodnoty LD 50 u třídenních potkanů byly u samců 1330 mg/kg a u samic 1270 mg/kg. Pro srovnání, LD 50 perorálně podaného klarithromycinu je asi 2700 mg/kg u dospělých myší a asi 3000 mg/kg u dospělých potkanů. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky u ostatních antibiotik penicilinové skupiny, cefalosporinové skupiny a makrolidové skupiny, kdy LD 50 je obecně nižší u mláďat než u dospělých zvířat. U myší i potkanů byla několik dní po podání léku snížena tělesná váha nebo potlačen její růst a bylo potlačeno savé chování a spontánní pohyby. Pitva uhynulých zvířat prokázala tmavě červené plíce u myší a asi u 25 % potkanů. U potkanů léčených klarithromycinem suspenze v dávce 2197 mg/kg nebo vyšší byla rovněž pozorovaná červenohnědá látka ve střevech, pravděpodobně po krvácení. Úhyn těchto zvířat byl zřejmě způsoben zeslábnutím na podkladě potlačeného savého chování nebo krvácení do střev. Potkanům před odstavením (věk 5 dní) byl podán klarithromycin suspenze po dobu 2 týdnů v dávkách 0, 15, 55 a 200 mg/kg/den. U zvířat ze skupiny s dávkou 200 mg/kg/den bylo zjištěno snížené přibývání na váze, snížení průměrné hodnoty hemoglobinu a hematokritu a zvýšená průměrná hmotnost ledvin v porovnání se zvířaty v kontrolní skupině. V souvislosti s léčbou byla u zvířat v této léčebné skupině rovněž zjištěna minimální až mírná multifokální vakuolární degenerace epitelu intrahepatálních žlučovodů a zvýšený výskyt nefritických lézí. Dávka s netoxickým účinkem v této studii byla 55 mg/kg/den. Studie perorální toxicity byla provedena u nezralých potkanů, kterým byla podávána suspenze klarithromycinu po dobu 6 týdnů v denních dávkách 0, 15, 30 a 150 mg báze/kg/den. Žádné zvíře neuhynulo a jediným pozorovaným klinickým příznakem byla nadměrná salivace u některých zvířat při nejvyšší dávce, a to za jednu až dvě hodiny po jejím podání v posledních třech týdnech léčby. Zvířata, kterým byla podávána dávka 150 mg/kg, měla nižší tělesnou hmotnost v prvních třech týdnech a v porovnání s kontrolami byl u nich zjištěn pokles průměrných hladin albuminu a zvýšená průměrná hmotnost jater. 11/14

12 Nebyly zjištěny žádné hrubé ani mikroskopické histopatologické změny související s léčbou. Dávka 150 mg/kg/den vyvolala mírnou toxicitu u léčených potkanů a za dávku bez účinku se považovala dávka 50 mg/kg/den. Mláďata psů bíglů ve stáří 3 týdnů byla léčena 4 týdny perorálně dávkami 0, 30, 100 nebo 300 mg/kg klarithromycinu, po kterých následovalo čtyřtýdenní období zotavení. Žádné zvíře neuhynulo a nebyly pozorovány žádné změny celkového stavu zvířat. Pitva nezjistila žádné abnormality. Při histologickém vyšetření byly při světelné mikroskopii pozorovány tuková depozita v centrilobulárních hepatocytech a buněčná infiltrace portálních oblastí. Při elektronové mikroskopii byl pozorován vzestup tukových kapének v hepatocytech ve skupině s dávkou 300 mg/kg. U štěňat psů bíglů byla za toxickou dávku považována dávka vyšší než 300 mg/kg a za dávku bez účinku byla zvolena dávka 100 mg/kg. Fertilita, reprodukce a teratogenita Studie fertility a reprodukce prokázaly, že denní dávky mg/kg/den podávané samcům a samicím potkanů nezpůsobily žádné nežádoucí účinky na cyklus říje, fertilitu, vrh, počet a životaschopnost potomků. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmene Wistar (p.o.) a Sprague-Dawley (p.o. a i.v.), v jedné studii u novozélandských bílých králíků a u opic (makak jávský) nebyly prokázány žádné teratogenní účinky klarithromycinu. Pouze v jedné další studii na potkanech rodu Sprague-Dawley při podobném dávkování a podmínkách pokusů se se statisticky nevýznamnou četností (přibližně 6%) vyskytly kardiovaskulární anomálie. Tyto anomálie byly zřejmě projevem spontánní exprese genetických změn v kolonii. Ve dvou studiích u myší se rovněž prokázala proměnlivá incidence rozštěpu patra (3-30%) po dávkách 70x vyšších, než je horní rozmezí obvyklé klinické dávky u lidí (500 mg 2x denně), rozštěpy se však nevyskytovaly u dávek 35x vyšších, než je maximální denní klinická dávka u lidí, což ukazuje na maternální a fetální toxicitu, nikoliv však na teratogenitu. Bylo prokázáno, že klarithromycin vyvolává u opic ztrátu plodů, pokud byl podáván v dávce přibližně 10x vyšší, než je horní rozmezí obvyklé klinické dávky u lidí (500 mg dvakrát denně). Tato ztráta začala již od 20. dne gestace. Tento efekt se přičítá maternální toxicitě léku při velmi vysokých dávkách. Další studie u březích opic při podávání dávek přibližně 2,5 5x vyšších, než je maximální přípustná denní dávka 500 mg dvakrát denně, nevedly k mimořádnému riziku pro zárodek. Dominantní letální test u myší, kterým byl podáván klarithromycin v dávce 1000 mg/kg/den (přibližně 70x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí 500 mg dvakrát denně) byl jednoznačně negativní pro jakoukoliv mutagenní aktivitu a ve studii segmentu I u potkanů léčených dávkou až 500 mg/kg/den (přibližně 35x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí) po dobu 80 dní nebyl zjištěn žádný důkaz funkčního zhoršení samčí fertility dané dlouhodobým vystavením těmto velmi vysokým dávkám klarithromycinu. Mutagenita Byly provedeny studie k vyhodnocení mutagenního potenciálu klarithromycinu, a to s použitím neaktivovaných a aktivovaných testovacích systémů jaterních mikrosomů potkanů (Amesův test). Výsledky těchto studií nepodaly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentraci léku 25 g/petriho misku nebo nižších. Při koncentraci 50 g byl lék toxický u všech testovaných kmenů. 12/14

13 Klinické zkušenosti u pacientů s jinou než mykobakteriální infekcí V klinických studiích bylo prokázáno, že klarithromycin je při dávkování 7,5 mg/kg dvakrát denně bezpečný a účinný při léčbě dětských pacientů trpících infekcemi, vyžadujícími perorální antibiotickou léčbu. Ve studiích bylo zahrnuto 1200 dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let s diagnózou otitis media, faryngitis, kožní infekce a infekce dolních dýchacích cest. V těchto studiích klarithromycin v dávce 7,5 mg/kg dvakrát denně vykazoval srovnatelnou klinickou i bakteriologickou účinnost s penicilinem V, amoxicilinem, amoxicilin/klavulanátem, erytromycin etylsukcinátem, cefaklorem a cefadroxilem. Klinické zkušenosti u pacientů s mykobakteriálními infekcemi Výsledky předběžné klinické studie u dětských pacientů (někteří byli HIV pozitivní) s mykobakteriálními infekcemi ukazují, že léčba samotným klarithromycinem nebo v kombinaci se zidovudinem nebo dideoxyinosinem je účinná a bezpečná. Suspenze klarithromycinu byla podávána 2x denně v dávkách 7,5, 15 a 30 mg/kg. Při podávání klarithromycinu společně s antiretrovirálními léčivými látkami byly prokázány některé statisticky významné změny ve farmakokinetických ukazatelích. Tyto změny však byly malé a pravděpodobně bez klinického významu. Klarithromycin byl v dávce do 30 mg/kg dobře tolerován. Klarithromycin byl účinný také v léčbě diseminovaných infekcí vyvolaných M.avium komplex u dětí s AIDS a u některých pacientů bylo možno prokázat účinnost léčby i déle než po roce. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE 6.1 Seznam pomocných látek Karbomer 974, povidon 90, ftalát hypromelosy, panenský ricinový olej, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sacharosa, xanthanová klovatina, ovocné aroma, kaliumsorbát, kyselina citronová, oxid titaničitý, maltodextrin. 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být směšován s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení HDPE lahvička se šroubovacím polypropylenovým uzávěrem, dávkovací stříkačka, krabička. Velikost balení: granulát pro přípravu 50 ml, 60 ml nebo 100 ml suspenze. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) 13/14

14 Příprava suspenze Velikost balení 50 ml: Do lahvičky s granulemi se přidá 28 ml vody a důkladně se protřepe, až se veškeré granule rozpustí. Velikost balení 60 ml: Do lahvičky s granulemi se přidá 31 ml vody a důkladně se protřepe, až se veškeré granule rozpustí. Velikost balení 100 ml: Do lahvičky s granulemi se přidá 51 ml vody a důkladně se protřepe, až se veškeré granule rozpustí. Koncentrace suspenze po rozpuštění je 250 mg/5 ml. Připravenou suspenzi lze používat 14 dní, je-li uchovávána při teplotě C. Před každým použitím dobře protřepat. Použití dávkovací stříkačky 1. Zatlačte stříkačku pevně do hrdla lahvičky. 2. Obsah lahvičky pečlivě protřepejte. 3. K naplnění dávkovací stříkačky otočte lahvičku dnem vzhůru a vytahováním pístu natáhněte do stříkačky požadované množství suspenze podle značení na stříkačce. 4. Otočte lahvičku dnem dolů a vyjměte dávkovací stříkačku z hrdla lahvičky. 5. Konec dávkovací stříkačky vložte do úst dítěte a jemným tlakem na píst vpravte suspenzi do úst dítěte. Po použití opět lahvičku pečlivě uzavřete. Dávkovací stříkačku omyjte teplou vodou a nechte vyschnout. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott S.r.l., Campoverde di Aprilia, Itálie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/355/98-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /14