STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle ustanovení 39g až 39l a 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Držitel registračního rozhodnutí Roche Registration Ltd Welwyn Garden City, Hertfordshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Roche s.r.o. IČ: Dukelských hrdinů 567/52, Praha 7, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika F-CAU / Strana 1 (celkem 29)

2 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS216784/2010 MUDr. Juraj Slabý ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako správní orgán příslušný k rozhodnutí podle 15 odst. 7 a 39i zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) a příslušný vést správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky rituximab, tj. F-CAU / Strana 2 (celkem 29)

3 Kód SUKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu MABTHERA 500 MG INF CNC SOL 1x50ML MABTHERA 100 MG INF CNC SOL 2x10ML vedeném podle ustanovení 39f, 39i v návaznosti na ustanovení 39c odst.8 a 39l postupem podle ustanovení 39p zákona o veřejném zdravotním pojištění s těmito účastníky řízení: Držitel registračního rozhodnutí Roche Registration Ltd Welwyn Garden City, Hertfordshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Roche s.r.o. IČ: Dukelských hrdinů 567/52, Praha 7, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika F-CAU / Strana 3 (celkem 29)

4 Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika 1. Stanovuje v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky rituximab základní úhradu ve výši 31240,2750 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SUKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu MABTHERA 100 MG INF CNC SOL 2x10ML do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů. a mění výši a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 12496,11 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění tak, že je stanovuje v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění takto: P: Rituximab předepisuje onkolog, hematolog, revmatolog: 1) u dosud neléčených nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stadia v kombinaci s chemoterapií 2) u difúzního velkobuněčného nehodgkinského maligního lymfomu B řady CD 20 pozitivní v kombinaci s režimem CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizolon) F-CAU / Strana 4 (celkem 29)

5 3) u nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stadia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemoresistentní 4) jako udržovací léčba u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu, jednou za 2 měsíce, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let 5) jako udržovací léčba u pacientů s relabovaným/ refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu, jednou za 3 měsíce, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let 6) pro léčbu pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní chronickou lymfatickou leukémií v kombinaci s chemoterapií 7) u těžké aktivní revmatoidní arthritidy v kombinaci s metothrexátem u dospělých pacientů, kteří vykazovali nepřiměřenou reakci nebo nesnášenlivost na terapii nemoc modifikujícími protirevmatickými léky (DMARD), včetně jedné nebo více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) S 3. nezařazuje léčivý přípravek Kód SUKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu MABTHERA 500 MG INF CNC SOL 1x50ML do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů. a mění výši a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39i odst. 2 v návaznosti na ustanovení 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 31240,28 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění tak, že je stanovuje v souladu s ustanovením 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění takto: P: Rituximab předepisuje onkolog, hematolog, revmatolog: 1) u dosud neléčených nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stadia v kombinaci s chemoterapií 2) u difúzního velkobuněčného nehodgkinského maligního lymfomu B řady CD 20 pozitivní v kombinaci s režimem CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizolon) 3) u nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stadia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemoresistentní 4) jako udržovací léčba u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu, jednou za 2 měsíce, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let 5) jako udržovací léčba u pacientů s relabovaným/ refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu, jednou za 3 měsíce, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let 6) pro léčbu pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní chronickou lymfatickou leukémií v kombinaci s chemoterapií 7) u těžké aktivní revmatoidní arthritidy v kombinaci s metothrexátem u dospělých pacientů, kteří vykazovali nepřiměřenou reakci nebo nesnášenlivost na terapii nemoc modifikujícími protirevmatickými léky (DMARD), včetně jedné nebo více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) S Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst.3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. F-CAU / Strana 5 (celkem 29)

6 Odůvodnění: Dne zahájil Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad v souladu s ustanovením 39c odst. 8, 39l, 39i postupem podle 39p o veřejném zdravotním pojištění správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky rituximab. Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn.sukls216784/2010 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne , a sejmuté dne Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku MABTHERA 500 MG, kód SÚKL Ústav zjistil skutečnosti, které mohou ovlivnit výši základní úhrady rituximabu tak, že předpokládaná úspora prostředků veřejného zdravotního pojištění pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky je vyšší než Kč ročně. Dle ustanovení 39c odst. 8 věta druhá zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav v takovém případě neprodleně zahájí revizi systému úhrad u všech v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady provede společně s řízením podle 39l postupem podle 39p (tzv. zkrácená revize ). Zároveň Ústav v souladu s 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných sléčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny (ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen skupina vzásadě zaměnitelných přípravků ), má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 7 dní ode dne zahájení řízení. V této době obdržel Ústav tato podání účastníků řízení: Ústav obdržel dne vyjádření účastníka řízení, společnosti Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Hertfordshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupené Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 567/52, Praha 7, Česká republika (dále jen žadatel ) k revizi léčivých přípravků s obsahem rituximabu. Žadatel navrhoval, aby Ústav v tomto správním řízením zohlednil aktuální SPC léčivého přípravku MABTHERA 100 MG, kód SÚKL a MABTHERA 500 MG, kód SÚKL (dále jen F-CAU / Strana 6 (celkem 29)

7 přípravek MABTHERA ) platné k , které nově umožňuje jeho použití vudržovací léčbě u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu. Tento účastník řízení dále předložil klinické studie a farmakoekonomickou analýzu použití přípravku MABTHERA v této indikaci a požadoval, aby Ústav stanovil uvedenému léčivému přípravku v této indikaci úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Žadatel závěrem uvedl, že navrhuje, aby Ústav stanovil léčivému přípravku MABTHERA úhradu také v léčbě imunitní trombocytopenie rezistentní na léčbu kortikosteroidy (v kombinaci s kortikosteroidy) a při této příležitosti odkázal na důkazy předložené v rámci individuálního správního řízení původně vedeného pod sp.zn.sukls177701/2010. Ústav konstatuje, že návrhy tohoto účastníka řízení na stanovení úhrady léčivého přípravku MABTHERA ve výše uvedených indikacích jsou vypořádány v odstavcích Charakteristika léčivé látky, terapeutická zaměnitelnost a Hodnocení nákladové efektivity, budget impact analýza. Ústav spojil usnesením ze dne správní řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem rituximabu (přípravek MABTHERA 500 MG, kód SÚKL ), sp.zn.sukls216784/2010 a individuální správní řízení o změně a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku MABTHERA 100 MG, kód SÚKL , sp.zn.sukls177701/2010. Ústav přistoupil ke spojení těchto správních řízení z toho důvodu, že ve výše uvedených řízeních byla dána vzájemná souvislost jejich předmětu, a tomuto procesnímu kroku nebránila povaha věci, účel řízení ani ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Společné správní řízení je v souladu s ustanovením 140 odst. 5 správního řádu i nadále vedeno pod sp.zn.sukl216784/2010. Ústav po analýze shromážděných důkazů vložil dne do spisu finální hodnotící zprávu (dále jen 1.finální hodnotící zpráva ). Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn.sukls216784/2010, č.j.sukl236287/2010 ze dne Zároveň jim usnesením sp.zn.sukls216784/2010, č.j.sukl236287/2010 určil v souladu s ustanovením 36 odst. 3 a podle 39 odst. 1 správního řádu lhůtu v délce 5 dní od doručení tohoto usnesení, aby se mohli seznámit s podklady pro rozhodnutí a vyjádřit se k nim. Ústav obdržel tato podání účastníků řízení: Ústav obdržel dne vyjádření žadatele k 1.finální hodnotící zprávě v tomto správním řízení. Žadatel konstatoval, že nesouhlasí s návrhem Ústavu nestanovit léčivému přípravku MABTHERA úhradu v léčbě imunitní trombocytopenie rezistentní na léčbu kortikosteroidy, a že požaduje, aby Ústav přiznal posuzovanému léčivému přípravku v této off-label indikaci úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, jelikož jeho využití v klinické praxi bude přínosné pro pacienty a lékaře i nákladově fektivní pro plátce zdravotní péče. Žadatel dále uvedl: Ústav považuje splenektomii za léčbu volby druhé linie. Klinická praxe i aktuální konsenzus odborníků však splenektomii řadí mezi celou řadu možností léčby 2. linie, aniž by ji upřednostňoval před jinými léčebnými postupy. Aktuální konsenzus udává, že volba léčby ITP ve druhé linii má být individuální, založená na rozhodnutí ošetřujícího lékaře respektující závažnost krvácivých stavů v minulosti, komorbidity, přání pacienta a celkové compliance léčby. Historicky byla zařazena do léčby ITP ve druhé linii řada léčiv (9 typů s různými mechanismy účinku, s různým úspěchem a délkou jeho trvání) a také chirurgické řešení provedením splenektomie. Randomizované klinické studie jsou k dispozici pouze u nových léčivých látek, agonistů trombopoetinového receptoru, z nichž je klinicky dostupný v České republice romiplostim. Léčebné postupy lze rozdělit do 2 skupin: první skupina je podána nebo provedena jen jednou s cílem dlouhodobé remise (rituximab, splenektomie), druhá skupina vyžaduje kontinuální nebo chronické podávání léků (kortikoidy, imunosupresiva, agonisté trombopoetinového receptoru). Záleží na klinickém stavu pacienta, ale splenektomie může být zpravidla doporučena některým pacientům až po 6 měsících od stanovení diagnózy. Jednou z významných okolností, které k tomu vedou je, že u některých pacientů může dojít k remisi až za 6-12 měsíců nebo může nastat spontánně i za několik let po stanovení diagnózy. Splenektomie je provázena jistými úskalími a komplikacemi a proto není prováděna hned jako druhý léčebný postup po selhání léčby první linie. Mimo to, u 20 % pacientů i po úspěšně provedené splenektomii dochází k relapsu onemocnění v řádu týdnů, měsíců i let. Z komplikacíii je závažné zejména celoživotní riziko těžko léčitelných infekcí řady Streptococcus pneumonie, Neisserria meningitidis and Haemophilus influenzae. Pacienti před F-CAU / Strana 7 (celkem 29)

8 splenektomií musí proto být profylakticky vakcinováni a mohou jim být dlouhodobě podávána preventivně antibiotika. Ústavem zmiňované posouzení dlouhodobého potenciálu přípravku MABTHERA nahradit či zastoupit splenektomii není možné, protože každá z modalit je v praxi užívána v rozdílných situacích. Také z tohoto důvodu bylo provedeno hodnocení účinnosti a nákladové efektivity předložené jako součást původního podání, s romiplostimem, který je v České republice registrován a má, na rozdíl od dalších léčivých přípravků podávaných v 2. linii léčby, stanovenu úhradu. Léčivý přípravek MABTHERA s obsahem rituximabu prokázal svoji účinnost v léčbě chronické ITP v randomizované studii, ve které byl srovnán s uznávaným standardem léčby. Přidání rituximabu k dexamethasonu zlepšilo téměř dvojnásobně trvalou léčebnou odpověď ze 36 na 63 %. Současně, pokud experimentální léčbu v této studii dostali pacienti, kteří neodpověděli na léčbu samotným kortikosteroidem, byla jejich léčebná odpověď podobná jako u pacientů, kteří byli zařazeni do experimentálního ramene studie (56 %). Studie prokazuje kromě toho, že rituximab zlepšuje účinnost první linie léčby také to, že následné zařazení rituximabu do léčby pacientů, kteří neodpověděli na léčbu kortikosteroidem, vede k podobným výsledkům. Účinnost rituximabu v záchranné léčbě je podobná jako v úvodní léčbě. Studie dále prokázala, že trvání odpovědi bylo shodné ve všech sledovaných skupinách, tzn. že dlouhodobé výsledky léčby jsou závislé zejména na dosažení dostatečné léčebné odpovědi. Tím, že rituximab významně zlepšuje léčebnou odpověď, zlepšuje tak i dlouhodobé výsledky léčby. Z hlediska bezpečnosti bylo sledováno očekávané, a to vyšší výskyt nežádoucích příhod stupně 3-4, který ale nevedl ke statisticky významnému zvýšení výskytu závažných nežádoucích příhod. Z hlediska kvality života pacientů a compliance zdůrazňujeme, že léčivý přípravek MABTHERA je pro léčbu ITP podáván ve 4 infuzích po týdnu, čímž je léčba ukončena zatímco léčba přípravkem NPLATE vyžaduje nepřetržitou léčbu v podobě s.c. injekce 1 x týdně, což vede k dalším vedlejším nákladům léčby (opakované návštěvy lékaře) a snížení kvality života pacientů. Mimo nákladovou efektivitu léčivého přípravku MABTHERA, kterou jsme prokazovali již v původní žádosti dodáváme, že léčba přípravkem NPLATE může být provázena nutností alespoň dočasné imunosupresivní léčby, což jednak zvyšuje skutečné náklady léčby (do analýzy nákladnosti léčby ani nezahrnuté) a vede také k obvyklým komplikacím léčby. Ústav ve správním řízení k léčivému přípravku NPLATE, sp.zn.sukls128402/2010 uvedl, že rituximab je některými autoritami doporučován u pacinetů s chronickou refarkterní ITP po splenektomii a ve druhé linii u pacientů, u kterých je splenektomie spojená s neúměrným rizikem nebo u těch, kteří ji odmítají. Ústav zároveň v daném správním řízení, sp.zn.sukls128402/2010 uznal za dostačující srovnání nákladů na léčbu romiplsotimeme a intravenózními imunoglobuliny. V tomto správním řízení, sp.zn.sukls216784/2010 jsme přitom předložili srovnání léčby rituximabem a romiplostimem. Dovolujeme si shrnout, že léčivý přípravek MABTHERA v léčbě ITP prokazatelně zlepšuje léčebnou odpověď jak v úvodní léčbě, tak při podání jako záchranné léčby při nedostatečné odpovědi na standardní léčbu kortikosteroidem. Zlepšením léčebné odpovědi vytváří tato léčba předpoklad pro dlouhodobě úspěšnou léčbu. Ve srovnání s obdobným v této indikaci hrazeným léčivým přípravkem NPLATE je léčba přípravkem MABTHERA nákladově efektivní a pro pacienty i lékaře pohodlnější. K tomu Ústav uvádí, že nestanovil léčivému přípravku MABTHERA úhradu v indikaci léčba imunitní trombocytopénie rezistentní na léčbu kortikosteroidy (v kombinaci s kortikosteroidy) navrhované žadatelem, neboť posuzovaný léčivý přípravek není v této indikaci registrován a jeho použití není dostatečně odůvodněno současným vědeckým poznáním tak, jak ukládá ustanovení 39b odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav nerozporuje tvrzení žadatele, že dle výsledků randomizované klinické studie Zaja et al., zvýšilo přidání rituximabu k dexamethazonu setrvalou odpověď definovanou jako počet trombocytů 50x10 9 /l nebo více po 6 měsících od zahájení léčby u dosud neléčených dospělých pacientů s diagnózou ITP a s počtem trombocytů pod 20x10 9 /l. Jedno rameno této studie hodnotilo efektivitu terapie také u 27 pacientů, kteří selhali na léčbě samotným dexamethazonem, ve kterém byl rituximab a dexamethazon podáván jako záchranná medikace s tím, že u těchto pacientů bylo dosaženo léčebné odpovědi v 56% případů. Metodologie této studie a malý počet pacientů zařazených do tzv. follow-up analýzy ale neumožňuje dostatečné posouzení dlouhodobého účinku rituximabu v stabilizaci ITP ani posouzení jeho dlouhodobého potenciálu nahradit či zastoupit splenektomii. V současné době je známo málo údajů o mechanismu účinku rituximabu v zlepšování symptomů ITP s ohledem na patogenezi tohoto onemocnění. F-CAU / Strana 8 (celkem 29)

9 Nevyjasněnou otázkou do budoucna zčásti zůstává kromě dlouhodobé účinnosti rituximabu také jeho bezpečnostní profil u pacientů s ITP. I když bezpečnost rituximabu v léčbě tohoto onemocnění byla dle výsledků uvedené studie dobrá (nízký výskyt infekcí a krvácivých příhod), není možné výskyt závažných nežádoucích účinků, mezi které patří např. progresivní multifokální encefalopatie úplně vyloučit. Rizikovou skupinou jsou zejména imunosuprimovaní nemocní a nemocní léčeni kombinovanou terapií (kortikosteroidy, cytotoxická léčiva). V současné době zároveň není dostatek údajů o standardním dávkování rituximabu v terapii ITP a je tak zejména s ohledem na nákladnost léčby a její potenciální toxicitu potřebné provést další studie pro určení optimálního dávkovacího režimu. Tyto skutečnosti jsou uvedeny také v Konsenzu mezinárodního expertního týmu pracujícího pod záštitou Americké hematologické společnosti k léčbě primární imunitní trombocytopenie 28, který je součástí spisu ( At the current time the standard dose of rituximab for ITP patients is unknown, and, due to the potential toxicity and expense of the agent, future studies are required to identify the optimal dose ). Pro stanovení úhrady rituximabu v léčbě ITP (v kombinaci s kortikosteroidy) je tak potřebné dodat metaanalýzy, randomizované klinické studie nebo jiné důkazy, které dostatečně potvrzují účinnost a bezpečnost rituximabu v této indikaci. Ústav trvá na svém vyjádření uvedeném v1.finální hodnotící zprávě, že druhou linií léčby idiopatické trombocytopenické purpury představuje splenektomie. Tato skutečnost je uvedena např. v doporučených postupech České hematologické společnosti ČLS JEP 29 ( v současnosti představuje splenektomie druhou linii léčby pacientů s ITP ) s tím, že provedení splenektomie vykazuje vysoký počet léčebných odpovědí: 66% nemocných je bez potřeby další terapie po dobu 5 let a déle. Je pravdou, že někteří autoři doporučují vyčkat s provedením splenektomie s přihlédnutím ke zdravotnímu stavu pacienta alespoň 6 měsíců vzhledem k existující možnosti opožděného dosažení remise ITP. To ale neznamená, že splenektomie nemůže být prováděna jako druhý léčebný postup, resp. jako léčba druhé linie po selhání léčby první linie. Provedení splenektomie je relativně bezpečné, mortalita chirurgického zákroku je nízká, do 1%, častější jsou pooperační komplikace, např. infekce v ráně či hematom. Ve druhé a dalších liniích léčby ITP je možné dle těchto doporučení 29 použít také jiné terapeutické modality, jako např. cytotoxická a imunosupresivní léčiva (azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin A, danazol, mykofenolát mofetilu, rituximab ). Z výše uvedeného vyplývá, že rituximab a splenektomie mohou být dle uvedených doporučení 29 použity v klinické praxi u obdobných skupin pacientů. Nový koncept léčby ITP představují agonisté TPO receptoru, jejichž použití vklinické praxi se opírá o skutečnost, že chronická ITP je provázena neadekvátní odpovědí megakaryopoezy na nedostatek trombocytů v periferii a relativním nedostatkem endogenního TPO. Do této skupiny léčiv patří také přípravek NPLATE s obsahem romiplostimu, který je v současné době hrazen včeské republice z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Tvrzení žadatele, že léčba romiplostimem vede ve srovnání s léčbou rituximabem (odlišná dávkovací schémata těchto terapeutických postupů) ke snížení kvality života pacientů a k dalším vedlejším nákladům z veřejného zdravotního pojištění je hypotézou, která není podložena relevantními důkazy. Klinické studie navíc naznačují, že zatímco při léčbě rituximabem lze pozorovat 40 až 60% kompletních léčebných odpovědí, odpověď na léčbu romiplostimem je více než 80% 29. Podání další imunosupresivní léčby u pacientů léčených rituximabem nelze vzhledem k výše uvedenému také úplně vyloučit. Komentář Ústavu k nákladové efektivitě rituximabu v této navrhované indikaci je uveden níže, v odstavci Hodnocení nákladové efektivity, budget impact analýza. Skutečnost, že je konkrétní léčivá látka nebo léčivý přípravek uvedený vdoporučených postupech pro léčbu příslušného onemocnění ale neznamená, že přípravek bude v léčbě tohoto onemocnění hrazen. Pro přiznání úhrady v neregistrované indikaci léčivého přípravku je dle ustanovení 39b odst. 2 a 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění potřebné předložit důkazy, které potvrzují, že užití vuvedené indikaci je dostatečně odůvodněno současným vědeckým poznáním a je jedinou možností léčby nebo je nákladově efektivní ve srovnání se stávající léčbou. Jelikož Ústav na základě posouzení shromážděných důkazů dospěl k závěru, že není dostatečně prokázána účinnost a bezpečnost léčivého přípravku MABTHERA u pacientů s imunitní trombocytopénií rezistentní na léčbu kortikosteroidy (v kombinaci s kortikosteroidy), nestanovil mu v této indikaci úhradu F-CAU / Strana 9 (celkem 29)

10 z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Uvedený postup Ústavu je správný, zákonný a plně přezkoumatelný. Ústav při rozhodování vycházel mj. následujících podkladů: 1. SPC léčivých přípravků s obsahem rituximabu; Česká onkologická společnost ČLS JEP, Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, Zhoubné novotvary lymfatických tkání (C081-C85), 2010, National Institute for Health and Clinical Excellence, Rituximab for the treatment of follicular lymphoma, 2006, NICE technology appraisal guidance 110, 5. National Institute for Health and Clinical Excellence, Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor, NICE technology appraisal guidance 36 (part review), 126 and 141 (review) 6. National Institute for Health and Clinical Excellence, Rituximab for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia, 2010, NICE technology appraisal guidance 174, 7. National Institute for Health and Clinical Excellence, Rituximab for the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia, 2010, NICE technology appraisal guidance 193, Belada D., Trněný M. et al., Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy II, 2009, 9. Stanovisko České hematologické společnosti ČLS JEP a České onkologické spoelčnosti ČLS JEP k postavení léčivého přípravku MABTHERA v léčbě pacientů v relapsu difúzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL) ze dne Česká skupina pro chronickou lymfocytární leukémii (sekce České hematologické společnosti), Léčebná doporučení pro chronickou lymfocytární leukémii (CLL), Eichhorts B. et al., Chronic Lymphatic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology (supl. 5), 2010, Indrák K. et al., Minimální doporučená léčebná strategie u nejčastějších hematologických malignit, Česká hematologická společnost ČLS JEP, Kozák T., Rituximab v léčbě CLL, Farmakoterapie, 2009, 5(2): Belada D., Udržovací léčba rituximabem u ne-hodgkinových lymfomů možnosti v roce 2010, Onkologie, 2010, 4 (3), , Salles G, Seymour J, Feugier P, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2-years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy. J Clin Oncol June 2010;28(15s):abstr , Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol. Apr ;27(10): , van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. Nov ;108(10): , Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. Dec ;108(13): , Witzens-Harig M, van Hazel G, Chamone DFA, et al. Safety and Efficacy in Patients Receiving Maintenance Rituximab for Follicular Lymphoma: Early Results From Phase IIIb MAXIMA Trial.. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:Abstract 3756 F-CAU / Strana 10 (celkem 29)

11 20. Kozák T., Romiplostim (AMG531) a léčba imunitní trombocytopenické purpury, Farmakoterapie, 2009, 5 (3): Braendstrup P. et al., Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura, Am J Hematom 2005;78: Kuter J.D. et al., Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial, Lancet 2008; 371: George J.N. et al., Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88: British Committee for Standards in Hematology General Hematology Task Force, Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy, Br J Haematol 2003,120: Výběrové šetření o zdravotním stavu české populace (HIS CR 2002) - Index tělesné hmotnosti (III. díl); Hluší A. et al., Imunitní trombocytopenická purpura a moderní léčebné přístupy u dospělých, Postgraduální medicína, 2010, 12: 6, s Provan D. et al., International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia, Blood, 2010, 115, s Červinek L. et al., Imunitní trombocytopenie, Doporučené postupy České hematologické společnosti ČLS JEP, Transfuze Hematol. Dnes, 16, Stasi R, Pagano A, Stipa E, et al. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;98: Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-cd20 monoclonal antibody in adults with chronic imine thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004;125: Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, et al. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antipody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenicpurpura. Am J Hematom 2005;78: Garcia-Chavez J, Majluf-Cruz A, Montiel-Cervantes L, Esparza MG, Vela-Ojeda J. Rituximab therapy for chronic and refractory immune thrombocytopenic purpura: a long-term follow-up analysis. Ann Hematol. 2007;86(12): Alasfoor K., et al., Rutximab in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Ann Hematol. 2009; 88: Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007;146(1): Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood. 2008;112(4): Zaja et al., Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune thrombocytopenia, Blood, 8 April 2010, Vol. 115, No. 14, Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu tohoto správního řízení, a to: Charakteristika léčivé látky, terapeutická zaměnitelnost F-CAU / Strana 11 (celkem 29)

12 Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití léčivého přípravku MABTHERA s obsahem rituximabu v souladu s ustanovením 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav konstatuje, že posuzovaný léčivý přípravek svými vlastnostmi neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví České republiky č.384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto ho nezařazuje do žádné referenční skupiny. Léčivý přípravek MABTHERA obsahuje léčivou látku rituximab, což je monoklonální protilátka se specifickou vazbou na transmembránový antigen CD20. Tento antigen je exprimován > 95% všech nehodgkinských lymfomů (NHL) původem z B- buněk. CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, pro-b-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek. Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza těchto buněk zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu (CDC), jejímž prvním krokem je vazba C1q a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), která závisí na aktivaci jednoho či více Fcgamma receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy 1. Posuzovaný léčivý přípravek je registrován v těchto indikacích: a) Nehodgkinské lymfomy (NHL) Přípravek je indikován k léčbě dosud neléčených nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií. Udržovací léčba je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu. Přípravek je indikován k léčbě nemocných s folikulárním lymfomem III.-IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemorezistentní. Přípravek je v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizolon) indikován k léčbě nemocných s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným nehodgkinským maligním lymfomem z B buněk. b) Chronická lymfatická leukémie Přípravek je indikován v kombinaci s chemoterapií pro léčbu pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní chronickou lymfatickou leukémií. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami nebo u pacientů nereagujících na předchozí léčbu přípravkem MABTHERA a chemoterapií. c) Revmatoidní artritida Přípravek je v kombinaci s metotrexátem indikován pro léčbu dospělých pacientů s těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří na léčbu dalšími nemoc modifikujícími protirevmatickými léčivými přípravky (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), včetně jedné či více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF, tumour necrosis factor), odpovídali nedostatečně nebo léčbu netolerovali. Bylo prokázáno, že přípravek MABTHERA, pokud se podává v kombinaci s metotrexátem, snižuje rychlost progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce. Celkový bezpečností profil přípravku MABTHERA je v registrovaných indikacích tohoto přípravku založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů byly reakce související s podáním infuze (IRR), které se u většiny nemocných objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách přípravku MABTHERA je nižší než 1 %. K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně % pacientů v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými F-CAU / Strana 12 (celkem 29)

13 lymfomy a u % pacientů v klinických studiích u pacientů s CLL. Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky léčby byly reaktivace hepatitidy B, progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) a kardiovaskulární příhody. Léčivý přípravek MABTHERA je v současné době hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v terapii nehodgkinských lymfomů, a to: - u dosud neléčených nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stadia v kombinaci s chemoterapií - u nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stadia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemoresistentní - jako udržovací léčba u pacientů s relabovaným/ refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpovídají na indukční chemoterapeutickou léčbu s nebo bez léčivého přípravku s obsahem rituximabu, jednou za 3 měsíce, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let - u difúzního velkobuněčného nehodgkinského maligního lymfomu B řady CD 20 pozitivní v kombinaci s režimem CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizolon) Tento léčivý přípravek je dále hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění také pro léčbu pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní chronickou lymfatickou leukémií v kombinaci s chemoterapií a u těžké aktivní revmatoidní arthritidy v kombinaci s metothrexátem u dospělých pacientů, kteří vykazovali nepřiměřenou reakci nebo nesnášenlivost na terapii nemoc modifikujícími protirevmatickými léky (DMARD), včetně jedné nebo více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Použití léčivého přípravku MABTHERA v předmětných indikacích je dostatečně ověřeno výsledky randomizovaných klinických studií a je v souladu s klinickou praxí v České republice. Léčivý přípravek MABTHERA je od prosince 2010 registrován také v udržovací léčbě u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu, jednou za 2 měsíce, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let 1. Použití léčivého přípravku MABTHERA v uvedené indikaci se opírá o výsledky prospektivní, otevřené, multicentrické studie fáze III (studie PRIMA), která zahrnovala 1193 pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem. Pacienti podstoupili indukční léčbu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) nebo R-FCM (n=44) dle volby lékaře. Celkem 1078 pacientů odpovědělo na indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MABTHERA (n=505) nebo ke sledování (n=513) 1,15. Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba přípravkem MABTHERA spočívala v jedné infuzi tohoto přípravku v dávce 375 mg/m 2 tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let. Při střední době sledování 25 měsíců od randomizace vedla udržovací léčba přípravkem MABTHERA ve srovnání se samotným sledováním u dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese (PFS). Významný přínos udržovací léčby byl zaznamenán také u sekundárních cílových parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody (EFS), doba do další protilymfomové léčby (TNLT), doba do další chemoterapie (TNCT) a celkový výskyt odpovědí (ORR). Udržovací léčba přípravkem MABTHERA poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené podskupiny: pohlaví (muži, ženy), věk (do 60 let, nad 60 let včetně), hodnota FLIPI (<=1, 2 nebo >=3), indukční léčba (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na kvalitu léčebné odpovědi na indukční léčbu (CR, CRu nebo PR). Exploratorní analýzy prospěchu udržovací léčby prokázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), hodnocený vzorek však byl malý. Tab. 1: Udržovací fáze studie PRIMA: přehled účinnosti přípravku MABTHERA vs. sledování (střední doba sledování 25 měsíců) 1 Sledování Rituximab Log-rank P Snížení rizika F-CAU / Strana 13 (celkem 29)

14 N=513 N=505 hodnota Primární parametr účinnosti PFS (medián) NR NR < 0, % Sekundární parametry účinnosti EFS (medián) 37,8 měsíce NR < 0, % OS (medián) NR NR 0, % TNLT (medián) NR NR 0, % TNCT (medián) NR NR 0, % ORR* 55,0 % 74,0 % < 0,0001 [Odds ratio = 2,33] Četnost kompletních remisí (CR/CRu)* 47,7 % 66,8 % < 0,0001 [Odds ratio = 2,21] *Na konci udržovací léčby/sledování; PFS: přežití bez progrese; EFS: přežití bez příhody; OS: celkové přežití; TNLT: doba do další protilymfomové léčby; TNCT: doba do další chemoterapie; ORR: celkový výskyt odpovědí: NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky V klinické studii ECOG 16 bylo 282 pacientů s diagnózou indolentního folikulárního lymfomu nejprve léčeno chemoterapií CVP a pokud odpověděli na léčbu, byli randomizováni k udržovací léčbě rituximabem (4x4 dávky rituximabu ve výši 375 mg/m 2 během 2 let) či k pouhému sledování. Doba od randomizace do progrese (PFS) byla prodloužena z 1,9 na 4,3 roku, což znamená odklad progrese choroby téměř o 2,5 roku. Přínos léčby byl pozorován ve všech podskupinách pacientů dle histologického typu nádoru, velikosti nádoru, přítomnosti reziduální choroby či rizika onemocnění dle indexu FLIPI. Bezpečnostní profil léčivého přípravku MABTHERA při podání u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu je znám již z podání u relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu 17,18,19. Studie ověřující tento léčebný postup v 1. linii léčby potvrdily již známou bezpečnostní charakteristiku této léčby s tím, že mezi nejčastější nežádoucí účinky terapie patří hematologická toxicita (neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie) a infekční komplikace. Účinnost, bezpečnost a klinické použití léčivého přípravku MABTHERA v udržovací léčbě u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční chemoterapeutickou léčbu se opírá o SPC 1 předmětného léčivého přípravku, výsledky klinických studií PRIMA 1,15 a ECOG 16 i o farmakoekonomickou analýzu předloženou žadatelem, která je okomentována níže. Ústav na základě těchto skutečností navrhuje stanovit léčivému přípravku MABTHERA v této nové indikaci úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Posuzovaný léčivý přípravek je v indikacích, pro které je stanovována úhrada z hlediska použití v klinické praxi, účinnosti a bezpečnosti terapeuticky nezaměnitelný s jinými léčivými přípravky. Tvrzení Ústavu se opírá o platné SPC léčivého přípravku 1, doporučené postupy pro léčbu zhoubných novotvarů lymfatických tkání České onkologické společnosti ČLS JEP 3, doporučení NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) pro terapii folikulárních lymfomů a revmatoidní artritidy 4,5 i o další shromážděné důkazy Referenční indikací je léčba nehodgkinských lymfomů. Ústav nestanovuje léčivému přípravku MABTHERA úhradu v indikaci léčba imunitní trombocytopénie rezistentní na léčbu kortikosteroidy (v kombinaci s kortikosteroidy) navrhované žadatelem, neboť posuzovaný léčivý přípravek není v této indikaci a registrován a jeho použití není dostatečně odůvodněno F-CAU / Strana 14 (celkem 29)

15 současným vědeckým poznáním tak, jak ukládá ustanovení 39b odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Imunitní trombocytopenie (ITP) je autoimunitně podmíněné onemocnění charakterizované izolovanou trombocytopenií s poklesem počtu krevních destiček v periferní krvi pod 100x10 9 /l. Podle etiopatogeneze onemocnění dělíme ITP na formu primární (dříve idiopatickou), která předpokládá vyloučení jiných příčin trombocytopenie, a formu sekundární, podmíněnou jiným základním onemocněním. Sekundární ITP může být součástí jiných chorob autoimunitních (systémový lupus erythematodes, antifosfolipidový syndrom), infekčních (HIV, infekce helicobacter pylori, hepatitida typu C) a nádorových (lymfomy, chronická lymfatická leukémie). Dle časového faktoru ITP dělíme do tří fází: nově diagnostikovaná ITP s trváním do 3 měsíců od diagnózy, perzistující ITP s trváním 3-12 měsíců a chronická ITP s trváním nad 6, popř. 12 měsíců od diagnozy 27. Incidence všech typů imunitně podmíněné trombocytopenie se pohybuje kolem 10 případů na obyvatel a rok. Roční incidence primární formy ITP je 5,8 6,6 případů na osob. ITP postihuje všechny věkové kategorie a etnické skupiny, u dospělých je nejčastější ve věku let, asi třikrát častější je u žen než u mužů 20. Chronická refrakterní ITP znamená nedosažení odpovědi na léčbu včetně splenektomie nebo ztrátu léčebné odpovědi na předchozí terapii včetně splenektomie, nutnost trvalé terapie pro krvácivé projevy či vysoké riziko krvácení a definitivní vyloučení sekundární ITP. Pro označení ITP jako refrakterní je nutno splnit všechny výše uvedené body. Počet pacientů s refrakterní ITP je přibližně 11 % až 35 % z celkového počtu nemocných diagnostikovaných s ITP 29. Mortalita u pacientů ve skupině refrakterních ITP je vysoká, a to mezi 6 a 15 %. Dosud nebyl vypracován žádný pevný algoritmus, jak u těchto pacientů léčebně postupovat. Prospektivní randomizované studie na tomto poli donedávna neexistovaly, většina doporučení i zde byla stanovena na základě názorů expertů. Cílem léčby je zvýšit a udržet počet trombocytů alespoň nad 30 x 10 9 /l, kdy je riziko krvácení u většiny pacientů malé. U pacientů s krvácivou diatézou, u nichž nelze dosáhnout cílového počtu trombocytů buď vůbec, nebo jen za cenu významných vedlejších účinků léčby, je potřebné přestat léčit počet trombocytů a je nutno se řídit pouze klinickými známkami, tedy krvácivými projevy. Diagnostické a léčebné postupy při ITP byly systematizovány, postulovány a publikovány před více než 10 lety Americkou hematologickou společností (ASH) 24 a před více než 4 lety v inovované podobě Britským výborem pro standardy v hematologii (BCSH) 25. Aktuální konsenzus mezinárodního expertního týmu pracujícího pod záštitou Americké hematologické společnosti, který zohledňuje nové poznatky v patofyziologii a moderní léčebné možnosti, byl publikován v lednu V říjnu 2010 byly publikovány doporučené postupy České hematologické společnosti pro léčbu ITP, které vychází z výše uvedených zahraničních doporučení 29. Indikováni k léčbě ITP jsou všichni dospělí pacienti, kteří mají počet trombocytů 30x10 9 /l a méně, pacienti s počtem destiček < 20x10 9 /l by měli být léčeni při hospitalizaci. Pokud je přítomno ještě další riziko krvácení, může být zahájení terapie indikováno i u pacientů s počtem trombocytů nad 30x10 9 /l. Pokud je krvácení již přítomno, je léčba indikována okamžitě, nehledě na počet trombocytů. První linie léčby u pacientů s žádným nebo mírným krvácivým projevem by měla být monoterapie kortikosteroidy aplikovanými perorálně nebo intravenózně. Často je používaná pulzní terapie metylprednisolonem s přechodem na perorální prednison v denní dávce 1-2 mg/kg. Odpověď na terapii prednisonem lze očekávat u 70 % pacientů, trvalá odpověď se však vyskytuje pouze v %. Léčba dexamethasonem v dávce 40 mg po 4 dny je spojena s odpovědí v %, dlouhodobá odpověď až v 50 %, ale sledování ve studiích ještě pokračuje. Odpověď ITP na léčbu je ve většině studií i v praxi hodnocena jako vzestup destiček o 30x10 9 /l a dosažení počtu nad 50x10 9 /l. Odpověď na léčbu kortikosteroidy může být promptní, ale většinou se objevuje během prvních 1-2 týdnů terapie. Pokud se odpověď neobjeví do 4-6 týdnů nebo není-li trvalá, jde o onemocnění refrakterní na kortikosteroidy. Dlouhodobá léčba vyššími dávkami kortikosteroidů je zatížena závažnými infekčními komplikacemi. U pacientů s existujícím nebo jednoznačně hrozícím závažným krvácením je možno v první linii použít vysoké dávky imunoglobulinů podané intravenózně (IVIG), obvykle v dávce 1g/kg po 2 dny nebo 0,4g/kg po dobu 5 dní. F-CAU / Strana 15 (celkem 29)