STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS251497/2011 MUDr. Josef Mrázek ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními, 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností Astellas Pharma Europe B. V., se sídlem Elisabethhof 19, 2353 EW Leiderdorp, NIZOZEMSKO, zastoupenou společností Astellas Pharma s. r. o., se sídlem Sokolovská 100/94, Praha 8, ČESKÁ REPUBLIKA, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: kód název léčivého přípravku ATC doplněk názvu registrační číslo SÚKL N01BX QUTENZA 179 MG DRM EMP MED 1X179MG 09/531/001-EU1 držitele rozhodnutí o registraci Astellas Pharma Europe B. V., Elisabethhof 19, 2353 EW Leiderdorp, NIZOZEMSKO zastoupeného: Astellas Pharma s. r. o., Sokolovská 100/94, Praha 8, ČESKÁ REPUBLIKA Výrok 1. zařazuje ho na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozděj- F-CAU N/ Strana 1 (celkem 31)

2 ších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do referenční skupiny č. 76/1 antineuropatická léčiva pro lokální léčbu periferní neuropatické bolesti, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39g odst. 4, 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 5324,52 Kč, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 33 odst. 3, a 34 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: E:/BOL, NEU P: Léčivý přípravek s obsahem kapsaicinu je z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci léčby periferní neuropatické bolesti nediabetického původu u pacientů, u kterých nebylo dosaženo dostatečné terapeutické odpovědi (tj. nedošlo ke zmírnění bolesti alespoň o 50% dle VAS) po nejméně 6 týdnů trvající léčbě léky první linie léčby (amitriptylin, karbamazepin, gabapentin) ani opioidními analgetiky (tramadol nebo silné opioidy, např. oxykodon). Přípravek je dále hrazen u pacientů s kontraindikací nebo nesnášenlivostí léků první volby, opioidních analgetik a pregabalinu, která je zaznamenána v klinické dokumentaci. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je pro jednoho pacienta hrazena maximálně 1 náplast na jednu aplikaci. Kontrola účinnosti léčby léčivým přípravkem je provedena po 3 měsících od aplikace, pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi (zaznamenané v klinické dokumentaci a definované jako minimálně 30% pokles intenzity bolesti ve srovnání s výchozím stavem), není další aplikace přípravku indikována. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS251497/2011, s těmito účastníky řízení: Držitel rozhodnutí o registraci: Astellas Pharma Europe B. V., Elisabethhof 19, 2353 EW Leiderdorp, NIZOZEMSKO Zastoupen: Astellas Pharma s. r. o., Sokolovská 100/94, Praha 8, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví F-CAU N/ Strana 2 (celkem 31)

3 IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika O d ů v o d n ě n í Dne byla Ústavu doručena žádost držitele rozhodnutí o registraci společnosti Astellas Pharma Europe B. V., Elisabethhof 19, 2353 EW Leiderdorp, NIZOZEMSKO, zastoupené společností Astellas Pharma s. r. o., sídlem Sokolovská 100/94, Praha 8, Česká republika o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku kód název léčivého přípravku ATC doplněk názvu registrační číslo SÚKL N01BX QUTENZA 179 MG DRM EMP MED 1X179MG 09/531/001-EU1 Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS251497/2011. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 31)

4 Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne Ústav založil do spisu Úřední záznam o zjištění cen léčivých přípravků/potravin pro zvláštní lékařské účely a výběru referenčního přípravku. Dne Ústav požádal Společnost pro studium a léčbu bolesti o odborné stanovisko k použití přípravku Qutenza v klinické praxi v rámci probíhajícího individuálního správního řízení. Dne obdržel Ústav od Společnosti pro studium a léčbu bolesti odpověď na žádost o odborné stanovisko. Dne Ústav vydal Výzvu k odstranění vad žádosti. Usnesením ze dne Ústav v souladu s ustanovením 37 odst. 3 správního řádu žadateli určil lhůtu 30 dní ode dne doručení usnesení. Zároveň na uvedenou dobu řízení přerušil. Dne obdržel Ústav od účastníka řízení elektronické podání, jako odpověď na výzvu ze dne Dne Ústav vydal vyrozumění o pokračování ve správním řízení. Ústav podle ustanovení 65 odst. 2 správního řádu ode dne pokračuje ve výše uvedeném správním řízení, a přistupuje k následnému hodnocení podané žádosti. Dne Ústav vydal první hodnotící zprávu HZ Qutenza, a současně dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS251497/2011, č. j sukl61822/2012 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení tj. od Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne Ústav vydal druhou hodnotící zprávu HZ Qutenza, a současně dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS251497/2011, č. j sukl84341/2012 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení tj. od Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne obdržel Ústav odborné stanovisko Společnosti pro studium a léčbu bolesti k hodnotící zprávě. Odborná společnost uvedla, že bere hodnotící zprávu na vědomí. Dne Ústav vydal rozhodnutí ve věci. Dne obdržel Ústav odvolání Svazu zdravotních pojišťoven, žádající zrušení rozhodnutí v plném rozsahu a vrácení věci k novému projednání. Odvolatel označil rozhodnutí za nepřezkoumatelné a nezákonné (v rozporu s platnou legislativou). Odvolatel napadl zhodnocení žadatelem předložené analýzy nákladové efektivity použití předmětného léčivého přípravku, poukázal na chybějící závěrečné hodnocení s odůvodněním přijetí farmakoekonomické analýzy a označením přípravku jako nákladově efektivního, a dále poukázal na absenci zákonem vyžadovaného posouzení finančního dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění. F-CAU N/ Strana 4 (celkem 31)

5 Dne obdržel Ústav odvolání Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, žádající zrušení rozhodnutí v plném rozsahu a vrácení věci k novému projednání. Odvolatel napadl stanovení podmínek úhrady, přičemž jej označil za nezákonný, a poukázal na chybějící hodnocení dopadu rozšíření podmínek úhrady předmětného přípravku na rozpočet. Dne obdržel Ústav vyjádření žadatele k odvolání, kde se žadatel vyslovuje odmítavě k meritu odvolání obou odvolatelů. Dne Ústav předložil odvolání ministerstvu zdravotnictví, přičemž zcela odmítl meritum odvolání odvolatele Svaz zdravotních pojišťoven. Dále Ústav zcela odmítl meritum odvolání odvolatele Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR. Dále Ústav předložil vyjádření žadatele. Dne obdržel Ústav oznámení ministerstva zdravotnictví o zrušení zdravotní pojišťovny ME- TAL ALIANCE bez likvidace sloučením s Českou průmyslovou zdravotní pojišťovnou k Vzhledem k tomu, že Česká průmyslová zdravotní pojišťovna byla účastníkem řízení již od jeho zahájení, není běh tohoto správního řízení změnou dotčen. Dne vydalo ministerstvo zdravotnictví rozhodnutí, kterým se napadené rozhodnutí ruší, a věc se vrací Ústavu k novému projednání. Odvolací orgán konstatuje rozpory ve zdůvodnění stanovení vysoké inovativnosti předmětného přípravku v rámci prvního stanovení dočasné úhrady. Odvolací orgán však tuto skutečnost považuje za bezpředmětnou. Dále odvolací orgán rekapituluje průběh správního řízení, a konstatuje rozpor, kdy Ústav odkazuje na podklady žadatele, a současně je zpochybňuje. Z toho vyvozuje odvolací orgán nepřezkoumatelnost rozhodnutí. Odvolací orgán dále shledal důvodnou námitku odvolatele Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR, a znovu poukázal na absenci kompletního farmakoekonomického hodnocení v předmětném správním řízení. Dne vydal Ústav usnesení o stanovení lhůty účastníkům pro podávání návrhů a předkládání důkazů lhůtu 10 dní od doručení tohoto usnesení. Dne účastník řízení žadatel Astellas využil této možnosti a zaslal Ústavu vyjádření, kterým předložil podklady pro nové hodnocení. K tomu Ústav uvádí, že tyto podklady zpracoval při přípravě třetí hodnotící zprávy, a podrobně je v ní komentuje. Dne Ústav vydal třetí hodnotící zprávu HZ Qutenza, a současně dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS251497/2011, č. j sukl59711/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne obdržel Ústav stanovisko odborné Společnosti pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP (dále jen SSLB ) k třetí hodnotící zprávě. Z úvodního konstatování SSLB Ústav cituje:... z klinického hlediska je však zřejmé, že topická léčba periferní neuropatické bolesti, pokud je účinná, má jednoznačně přednost před systémovou farmakoterapií. Základní výhoda lokální léčby spočívá v cíleném efektu.... a dále: Zdůrazňujeme, že z obecně medicinského hlediska je kontroverzní, je-li k dispozici účinná cílená lokální léčba, vystavovat pacienta s relativně malým lokalizovaným postižením (co se týká rozsahu), ale velkým zdravotním problémem (intenzivní a velmi nepříjemná bolest) systémovým efektům často neúčinné farmakoterapie. (zvýraznění textu SSLB) Dále se stanovisko SSLB věnuje podmínkám úhrady. Poukazuje na omezení indikace pouze na postherpetickou neuropatii v kontrapunktu s indikacemi ve SPC. Dále upozorňuje: Ve světových a českých do- F-CAU N/ Strana 5 (celkem 31)

6 poručených postupech pro léčbu neuropatické bolesti jsou gabapentin a pregabalin na stejné úrovni, tzn. v první linii. Tzn., že pacient nemusí mít za každou cenu nejdříve gabapentin a pak teprve pregabalin (při neúčinnosti gabapentinu, účinnost pregabalinu nemá velkou pravděpodobnost). Stanovisko dále hodnotí užití léčivé látky karbamazepin takto:... má indikaci v první linii jen pro neuralgii trigeminu. Pacientovi, který přichází s periferní neuropatickou bolestí se... nepředepisuje byl by to v podstatě postup non lege artis.... představuje v současné době až jakousi třetí linii léčby periferní neuropatické bolesti, rozhodně by měla předcházet léčebná modalita, kterou je cílená lokální léčba. Závěrem se stanovisko SSLB vyjadřuje k preskripčnímu omezení... by však definice podmínek úhrady měla odrážet reálnou situaci: neuropatickou bolestí se zabývají dva obory algeziologie a neurologie.... Podmínky úhrady v této FHZ neodrážejí již provozovanou klinickou praxi. Ústav v principu souhlasí s preferencí SSLB pokud možno topické (tedy nikoli systémové) léčby topického postižení, nicméně musí konstatovat, že přesvědčení Ústavu, že by daná topická léčba měla být pro pacienta přínosem, samo o sobě, bez dostatečných důkazů, mimo jiné o nákladové efektivitě, pro přiznání úhrady nepostačuje. Ve čtvrté hodnotící zprávě proto Ústav uvedl nové zhodnocení na základě nově získaných podkladů. Otázkám podmínek úhrady a preskripčních omezení se Ústav věnuje níže v příslušných pasážích hodnotící zprávy. Dne obdržel Ústav stanovisko České neurologické společnosti ČLS JEP, která uvedla: Za Českou Neurologickou společnost k HoZ N01BX04 QUTENZA(1) připomínáme, že neuropatickou bolest v prvé řadě diagnostikuje a léčí neurolog, proto ve shodě s algesiology (BOL) se domníváme, že indikaci této léčby by měl mít i obor neurologie kromě oboru BOL. K tomuto stanovisku se Ústav vyjádří níže v pasáži věnované preskripčnímu omezení. Dne obdržel Ústav vyjádření žadatele, obsahující přílohu, které se Ústav věnuje podrobně v příslušných pasážích (jedná se o hodnocení nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu), a níže uvedené body, kterými žadatel reaguje na argumentaci Ústavu v minulé hodnotící zprávě (Ústav se k těmto bodům podrobně vyjadřuje níže): 1) Nesouhlas s omezením pouze na léčbu PHN 2) Nesouhlas se zpochybněním neintervenční studie Ústavem 3) Nesouhlas se zpochybněním spotřeby náplasti 4) Nesouhlas se zpochybněním délky hospitalizace 5) Nesouhlas s výtkou Ústavu na neprovedené sledování pro druhou linii léčby 6) Nesouhlas s údajnou absencí konkomitantní terapie u pacientů léčených pregabalinem 7) Nesouhlas s argumentem o opioidech 8) Nesouhlas s vypuštěním neurologů z preskripčních omezení. Závěrem navrhuje žadatel toto preskripční omezení: E:/BOL, NEU P: Léčivý přípravek s obsahem kapsaicinu je z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci léčby periferní neuropatické bolesti nediabetického původu u pacientů, u kterých nebylo dosaženo dostatečné terapeutické odpovědi (tj. nedošlo ke zmírnění bolesti alespoň o 50% dle VAS) Po nejméně 6 týdnů trvající léčbě léky první volby (amitriptylin, karbamazepin, gabapentin) ani opioidními analgetiky (tramadol nebo silné opioidy např. oxykodon). Přípravek je dále hrazen u pacientů s kontraindikací nebo nesnášenlivostí léků první volby a opioidních analgetik, která je zaznamenána v klinické dokumentaci. Kontrola účinnosti léčby léčivým přípravkem je provedena po 3 měsících od aplikace, pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi (zaznamenané v klinické dokumentaci a definované jako minimálně 30% pokles intenzity bolesti ve srovnání s výchozím stavem), není další aplikace přípravku indikována. K bodům uvedeným v podání žadatele Ústav uvádí: ad 1) (Nesouhlas s omezením pouze na léčbu PHN) zde žadatel namítá, že Ústav převzal indikační omezení přípravku VERSATIS i pro přípravek Qutenza, přičemž registrované indikace Qutenzy jsou širší než registrovaná indikace VERSATIS. Dále žadatel namítá argumentaci Ústavu relativně nižší účinností náplasti Qutenza u pacientů s posttraumatickou neuropatií. K tomu Ústav uvádí, že na základě podkladů, které měl k dispozici, jednoznačně mohl přiznat úhradu pro léčbu PHN, odpovídající přípravku VERSA- F-CAU N/ Strana 6 (celkem 31)

7 TIS. Rozšíření podmínek úhrady, respektive indikačního omezení, byla předmětem dalšího kroku zkoumání podkladů, ve kterém Ústav neshledal podklady jako dostatečné. Přesvědčení Ústavu, že by daná topická léčba měla být pro pacienta přínosem, samo o sobě, bez dostatečných důkazů, mimo jiné o nákladové efektivitě, pro přiznání úhrady nepostačuje. K otázce efektivity přípravku Qutenza v jednotlivých podskupinách pacientů se žadatel obšírně vyjádřil v nově dodané studii, kterou se Ústav zabývá níže. Pro obě námitky platí, že v této hodnotící zprávě Ústav níže uvádí nové zhodnocení na základě nově získaných podkladů. ad 2) (Nesouhlas se zpochybněním neintervenční studie Ústavem) zde žadatel vytýká Ústavu domnělé komplexní odmítání neintervenčního sledování, k tomu Ústav uvádí, že pouze vyjádřil svoji pochybnost v otázce spotřeby náplastí (viz následující bod). Ústav obecně nepovažuje za vhodné na základě neintervenčního sledování nepřihlédnout i k údajům v SPC a registračních studiích. Ústav uvádí, že nelze bez dalšího stanovit ODTD v celé referenční skupině jen na základě údajů z klinické praxe jedné léčivé látky a ODTD druhé léčivé látky stanovit dle SPC. ODTD by zpravidla měla být stanovena jednotným postupem. Ústav uvádí, že bez hlubšího vyhodnocení dávkování v klinické praxi a potvrzení např. stanoviskem odborné společnosti se domnívá, že je vhodnější stanovit ODTD referenční skupiny dle SPC jednotným způsobem, tak jak bylo stanoveno v pravomocném řízení SUKLS54231/2012. Ústav uvádí, že při další revizi úhrady přehodnotí stanovení ODTD jednotně v celé referenční skupině. ad 3) (Nesouhlas se zpochybněním spotřeby náplasti) žadatel namítá skutečnost, že Ústav poukázal na spotřebu náplasti uvedenou v SPC. K tomu Ústav uvádí, že na svém stanovisku trvá, neboť přihlíží k údajům, uvedeným ve SPC (viz předchozí bod). Tématu se dále Ústav věnuje níže v hodnocení v příslušné pasáži hodnotící zprávy. ad 4) (Nesouhlas se zpochybněním délky hospitalizace) zde žadatel argumentuje, že v dotaznících vyplňovaných ošetřujícími lékaři bylo přímo specifikováno, že pokud je uvedena hospitalizace, musí být ve spojitosti s neuropatií. K tomu Ústav uvádí, že zejména namítal nepřezkoumatelnost uvedené výše nákladů na hospitalizaci. Tématu se věnuje hodnocení níže v příslušné pasáži hodnotící zprávy, neboť žadatel předložil novou analýzu. ad 5) (Nesouhlas s výtkou Ústavu na neprovedené sledování pro druhou linii léčby) žadatel namítá výtku Ústavu, že neprovedl neintervenční sledování pro 2. linii léčby, a uvádí, že je provést nemohl vzhledem k tehdy platným preskripčním omezením. K tomu Ústav uvádí, že zde se jedná o irelevantní námitku. Ústav v hodnocení pouze konstatoval, že toto sledování nebylo provedeno, což je okolnost významná pro posouzení. Ústav namítal, že registrační studie (12) obsahuje dvě podskupiny pacientů předléčené a nepředléčené (přičemž pouze předléčení odpovídají druhé linii léčby). Ústav uvádí, že vzhledem k předložení scénáře zohledňující výsledky registrační studie na populaci v 50% předléčenou (viz dále) byla tato nejistota vyvrácena, viz část hodnocení nákladové efektivity. ad 6) (Nesouhlas s údajnou absencí konkomitantní terapie u pacientů léčených pregabalinem) žadatel namítá předpoklad Ústavu, že Qutenza je určena k add-on terapii na rozdíl od pregabalinu, a argumentuje SPC obou přípravků, a informacemi o konkomitantní léčbě u pacientů léčených pregabalinem. Dále žadatel předložil nové srovnání nákladů (v příloze svého podání). Ústav se tomuto tématu věnuje v hodnocení níže v příslušné pasáži hodnotící zprávy. ad 7) (Nesouhlas s argumentem o opioidech) žadatel namítá, že použití opioidů není vhodnou alternativou léčby neuropatické bolesti, a své tvrzení rozvádí úvahou o cílové skupině pacientů. K tomu Ústav uvádí, že prostá existence specifických rizik léčby opioidy neznamená, že je nelze považovat jako komparátor. Doporučené postupy (viz podrobně níže), které tvoří jedno z východisek rozhodování Ústavu, uvádějí opioidy jako doporučenou terapii rovněž ve druhé linii léčby. Dále žadatel uvádí, že se mu nepodařilo zkonstruovat nepřímé srovnání nákladové efektivity, kterým by svá tvrzení jednoznačně podepřel, a proto modifikuje svoji žádost o formulaci indikačního omezení. K tomu se Ústav vyjádří níže v příslušné pasáži podmínky úhrady. ad 8) (Nesouhlas s vypuštěním neurologů z preskripčních omezení) zde žadatel klasifikuje stanovisko Ústavu ve věci nezařazení neurologů do preskripčního omezení jako nepochopení koncepce celého oboru, argumentuje dále evropským kontextem a komplexitou neurologické péče. Žadatel se také dovolává neexistence stanoviska odborné společnosti ve spise (které mezitím Ústav nezávisle obdržel). K tomuto bodu se Ústav vyjádří níže v pasáži věnované podmínkám úhrady. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 31)

8 Dne Ústav vydal čtvrtou hodnotící zprávu HZ Qutenza, a současně dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS251497/2011, č. j. sukl81625/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne obdržel Ústav vyjádření odborné společnosti SSLB (Společnost pro studium a léčbu bolesti), kde odborná společnost vyslovuje souhlas s vydanou hodnotící zprávou. Upozorňuje současně na formulaci v podmínkách úhrady: Třetí věta v odstavci Podmínky úhrady vyznívá nejasně a vágně: Ve třetí linii léčby (tj. při nedostatečné terapeutické odpovědi léčivy první volby, opioidními analgetiky i pregabalinem) je přípravek hrazen pouze v případě, že nebyl použit v předchozí linii léčby. Podle názoru odborné společnosti je tím řečeno, že Qutenza nebude mít úhradu, pokud bude aplikována jako první volba, bez respektu k výše definovaným podmínkám úhrady. Je-li tomu tak, doporučuje odborná společnost tuto část přeformulovat. Ústav uvádí, že tuto námitku posoudil s následujícím výsledkem: indikační omezení již obsahuje podmínky pro nasazení léčby (kdy je LP Qutenza indikována u pacientů selhávajících při léčbě opioidy a léčivy první volby) a podmínku pro ukončení léčby (kdy je léčba přípravkem Qutenza ukončena v případě nedostatečné odpovědi). Již z této logiky tedy plyne, že použití ve 3. linii léčby nebude možné, pokud přípravek nebyl účinný ve 2. linii léčby. Ústav tedy souhlasí, že tato podmínka se zdá být nadbytečná, neboť je již součástí zbylého znění indikačního omezení. Ústav proto tuto podmínku do indikačního omezení nezahrnul. Vzhledem k tomu, že jde jen o formální změnu (podstata omezení je zakotvena ve zbylé části indikačního omezení, jak je uvedeno výše), Ústav tuto změnu provedl přímo v rozhodnutí. Dne obdržel Ústav vyjádření Svazu zdravotních pojišťoven (dále jen SZP), kde je konstatováno toto: Nesouhlasíme s postupem Ústavu při stanovení výše a podmínek úhrady předmětného léčivého přípravku, který považujeme za věcně i odborně nesprávný a v rozporu s platnou legislativou. Ústav v Hodnotící zprávě dle našeho názoru v nedostatečné míře posoudil žadatelem předloženou analýzu dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění. Podklady, předložené žadatelem, Ústav označil jako chybné. Aby pak následně některá z nich použil pro výpočet svůj. S ohledem na skutečnost, že Ústav v předmětné Hodnotící zprávě rozšiřuje podmínky úhrady léčivého přípravku pro použití již v druhé linii léčby neuropatické bolesti, považujeme Ústavem provedený výpočet za nedostatečný. Dále SZP uvádí: Dle našeho názoru vzhledem k nejasnému dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění považujeme rozšíření podmínek úhrady na neurology za nepřezkoumatelné. Závěrem SZP vyjadřuje stejnou připomínku k formulaci podmínek úhrady jako odborná společnost citovaná v předchozím odstavci ke stanovisku z Stanovisko Ústavu k této námitce je uvedeno v hodnocení nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu níže v tomto odůvodnění. K připomínce účastníka ohledně rozšíření preskripčního omezení na obor neurologie se Ústav vyjadřuje níže v odůvodnění podmínek úhrady uvedených ve výroku rozhodnutí. K námitce na část indikačního omezení Ve třetí linii léčby (tj. při nedostatečné terapeutické odpovědi léčivy první volby, opioidními analgetiky i pregabalinem) je přípravek hrazen pouze v případě, že nebyl použit v předchozí linii léčby. Ústav uvádí, že tuto námitku posoudil s následujícím výsledkem: indikační omezení již obsahuje podmínky pro nasazení léčby (kdy je LP Qutenza indikována u pacientů selhávajících při léčbě opioidy a léčivy první volby) a podmínku pro ukončení léčby (kdy je léčba přípravkem Qutenza ukončena v případě nedostatečné odpovědi). Již z této logiky tedy plyne, že použití ve 3. linii léčby nebude možné, pokud přípravek nebyl účinný ve 2. linii léčby. Ústav tedy souhlasí, že tato podmínka se zdá být nadbytečná, neboť je již součástí zbylého znění indikačního omezení. Ústav proto tuto podmínku do indikačního omezení nezahrnul. Vzhledem k tomu, že jde jen o formální změnu (podstata omezení je zakotvena ve zbylé části omezení), Ústav tuto změnu provedl přímo v rozhodnutí. Dne obdržel Ústav vyjádření žadatele, kde je uvedeno: V informativním přepočtu úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad (strana 13) je chybně uvedená výše úhrady. Dle vzorce ze stanoviska MZ, který je v hodnotící zprávě uveden, vychází z navrhované jádrové úhrady 5324,5230 Kč F-CAU N/ Strana 8 (celkem 31)

9 za balení úhrada pro konečného spotřebitele ve výši 7 132,29 Kč, kdežto v hodnotící zprávě je uvedena hodnota 6497,72 Kč. Žádáme Státní úřad pro kontrolu léčiv o opravu kalkulace při uvedení této hodnoty v rozhodnutí. K tomu Ústav uvádí, že v informativním přepočtu skutečně nalezl chybu a v rozhodnutí uvádí správnou hodnotu úhrady pro konečného spotřebitele, která činí 7132,29 Kč. Dne obdržel Ústav ke zveřejněné hodnotící zprávě souhlasné stanovisko odborné Neurologické společnosti. Dne obdržel Ústav další vyjádření žadatele Ústav k tomu uvádí, že bere deklarovaná ujednání žadatelem na vědomí. Text indikačního omezení tedy odpovídá jeho návrhu. (viz výše). Ústav shromáždil pro rozhodnutí (kromě Ústavem komentovaných analýz dodaných žadatelem) zejména tyto podklady: (1) SPC léčivých přípravků, (2) Lejčko, J., Léčba periferní neuropatické bolesti, Klin farmakol farm, 2011, 25(2), (3) Machart, S., Vysoce koncentrovaný kapsaicin v léčbě neuropatické bolesti, Remedia, 2011, 21(4) F-CAU N/ Strana 9 (celkem 31)

10 (4) Attal, N., EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain revision, Eur J Neurol, 2010, 17, (5) Vondráčková, D., Farmakoterapie neuropatické bolesti, Klin Farmakol Farm, 2009, 23(4) (6) Černý, R., Novinky v léčbě neuropatické bolesti, Interní Med, 2012, 14(1), (7) Metodické pokyny pro farmakoterapii chronické nenádorové bolesti, bolest, supplementum 2/2009 (8) Vrba, I., Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí, Remedia, 2011, 21(3) (9) Seznam cen a úhrad k (10) Pravomocné rozhodnutí VERSATIS SUKLS54231/2012 (11) Doporučené postupy ČSSN 2012 Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti, Cesk Slov Neurol N 2012, 75/108(1), (12) Backonja M.; Wallace M.S.; Blonsky E.R. : NGX-4010, a high concentration capsaicin patch, for the treatment of postherpetic neuralgia : a randomised, double blind study; The Lancet; Vol. 7 December 2008 : Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Léčba periferní neuropatické bolesti u dospělých bez diabetu, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu bolesti. Stanovisko Ústavu: Znění navrhované indikace odpovídá platnému SPC (1). Posouzení terapeutické zaměnitelnosti (1-8,11) Přehled léčiv používaných k léčbě neuropatické bolesti: Neuropatická bolest (NPB) vzniká jako následek léze nebo onemocnění postihujícího somatosenzorický systém. Nociceptivní bolest vznikající iritací nociceptorů je fyziologický proces, který má významnou signální roli upozorňuje na poškození organizmu. Je to mechanizmus, který je účelný a v podstatě nezbytný pro přežití. NPB je však výrazem poškození určité části samotného nervového systému, nemá signální funkci a postrádá biologickou účelnost. Navzdory rozsáhlému systematickému výzkumu se doposud nepodařilo velmi komplikované patofyziologické mechanizmy NPB uspokojivě objasnit. Etiologicky se na vzniku NPB může podílet trauma, ischemie, inflamace, neurotoxické a degenerativní faktory, metabolické vlivy, nutriční deficience a nádorové mechanizmy. Podle lokalizace se léze nervového systému s NPB dělí na centrální a periferní. Léčba periferní a centrální NPB je podobná. V klinickém obraze NPB lze identifikovat fenomény pozitivní, negativní a autonomní dysfunkci. Mezi pozitivní fenomény patří bolest, dysestezie a parestezie. Bolest může být spontánní stimulace není nutná (bolest bývá trvalá, popisovaná nejčastěji jako pálivá, palčivá) nebo intermitentní, paroxyzmální (bolest bývá popisovaná jako vystřelující, lancinující, bodavá) nebo provokovatelná stimulace je nutná (hyperestezie, hyperalgezie a alodynie mechanická nebo termická). Negativní fenomény představuje senzorický deficit (termické, taktilní a hluboké čití). Autonomní dysfunkce je spojena s vazomotorickými a sudomotorickými projevy. Klinický obraz neuropatické bolesti je různorodý a může se měnit i v průběhu onemocnění, bolesti postupně vedou k pocitům únavy, vyčerpání a deprese. Onemocnění je tak úzce spojeno s poklesem kvality života postižených pacientů. Přístup k léčbě NPB musí být komplexní. Nelze opomenout terapii základního onemocnění a využití možností kauzálního řešení (např. chirurgická léčba kompresivní neuropatie). Důležité je i ovlivnění kvality spánku, anxiety, deprese a zapojení nefarmakologických postupů a rehabilitační léčby. Základem léčby periferní NPB je symptomatická farmakoterapie vycházející z EBM (evidence-based-medicine). Za efektivní se považuje taková léčba, která vede ke snížení intenzity bolesti alespoň o 30 %. Úlevu od bolesti přinášejí u NPB čtyři kategorie léčiv: antidepresiva, antikonvulziva, opioidy a topická agens. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 31)

11 a) Tricyklická antidepresiva (TCA) zahrnují především amitryptilin, nortriptylin, dosulepin. Mechanismus jejich efektu je blokáda zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu, dvou neurotransmiterů, které inhibují nociceptivní neurony. Účinnost TCA byla prokázána hlavně u diabetické polyneuropatie a postherpetické polyneuropatie. Riziko výskytu nežádoucích účinků narůstá s dávkou a věkem, z nichž nejčastější jsou: suchost v ústech, vertigo, sedace, obstipace, neostré vidění, palpitace, ortostatická hypotenze, retence moči. Výhodou TCA je jejich nízká cena. Antidepresiva ze skupiny SNRI (duloxetin a venlafaxin) jsou doporučována jako léky první volby u diabetické polyneuropatie. b) Antikonvulzíva gabapentin a pregabalin, obecně i karbamazepin. Předpokládá se, že snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo neurotransmitery a mohou tak mít obdobný efekt na abnormální výboje bolestivých vláken. Z antikonvulziv jsou v první linii léčby NPB gabapentinoidy. Ve srovnání se staršími antiepileptiky mluví v jejich prospěch nízká toxicita a minimum lékových interakcí. Nejčastější nežádoucí účinky jsou sedace, vertigo, periferní edémy, nárůst hmotnosti, bolesti hlavy a suchost v ústech. Jejich účinnost byla prověřena u diabetické polyneuropatie a postherpetické polyneuropatie. Pregabalin má sice proti gabapentinu farmakokinetické výhody, ale dle metanalýz analgetická účinnost a tolerabilita jsou obdobné. V klinických studiích byl také pozitivně hodnocen vliv gabapentinu a pregabalinu na spánek, kvalitu života a náladu. O tom, že první volbou u neuropatické bolesti by měl být gabapentin, a až pak při jeho neúčinnosti pregabalin, nerozhodují však medicinské argumenty, ale především náklady na léčbu. c) Opioidy. Pro silné opioidy platí druhá až třetí linie léčby, především pro specifická rizika dlouhodobé opioidní léčby jako je rozvoj psychické a fyzické závislosti, endokrinní (hypogonadismus) a imunologické změny (deprese buněčné imunity po morfinu). Jejich analgetická účinnost u NPB je srovnatelná s TCA a gabapentinoidy. Zpravidla je však nutno použít vyšší dávky než u nociceptivní bolesti. Nejvíce studií bylo provedeno s oxykodonem. Nejčastější NÚ jsou obstipace, nauzea zvracení, vertigo. Mimo zácpy však většinou po několika dnech odeznívají. Na tramadol jsou citlivější senioři, mohou vznikat kognitivní poruchy, nevhodná je kombinace s SSRI (serotoninergní syndrom). d) Topická agens lidokain. Lidokain působí analgeticky nespecifickou blokádou sodíkových kanálů periferních aferentních vláken. Díky lokálnímu působení s minimální systémovou absorpcí má lidokain dobrý poměr přínos/riziko s minimálním výskytem vedlejších nežádoucích účinků (erytém, vyrážka), což je výhodné zejména u starších nemocných. Topicky aplikovaný lidokain je zvláště vhodný při použití u lokalizované neuropatické bolesti, např. u postherpetických neuropatií. Dalšími léčebnými cíli jsou lokální neuropatie s alodynií, periferní nervová poranění a neuralgie trigeminu. Mohou se aplikovat současně až 3 náplasti / 24 hod. nalepené maximálně 12 hodin na postiženou kožní oblast. Poté by měl následovat 12-ti hodinový interval bez použití náplasti. Před zahájením léčby není třeba titrace. Výhodou této moderní lékové formy je její velmi dobrá tolerance nemocnými. Topická agens kapsaicin. 8% kapsaicin je vzhledem k cílenému zásahu do kauzálních struktur vzniku neuropatické bolesti a protrahovanému působení prakticky bez vedlejších účinků. Léčivý přípravek je možno užít v monoterapii i jako součást kombinační léčby. Účinná látka koncentrovaný kapsaicin, uvolňující se po jednorázové lokální aplikaci v místě bolesti, působí cestou ovlivnění nociceptivních receptorů TRPV-1 umístěných v povrchových vrstvách epidermis. Zatímco nízké koncentrace kapsaicinu receptor dráždí a vyvolávají silnou bolestivou reakci, vysoké koncentrace kapsaicinu naopak způsobují dočasné vyřazení receptorů a tím následný dlouhodobý analgetický efekt (předchozí bolestivé vjemy přestávají být jako takové vnímány). Ukáže-li klinická zkušenost, že tato forma léčby je účinná, bylo by to pro řadu lokalizovaných NPB ideální řešení. Mnoho pacientů s NPB je totiž zatíženo systémovými efekty relativně málo účinného určitého antineuropatického agens. Často to jsou polymorbidní pacienti s rozsáhlou interní farmakoterapií. Topická léčba tyto systémové účinky nemá. Je nutné ovšem zmínit, že aplikace léčivého přípravku Qutenza je popisována jako mimořádně bolestivá, je možná pouze vyškoleným pracovníkem za použití bariérových pomůcek a po předchozí lokální anestezii ošetřovaného místa. Akutní bolest v průběhu aplikace a po jejím skončení se léčí lokálním chlazením (jako je studený obklad) a perorálními analgetiky (např. krátkodobě působící opioidy). Mezi velmi časté a časté nežádoucí účinky patří reakce v místě aplikace, kam počítáme především bolest v F-CAU N/ Strana 11 (celkem 31)

12 místě aplikace, erytém v místě aplikace, svědění v místě aplikace, papuly v místě aplikace, vezikuly v místě aplikace, edém v místě aplikace, otok v místě aplikace, a suchost v místě aplikace. Současné doporučené postupy ČR a EFNS: Léčba je rozdělena do několika linií, přičemž další linie léčby jsou doporučovány v případě neúčinnosti, nesnášenlivosti nebo nemožnosti použít předchozí doporučenou léčbu. Je nutné ovšem podotknout, že doporučené postupy většinou nejsou konstruovány s ohledem na hrazenou léčbu v ČR a její nákladovou efektivitu, ale s ohledem na úroveň vědeckých důkazů o účinnosti a bezpečnosti s ohledem na dlouhodobé zkušenosti s léčbou a s její bezpečností. Mezi léčiva první linie léčby patří: - antikonvulziva: gabapentin (hrazen bez omezení) / pregabalin (přičemž pregabalin je v ČR hrazen až po selhání ostatních léčiv první linie) - tricyklická antidepresiva: amitriptylin, nortriptylin, imipramin, klomipramin (všechny hrazeny bez omezení) - SNRI (při souběžných poruchách spánku nebo afektivních poruchách venlafaxin/duloxetin pouze venlafaxin hrazen bez omezení, duloxetin není hrazen u PHN) Mezi léčiva druhé až třetí linie (není podrobněji rozlišeno) léčby patří: - opiody (morfin, fentanyl, oxykodon, metadon) samostatně nebo v kombinaci s léky první volby (morfin, oxykodon hrazeny bez omezení, fentanyl jako náplast v případě nevhodnosti jiných opioidů) - lokální lidokain (přípravek VERSATIS hrazen ve 3. linii léčby vč. po selhání opioidů) - 8% kapsaicinová náplast/0,075% krém (hodnocená intervence) Mezi doporučené kombinace patří: - doporučené kombinace léčiv první volby s nebo bez opioidů (všechna léčiva hrazena bez omezení, kromě pregabalinu viz výše): o tramadol/opioidy (morfin, oxykodon) s TCA o tramadol/opioidy (morfin, oxykodon) s gabapentinem/pregabalinem o gabapentin v kombinaci s TCA Léčivá látka kapsaicin je přímo uvedena v seznamu referenčních skupin, tak jak je stanoven vyhláškou č. 386/2011 Sb., a to ve skupině číslo 76/1. Ústav konstatuje, že přípravek je terapeuticky zaměnitelný v rámci této referenční skupiny s tím, že obecně podání uvedených léčivých látek představuje v referenční indikaci třetí volbu po nasazení prvoliniových léčiv, jako jsou tricyklická antidepresiva (TCA především amitryptilin, nortriptylin), antikonvulzíva (gabapentin, případně karbamazepin). Ústav v prvním kroku hodnocení uvádí, že léčivý přípravek QUTENZA bude vzhledem k posouzení nákladové efektivity hrazen také v indikaci léčby poslední linie léčby post-herpetické neuropatie (PHN), kde je v zásadě terapeuticky zaměnitelný s léčivým přípravkem VERSATIS. V dalších indikacích, kde Ústav shledá nákladovou efektivitu za prokázanou, Ústav podmínky úhrady v dalších krocích hodnocení rozšíří. Léčivé látky obou těchto přípravků jsou dle vyhlášky č. 386/2011 součástí referenční skupiny č. 76/1. Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem posoudil Ústav přípravky v referenční indikaci léčby post-herpetické neuropatie jako v zásadě terapeuticky zaměnitelné. Referenční indikací je léčba post-herpetické neuropatie. Posouzení inovativnosti Toto správní řízení je vedeno o stanovení trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Dočasná úhrada v rámci užití přípravku jako vysoce inovativního byla ukončena dne Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č. 376/2011 Sb. považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem nebo přípravky, představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. F-CAU N/ Strana 12 (celkem 31)

13 Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav uvádí, že posoudil přípravek Qutenza jako terapeuticky zaměnitelný s přípravkem Versatis a zařadil tak tento přípravek do referenční skupiny č. 76/1. Maximální cena Návrh žadatele: Žadatel v tomto správním řízení nežádá o změnu maximální ceny. Stanovisko Ústavu: Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žádost žadatele neobsahuje návrh stanovení ODTD. Stanovisko Ústavu: Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) v referenční skupině č. 76/1 antineuropatická léčiva pro lokální léčbu periferní neuropatické bolesti byly stanoveny v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Vzhledem k tomu, že DDD dle WHO nebyla stanovena (ani k aktuálnímu datu v novém projednání), vychází obvyklá denní terapeutická dávka léčivých přípravků z doporučeného dávkování pro léčbu postherpetické neuropatie uvedeného v SPC registrovaných léčivých přípravků (1). referenční skupina léčivá látka ATC obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) frekvence dávkování 76/1 kapsaicin N01BX04 1, /1 lidokain N01BB DDD dle WHO není stanovena není stanovena doporučené dávkování dle SPC 179 mg / 90 dnů 700 mg / 24 hodin Náplast s obsahem 179 mg kapsaicinu by měla být aplikována na nejbolestivější oblast pokožky. Léčivý přípravek se musí aplikovat na neporušenou, nepodrážděnou, suchou pokožku a nechat působit na nohou (např. u neuropatie spojené s HIV) po dobu 30 minut, a na jiných částech těla (např. u postherpetické neuralgie) po dobu 60 minut. Léčivý přípravek je náplast pro jedno použití, kterou je možné zastřihnout do velikosti a tvaru léčené oblasti. Pokud bolest přetrvává nebo se vrací, lze léčbu léčivým přípravkem opakovat každých 90 dní. S ohledem na matematické zaokrouhlování stanovujeme ODTD kapsaicinu podávaného 179 mg 1 krát za 90 dní ve výši 1,9889 mg denně jedna náplast podaná jedenkrát denně s opakováním nejdříve za devadesát dnů. Náplast s obsahem 700mg lidokainu se aplikuje na bolestivé místo 1krát denně, po dobu až 12 hodin v průběhu 24 hodin. Používá se pouze takový počet náplastí, který je zapotřebí k účinné léčbě. V případě potřeby lze náplast zmenšit pomocí nůžek před odstraněním krycí vrstvy. Obvyklou terapeutickou dávku F-CAU N/ Strana 13 (celkem 31)

14 stanovujeme s přihlédnutím k výše uvedenému na 700 mg (= 1 náplast) podaných lokálně jedenkrát denně. Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel v tomto správním řízení nežádá o úpravu úhrady oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel v tomto správním řízení nežádá další zvýšenou úhradu. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Pro přehlednost zde Ústav uvádí indikační omezení, uvedené původně žadatelem v průvodním dopisu během lhůty pro navrhování důkazů v novém projednání: P: Přípravek Qutenza předepisuje neurolog a algeziolog pro indikaci léčby neuropatické bolesti u pacientů, u kterých nebylo dosaženo dostatečné terapeutické odpovědi (tj. nedošlo ke zmírnění bolesti alespoň o 50% dle VAS) po nejméně 6 týdnů trvající léčbě léky první volby (amitriptylin, karbamazepin, gabapentin). Kontrola účinnosti léčby náplastí Qutenza je provedena nejpozději po 12 týdnech; pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi, není léčba dále indikována. Žadatel v podání z předložil návrh tohoto znění indikačního omezení: E:/BOL, NEU P: Léčivý přípravek s obsahem kapsaicinu je z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci léčby periferní neuropatické bolesti nediabetického původu u pacientů, u kterých nebylo dosaženo dostatečné terapeutické odpovědi (tj. nedošlo ke zmírnění bolesti alespoň o 50% dle VAS) po nejméně 6 týdnů trvající léčbě léky první volby (amitriptylin, karbamazepin, gabapentin) ani opioidními analgetiky (tramadol nebo silné opioidy např. oxykodon). Přípravek je dále hrazen u pacientů s kontraindikací nebo nesnášenlivostí léků první volby a opioidních analgetik, která je zaznamenána v klinické dokumentaci. Kontrola účinnosti léčby léčivým přípravkem je provedena po 3 měsících od aplikace, pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi (zaznamenané v klinické dokumentaci a definované jako minimálně 30% pokles intenzity bolesti ve srovnání s výchozím stavem), není další aplikace přípravku indikována. Léčivý přípravek QUTENZA je zařazen do referenční skupiny číslo 76/1. V této skupině je již trvale hrazen léčivý přípravek VERSATIS 5%. V indikaci léčba postherpetické neuropatické bolesti, pro kterou je úhrada léčivého přípravku VERSATIS 5% pravomocně stanovena, lze použít i přípravek QUTENZA, tedy v této indikaci za stejných podmínek úhrady stanovených přípravku VERSATIS 5 % je možné stanovit trvalou úhradu i přípravku QUTENZA. Žadatel však navrhuje podmínky úhrady širší (o indikace ostatních nediabetických neuropatií a rozšíření podmínek úhrady také na 2. linii léčby). V novém projednání žadatel původně předložil tyto dokumenty (a) 8% kapsaicin, QUTENZA Data z reálné klinické praxe Neintervenční sledování účinnosti a bezpečnosti přípravku Qutenza v terapii periferní neuropatické bolesti (b) 8% kapsaicin, QUTENZA Analýza nákladové efektivity použití přípravku Qutenza ve II. linii léčby neuropatické bolesti v porovnání s pregabalinem F-CAU N/ Strana 14 (celkem 31)

15 (c) 8% kapsaicin, QUTENZA Analýza nákladové efektivity používání přípravku Qutenza ve III. linii léčby neuropatické bolesti v České republice (d) 8% kapsaicin, QUTENZA Analýza dopadu do rozpočtu při použití přípravku Qutenza v léčbě neuropatické bolesti: pro 2. linii v porovnání s pregabalinem pro 3. linii jako přídatná terapie (e) 8% kapsaicin, QUTENZA Srovnání nákladů a účinnosti s 5% lidokainem (VERSATIS) V podání ze žadatel předložil dokument a referenci de facto ze stejného zdroje: (f) 8% kapsaicin, QUTENZA Léčba neuropatické bolesti Reakce na HZ vydanou dne sp. zn. SUKLS251497/2011 (g) Vocelka M., Doležal T., Klimeš J., Jirčíková J.: Účinnost 8% kapsaicinu v léčbě neuropatické bolesti dvanáctiměsíční výsledky z reálné klinické praxe v České republice; Bolest 2013, ročník 16, číslo 1, strana K jednotlivým návrhům žadatele Ústav uvádí: A) analýza nákladové efektivity ve 2. linii léčby v porovnání s pregabalinem Žadatel předložil srovnání léčivého přípravku QUTENZA s pregabalinem, který je indikovaný v léčbě periferní neuropatie po selhání léčiv první volby (gabapentin, amitryptilin). Výsledkem je, že QUTENZA je dominantní při nižších nákladech a vyšším terapeutickém účinku. Ústav k tomu uvedl, že identifikoval následující metodické nejistoty, se kterými se žadatel v analýze nedostatečně vypořádal, nyní je znovu komentuje na základě nově dodaných podkladů: 1) Klíčový předpoklad nezahrnutí nákladů na konkomitatní léčbu. Zatímco přípravek QUTENZA je používán a registrován v terapii i jako add-on léčba ke stávající léčbě, pregabalin tento způsob léčby registrovánu explicitně nemá. Tato skutečnost v principu nemusí vadit v případě, že je pregabalin přidáván k léčbě, která má odlišný mechanismus účinku. Dle doporučeného postupu pro léčbu neuropatické bolesti lze v případě nedostatečné účinnosti léčiva první volby přidat další lék první volby nebo další volby. Pregabalin a gabapentin jsou antikonvulziva s totožným základním mechanismem účinku. Modulují α2δ napěťově řízené kalciové kanály. Toto místo je obsazováno jak gabapentinem, tak pregabalinem. Pregabalin má silnější vazbu k této podjednotce. Regulací aktivity kalciových kanálů dochází k snížení uvolňování substance P, CGRP a glutamátu (5). Ústav nedisponuje důkazy, že by se v klinické praxi běžně kombinovala tato dvě léčiva s velmi podobným mechanismem účinku, neboť dle jeho názoru spíše dochází k nahrazování nedostatečně účinného gabapentinu za pregabalin. Standardní kombinace léčiv, které uvádí doporučený postup pro léčbu neuropatické bolesti (11, 4), a který je uveden v části terapeutická zaměnitelnost, kombinaci pregabalin + gabapentin neuvádí. Ústav se proto domnívá, že v případě, kdy byl pacient předléčen gabapentinem, není u něj pregabalin přidán, ale spíše vyměněn za gabapentin. Zatímco v případě přípravku QUTENZA je provedeno přidání ke stávající léčbě u pacientů, pro které by monoterapie dostatečně účinná nebyla. U této skupiny pacientů tak existuje nejistota, že přípravek QUTENZA v kombinaci s gabapentinem nebude náklady šetřící oproti pregabalinu, resp. takové srovnání v rámci analýzy nákladové efektivity nebylo předloženo. Ústav proto považoval tuto část analýzy za nepřezkoumatelnou. K výměně gabapentinu za pregabalin se negativně vyjadřuje stanovisko odborné společnosti SSLB. V doplnění ze dne žadatel doplnil kalkulaci srovnání léčby pregabalinem nebo Qutenzou při zahrnutí konkomitantní medikace. Stanovisko žadatele usiluje rozptýlit identifikovanou nejistotu, nicméně především závěrem doplňuje původně podanou analýzu (komentovanou Ústavem ve třetí hodnotící zprávě): Pro upřesnění; výsledky analýzy nákladové efektivity (prezentovány níže Tabulka 2-1) tedy prezentují/odrážejí účinnost pregabalinu ze zmíněných studií (Dworkin 2003, van Seventer 2006, van Seventer 2010, Stacey 2008), kde byl pregabalin podáván na pozadí (často masivní) konkomitantní medikace z těchto studií pak byla převzata účinnost pregabalinu, ovšem pregabalinové rameno v modelu je co do nákladů zatíženo pouze pořizovacími náklady na samotný prebagalin nikoli již pak konkomitantní medikaci. Účinnost Qutenzy je pak ponechána ze studie Backonja 2008 (kde bylo 50% pacientů na konkomitantní medikaci), ovšem náklady v ramenu Qutenza představují náklady na samotnou Qutenzu + náklady na konkomitantní medikaci (a to odpovídající 50% pacientů na gabapentinu). Žadatel si tak dovoluje apelovat na Ústav, aby v rámci vyhodnocování výsledků prezentovaných níže (Tabulka 2-1) bral tento nesoulad (znevýhodňující intervenci Qutenza) v potaz. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 31)

16 Ústav po doplnění akceptuje podklady předložené žadatelem, neboť i při zahrnutí nákladů na léčbu gabapentinu u 50% pacientů je ICER akceptovatelný. Procento pacientů, kteří budou užívat kombinační léčbu, odpovídá registrační studii. Tato část analýzy, kterou Ústav původně označil za nejistou a nepřezkoumatelnou, tak byla žadatelem opravena a její výsledek považuje Ústav za akceptovatelný. 2) Komparátor. Ústav opakovaně konstatuje, že jedním z dalších komparátorů léčby (2. i 3. linie léčby) může být přidání opioidního analgetika (ať již slabého tramadol, nebo silného oxykodon). Ústav proto považuje výsledek nákladové efektivity ve 2. linii léčby za nejistý. Žadatel v novém podání k tomu uvádí: Protože z důvodů těchto metodických překážek nelze prezentovat nepřímé srovnání účinnosti Qutenza vs. opiody a nelze tak vyhodnotit nákladovou efektivitu s tímto komparátorem, navrhujeme ve znění indikačního omezení nutnost předchozí terapie těmito léčivy resp. kontraindikaci či nesnášenlivost léčby (viz. návrh úpravy indikačního omezení). Jen bychom rádi upozornili na fakt, že s podobnými problémy neprokázaného validního nepřímého srovnání vs. opioidy trpí rovněž pregabalin. Ani u něj nebylo v rámci správního řízení prokázáno toto nepřímé srovnání a akceptovatelná nákladová efektivita, a přesto jeho indikační omezení nutnost předchozí terapie opioidy nevyžaduje. Ústav v rámci revizního správního řízení takové důkazy od výrobců pregabalinu nepožadoval. Ústav k tomu dodává, že léčivý přípravek Qutenza je posuzován v současné době, a dále nikoli v rámci revizního řízení přípravků s obsahem pregabalinu. Ústav akceptuje návrh žadatele na změnu indikačního omezení, čímž byla i nejistota ve výběru komparátoru žadatelem vyvrácena 3) Účinnost v běžné klinické praxi ve 2. linii léčby Zatímco žadatel vycházel v analýze nákladové efektivity ve 3. linii léčby z dat z neintervenčního sledování účinnosti v reálné klinické praxi, ve 2. linii léčby vycházel z registrační studie Backonja 2008 (12), kde však bylo zařazeno jen 50% pacientů v hodnocené větvi, kteří již byli léčeni stávající antineuropatickou medikací, zatímco cílová skupina pacientů by měla být léčena převážně po selhání přechozí terapie 1. volby. Ústav má za to, že v případě rozdílu mezi navrhovanou indikací a podkladovou studií je vhodné, aby byly tyto rozpory v analýze nákladové efektivity diskutovány, což se však nestalo. Účinnost v klinické praxi ve 2. linii léčby není podpořena ani neintervenčním sledováním, jako ve 3. linii léčby. I z tohoto důvodu Ústav považuje analýzu za nedostatečnou pro rozšíření úhrady na 2. linii léčby. Ústav vzhledem k výše uvedenému v předchozí revizní zprávě považoval analýzu nákladové efektivity pro 2. linii léčby za nedostatečnou, její výsledky za nejisté, a úhradu na 2. linii léčby nerozšířil. Žadatel v novém podání uvedl: Máme za to, že nejistota komentována Ústavem v tomto bodě byla dostatečně rozptýlena již v odpovědi na bod 1, kde prezentujeme nákladovou efektivitu kombinace Qutenza+50% pacientů léčených gabapentinem, což přesně odpovídá rozložení podskupin ve studii Backonja Vypočet nákladů a přínosů v ramenu Qutenza tak v našem modelu a prezentovaných výsledcích (Tabulka 2-1) představuje dostatek důkazů pro posouzení účinnosti a nákladové efektivity Qutenzy používané ve II. linii léčby periferní neuropatické bolesti. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 31)

17 K tomu Ústav uvádí, že žadatel odstranil nedostatky namítané Ústavem ve 3. hodnotící zprávě. Hodnota ICER Kč / QALY je dle názoru Ústavu akceptovatelná. Ústav akceptuje výsledky analýzy pro přiznání úhrady ve druhé linii léčby. B) Analýza nákladové efektivity ve 3. linii léčby a porovnání nákladů a účinnosti s přípravkem VERSATIS Ústav uvádí, že v indikaci postherpetické neuropatie (dále jen PHN ) je již trvale hrazeným přípravkem VERSATIS, který je zařazen také do referenční skupiny č. 76/1. Podmínky úhrady tohoto přípravku jsou následující: E:/BOL P:Léčivý přípravek je z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen v indikaci léčby postherpetické neuropatické bolesti u pacientů, u kterých nebylo dosaženo dostatečné terapeutické odpovědi (tj. nedošlo ke zmírnění bolesti alespoň o 50% dle VAS) po nejméně 6 týdnů trvající léčbě léky první volby (amitriptylin, karbamazepin, gabapentin) ani druhé volby (pregabalin, tramadol, silné opioidy např. oxykodon). Přípravek je dále hrazen u pacientů s kontraindikací léků první volby a druhé volby, která je poznamenána v klinické dokumentaci. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je pro jednoho pacienta hrazena maximálně 1 náplast denně. Kontrola účinnosti léčby léčivým přípravkem Versatis je provedena nejpozději po 4 týdnech od aplikace, pokud nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi (zaznamenané v klinické dokumentaci a definované jako minimálně 30% pokles intenzity bolesti ve srovnání s výchozím stavem), není další aplikace přípravku indikována. Pro úhradu v této linii léčby tedy Ústav u přípravku QUTENZA musí posoudit, do jaké míry odůvodňují předložené důkazy rozšíření podmínek úhrady nad rámec stanovených pro přípravek VERSATIS, se kterým je přípravek QUTENZA v této linii léčby v indikaci PHN zaměnitelný. Žadatel předložil analýzu nákladové efektivity porovnávající nákladovou efektivitu přidání přípravku QUTENZA ke stávajícímu terapeutickému mixu oproti stavu, kdy je pacient nadále léčen standardní terapií. Výsledek analýzy je založen na změně utility získané v průběhu neintervenčního sledování, započteny jsou náklady na medikaci, vč. konkomitantní a náklady na hospitalizaci. Výsledek analýzy shrnuje následující tabulka: Ústav vznesl v minulé hodnotící zprávě k předložené analýze a požadavku na rozšíření úhrady ve 3. linii oproti přípravku VERSATIS následující poznámky: 1) Rozšíření podmínek úhrady s ohledem na jiný typ neuropatie Žadatelem předložená neintervenční studie (a) ( ) hodnotila podávání přípravku QUTENZA za těchto podmínek: periferní neuropatická bolest nediabetického typu; nedostatečná léčebná odpověď na antineuropatickou léčbu první linie (TCA, gabapentin) a druhé linie (pregabalin). Studie byla koncipována jako prospektivní neintervenční 12 ti měsíční sledování pacientů v ordinacích algeziologů s pravidelným vyhodnocováním účinnosti (po 3, 6 a 12 měsících). Celkový počet analyzovaných pacientů byl 300. Zvlášť byli vyhodnoceni pacienti s následujícími typy neuropatií nediabetického typu: F-CAU N/ Strana 17 (celkem 31)

18 Zatímco v případě PHN, radikulopatie a jiných typů periferní neuropatie byly výsledky léčby více méně srovnatelné (nebo o něco málo lepší), v případě posttraumatické/postchirurgické neuropatie byly výsledky podstatně horší (o cca o pětinu v parametru respondérů 30% nebo snížení o 2 body). V analýze nákladové efektivity nebyl tento rozdíl blíže komentován, bylo vycházeno z celkových dat. Analýza senzitivity tento rozpor nijak nevyhodnotila, což vnáší nejistotu do výsledků analýzy. U tohoto typu neuropatie Ústav proto trvalou úhradu bez dalšího doplnění dat (např. samostatného vyhodnocení změny utility v této podskupině) a samostatné analýzy nákladové efektivity nemohl v minulé hodnotící zprávě přiznat. V novém podání žadatel dodal obšírně následující vyhodnocení pro jednotlivé podskupiny: F-CAU N/ Strana 18 (celkem 31)

19 Ústav po doplnění akceptuje podklady dodané žadatelem, hodnoty ICER konstatuje jako akceptovatelné ve všech scénářích. Nejistota ohledně nákladové efektivity v jednotlivých podskupinách tak byla vyvrácena. 2) Údaje o hospitalizaci Autor analýzy použil pro kalkulaci nákladů na hospitalizaci údaje o hospitalizaci před započetím léčby (pro srovnávanou intervenci) a během léčby (pro hodnocenou intervenci). Ústav se domnívá, že tento klíčový předpoklad není dostatečně odůvodněný. Z výsledků není jasné, jaká část pacientů byla skutečně hospitalizována pro neuropatii a jaká z dalších příčin. Zároveň autor nedoložil, z jakého zdroje čerpá údaj o nákladu na hospitalizaci Kč/den. Vzhledem k tomu, že tento předpoklad činí z hodnocené intervence náklady šetřící intervenci, považuje jej Ústav za nedostatečně odůvodněný. Analýza senzitivity nevyhodnocuje, jaký poměr nákladů a přínosů by vznikl při nezapočtení nákladů na hospitalizaci. Ústav vzhledem k výše uvedenému považoval v minulé verzi hodnotící zprávy výsledky analýzy nákladové efektivity za nejisté a nepřezkoumatelné. Žadatel dodal upravenou analýzu, kde předpokládá stejnou (nulovou) míru hospitalizace u srovnávané i hodnocené intervence. Tento scénář zkombinoval žadatel jako nejhorší možný se spotřebou náplastí podle SPC. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 31)

20 Ústav po doplnění akceptuje podklady dodané žadatelem, neboť i v těchto scénářích jsou inkrementální náklady za QALY akceptovatelné. 3) Nejistota Ústav ve třetí hodnotící zprávě konstatoval, že by uvítal v případě stanovení trvalé úhrady, aby autor analýzy nákladové efektivity hodnotil tzv. parametrickou nejistotu analýzou probabilistickou nebo alespoň vícecestnou stejně jako v případě analýzy pro 2. linii léčby. Kombinací dílčích nejistot v parametrech, které mají podstatný vliv na výsledek (v tomto případě náklady na hospitalizaci viz bod 2, nebo počet podaných náplastí za rok) vzniká další nejistota, kterou jednocestná analýza neumí vyhodnotit. Problematické považuje Ústav i určení velikosti nejistoty, kde v klinické praxi byl sice průměr počtu podaných náplastí 2,05, ale stále jde jen o údaj získaný od selektované populace, která se účastnila neintervenčního sledování. Pokud by Ústav uvažoval spotřebu danou dávkováním dle SPC (viz část ODTD), počet náplastí by byl 4,05. Je zřejmé, že rozvaha autora o hranici nejistoty +/- 30% tento rozdíl nemůže pokrýt. Nejistotu ohledně spotřeby náplasti v běžné klinické praxi Ústav považuje za natolik podstatnou, že výpočet ODTD nezaložil na tomto výsledku. Vzhledem k tomu, že analýza senzitivity tuto nejistotu dostatečně nevyhodnocovala, nebylo možné považovat výsledek v základním scénáři za robustní. Žadatel dne dodal novou analýzu probabilistickou analýzu sensitivity s těmito parametry a výsledky: F-CAU N/ Strana 20 (celkem 31)

21 Ústav má za to, že žadatel analýzou senzitivity typu PSA (kde mj. založil rozmezí dávkování na reálných údajích z registru) vysvětlil i tuto nejistotu hodnocení nákladové efektivity. Ústav závěrem uvádí, že nově předloženou analýzu nákladové efektivity považuje za dostatečnou pro rozšíření podmínek úhrady nad rámec stanovených podmínek pro referenční skupinu č. 76/1. Žadatel v nově předložené analýze vyloučil všechny namítané nejistoty. Proto Ústav podmínky úhrady rozšíří. Dopad na rozpočet zdravotních pojišťoven Žadatel předložil analýzu dopadu do rozpočtu BIA pro 2. i 3. linii léčby. Ústav se v minulé hodnotící zprávě podrobněji vyjádřil k 3. linii léčby, kde stanovil úhradu v indikaci PHN. Analýza dopadu je součástí spisu. Žadatel výsledky shrnul do tabulek následovně: F-CAU N/ Strana 21 (celkem 31)

22 F-CAU N/ Strana 22 (celkem 31)