Objev, vynález léku Preklinická část Klinická část Postmarketingová část Bioekvivalence. Olga Bartošová

Transkript

1 Olga Bartošová Objev, vynález léku Preklinická část Klinická část Postmarketingová část Bioekvivalence syntéza účinné látky a preklinické hodnocení SUKL EK I.-III. fáze klinického hodnocení SUKL EK REGISTRACE Syntéza analogů přirozeně se vyskytujících hormonů, autokoidů, mediátorů, případně i dalších aktivních látek Modifikací struktury známých léčiv Náhodným testováním přirozených látek většinou rostlinného nebo živočišného původu Vyhledávání již nových účinků u již používaných léčiv Vyhledání nových lékových forem IV. fáze klinického hodnocení Farmakokinetika nového léku Farmakodynamika nového léku Odhad toxické dávky Údaje o bezpečnosti týkající se životního prostředí trvá cca 3 roky - testuje se na zvířatech - zjišťuje se farmakokinetika, farmakodynamika a toxikologie VÝSLEDKY TÉTO ČÁSTI STUDIE SE PŘEDKLÁDAJÍ K POSOUZENÍ ZDA ZKOUMANÉ LÉČIVO MUŽE BÝT POVOLENO KE KLINICKÉMU HODNOCENÍ PŘI PODÁNÍ ZDRAVÝM DOBROVOLNÍKUM A PACIENTUM 1

2 Používají se metody in vitro, in vivo Rozšiřuje se počet modelových testů in vitro, využívající různé biologické i chemické metody Používání laboratorních zvířat pro ověřování účinků in vivo stále není možné vyloučit In vitro baktérie (mutagenita) - tkáňové kultury (test chromozomálních aberací) In vivo myši,potkani, morčata, králíci, psi, opice, prasata Farmakologické screeningové testy -procházejí jimi všechny přípravné molekuly, zjišťuje se základní farmakologický profil Farmakologický výzkum zjišťuje mechanismus účinku na různých úrovních molekulárních, receptorové, orgánové a systémové Ověřují se účinky žádoucí, vedlejší i nežádoucí a zda je vůbec možné lék zařadit do klinického hodnocení na zdravých dobrovolnících a pacientech Dále se určuje vazba na receptory Analýza vztahu dávka účinek Stanovení farmakokinetických parametrů adsorpce, distribuce, metabolismus a eliminace. Zjišťuje se vliv na základní životní funkce, bez ohledu na předpokládanou indikační skupinu Ověřuje se účinek na modelových nemocech na zvířatech různých druhů (myši, potkani, kočky, psi i opice) Toxikologické testy - stanovení letální dávky u různých zvířat, akutní toxicita, chronická toxicita Mutagenita, toxicita, teratogenita I při použití maximálního počtu testů nelze nikdy plně zajistit účinnost a bezpečnost u člověka. Toxikologická data mají velkou předpovědní hodnotu pro toxicitu u člověka, možnost odhadu všech nežádoucích účinků u člověka je velmi nepravděpodobná. 2

3 Akutní toxicita jednorázové podání Subakutní toxicita opakované podání do 2 týdnů Subchronická - opakované podání do 3 měsíců Chronická - opakované podání do 24 měsíců Novým LP je: léková forma obsahující dosud nepoužité léčivo nová cesta podání nová léková forma obsahující léčivo známé. Kdo se účastní klinického hodnocení? Sponzor-zadavatel Monitor, auditor Zkoušející-investigator Kdo je povoluje? SÚKL Etická komise CRF case report form Informovaný souhlas Informace pro pacienta Protokol Subjekt 3

4 Bioindikátory Zástupné bioindikátory Primární klinická data (morbidita,mortalita a pod) a data o toxicitě v hodnocení benefitu farmakoterapie Zhodnocení jejich účinnosti a bezpečnosti Zjistit jejich farmakologický účinek, nežádoucí účinky, kontraindikace a optimální dávkování Integrální součástí tohoto výzkumu je nutnost splnit přísné požadavky na bezpečnost nově zaváděných léčiv Vědecky opodstatněné Etické Riziko hodnocení přiměřené cílům Věrohodně provedené Dostatečně dokumentované Kdekoli uznatelné Předpokladem hodnocení jsou výsledky preklinického výzkumu Musí předpovědět farmakologický účinek a předpokládanou toxicitu Formálně probíhá ve čtyřech fázích Trvá 6 let a více Má čtyři fáze Po třetí fázi musí být lék zaregistrován, jinak nesmí postoupit do fáze čtvrté Zjištění její snášenlivosti u malé skupiny zdravých dobrovolníků z řad zdravotnických pracovníků, podává se buď jednorázově nebo opakovaně po krátkou dobu několika dní Subjekty hodnocení nesmí být mladší 18 let a starší 70 let Výjimečně se zjišťuje na malé skupině nemocných 4

5 Cílem je zjistit bezpečnou a tolerovanou dávku, takovou která nezpůsobí závažné nežádoucí účinky, dále musí být po první fázi stanoveny základní farmakokinetické a farmakodynamické parametry Provádí se ve specializovaných zdravotnických zařízení pod dohledem klinických farmakologů a dalších odborníků Cílem této fáze je ověření předpokládaného terapeutického účinku u několika set postupně zařazovaných nemocných, každému je lék podáván 2-6 měsíců V této fázi se postupně zvyšuje dávka - do dosažení požadovaného účinku popř. do vyvolání závažných nežádoucích účinků Klinické hodnocení ověřuje toleranci, farmakokinetiku a metabolismus u vybrané populace nemocných Průkaz terapeutické účinnosti a bezpečnosti v podmínkách kontrolovaného klinického hodnocení Metoda kontrolovaných klinických studií Důležitou skutečností v této fázi je srovnání, při němž se hodnotí účinnost a bezpečnost dvou léčebných postupů Důležitou součástí je zaslepení a randomizace přispívají k objektivitě klinického hodnocení Stejně důležitá jo compliance pacienta Síla testu se snižuje - při malém rozdílu mezi skupinami - při velké variabilitě pozorovaného parametru při malém rozsahu souboru Provádí se též hodnocení účinnosti a bezpečnosti zkoumaného léčiva u rizikových skupin (starší osoby, děti, těhotné, kojící, lidé se sníženou funkcí ledvin nebo jater ) Získané podklady jsou součástí žádosti o registraci nového přípravku Registrace je základní podmínkou zavedení léčiva do praxe Léčivo musí být sledováno výrobcem po dobu pěti let Získání nových poznatků o účinnosti a bezpečnosti, vyhodnocují se nežádoucí účinky, interakce a kontraindikace v podmínkách širšího klinického používání po dobu pěti let 5

6 Zpřesňuje se postavení nového přípravku v dané farmakoterapeutické skupině, optimalizuje se dávkování, vytvářejí se nová dávkovací schémata a vhodné kombinace Důsledná dokumentace všech informaci, parametrů a závěrů Přesné podávání informací všem dobrovolníkům a pacientům, všechny informace o léčivu i klinické studii musí být podány v informovaném souhlase Děti Těhotné Kojící Cizinci Vojáci Vězni Nesvéprávní (Alzheimer.n., Down. sy..) Bezvědomí Neschopnost psát, číst. Srovnání paralelních skupin hodnocení umožňuje srovnání skupin s odlišnou léčbou Párové srovnání hodnocení odpovídajících párů nemocných vyrovnává vliv ostatních faktorů, např. věk, pohlaví, tíže onemocnění Srovnání změn u jedné osoby výsledky se hodnotí u téže osoby před intervencí a po intervenci Dvojité zaslepení double blind, úprava lékové formy i balení léčiva neumožňují nemocnému ani lékaři rozpoznat na první pohled zkoušené léčivo od kontroly 6

7 Zkřížené uspořádání zkoušené léčivo i kontrolní látka jsou podány nemocnému v náhodném pořadí, často s mezidobím bez léčby Pilotní studie orientační klinické hodnocení u nemocných Placebo léková forma bez účinné látky, vzhledově nerozeznatelná od zkoušeného léčiva Randomizace náhodné přidělování osob, např. do skupiny léčené nebo kontrolní Náhradní cílový ukazatel snadno měřitelný parametr předpovídající vzdálený výsledek léčby, který sám o sobě není měřítkem prospěchu nebo poškození Základní principy ochrany pacienta a zajištění etických principů byly již v roce 1964 shrnuty do oficiálního dokumentu Světové lékařské asociace, který nazýváme Helsinská deklarace Nutné zvážit potenciální přínos, riziko i nepohodlí proti metodám stávajícím z hlediska pacienta Pacient musí být adekvátně informován o cílech, metodách, přínosu a rizicích hodnocení, musí dát k provádění souhlas, který může kdykoli bez udání důvodu odvolat Nutnost souhlasu etické komise Nutnost souhlasu Státního úřadu pro kontrolu léčiv Hodnotí se: etické aspekty, zdravotnické zařízení i lékaři Proti rozhodnutí Etické komise není odvolání, Etická komise má za úkol sledovat průběh klinického hodnocení a dodržování všech podmínek. Neměla by být známa jiná účinná terapie Nesmí se použít při život ohrožujících stavech, pokud je známo jiné léčivo, které zachraňuje nebo prodlužuje život Smí se použít krátkodobě u méně závažných stavech pyróza, rinitida, nesmí vést k poškození nemocného Pacient musí vědět, o možnosti, že může být zařazen do placebové skupiny Respektování charakteru onemocnění 7

8 Demonstruje spolehlivě účinnost Hodnotí absolutní bezpečnost a účinnost Zmenšuje velikost vzorku Minimalizuje očekávání léčebného účinku 8