SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Irinotecan medac 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden mililitr koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, ekvivalentní irinotecani 17,33 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 2 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg (40 mg/2 ml). Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg (100 mg/5 ml). Jedna injekční lahvička o objemu 15 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg (300 mg/15 ml). Jedna injekční lahvička o objemu 25 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500 mg (500 mg/25 ml). Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 1000 mg (1000 mg/50 ml). Pomocné látky: sorbitol (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Žlutý, čirý roztok. ph 3,0 3,8 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Irinotecan medac je indikován k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem v monoterapii u pacientů, u kterých selhala léčba standardním režimem obsahujícím 5- fluoruracil v kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie použité pro léčbu pokročilého onemocnění. Irinotecan medac v kombinaci s cetuximabem je indikován pro léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan. Irinotecan medac v kombinaci s 5-fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je indikován k léčbě první linie u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

2 4.2 Dávkování a způsob podání Pouze pro dospělé. Po naředění má být infuzní roztok iritekanu podán infuzí do periferní nebo centrální žíly. Doporučené dávkování V monoterapii (u dříve léčených pacientů): Doporučené dávkování irinotekanu je 350 mg/m² podávaných v intravenózní infuzi trvající 30 až 90 minut každé 3 týdny (viz body 4.4 a 6.6). V kombinované léčbě (u dříve neléčených pacientů): Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA, folinic acid) byly zhodnoceny při následujícím léčebném režimu (viz bod 5.1). Léčebný režim podávání irinotekanu plus 5-FU/FA každé 2 týdny: Doporučená dávka irinotekanu je 180 mg/m² podaných jedenkrát každé 2 týdny v podobě intravenózní infuze trvající 30 až 90 minut následované infuzí kyseliny folinové a 5-fluoruracilu. Informace o dávkování a způsobu podání současně podávaného cetuximabu naleznete v souhrnu údajů o tomto léčivém přípravku. Obvykle je používána stejná dávka irinotekanu, jako byla dávka podaná v posledních cyklech předchozího léčebného režimu obsahujícího irinotekan. Irinotekan nesmí být podán dříve než 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu. Informace o dávkování a způsobu podání bevacizumabu naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab. Úprava dávkování Irinotekan se má podávat až po úpravě všech nežádoucích příhod na stupeň 0, případně 1 podle klasifikace NCI-CTC (US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a poté, co byl průjem spojený s léčbou dokonale vyléčen. Při zahájení další infuze léku se dávka irinotekanu, a 5-FU, pokud je to vhodné, má snížit podle toho, jaký byl nejhorší stupeň nežádoucích příhod zaznamenaný při předchozí infuzi. Léčba má být odložena o 1 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích příhod spojených s léčbou. Dávka irinotekanu a/nebo 5-FU, pokud je to vhodné, má být snížena o %, jestliže dojde k následujícím nežádoucím příhodám: Hematologické toxicitě (neutropenie stupně 4, febrilní neutropenie [neutropenie stupně 3 4 a horečka stupně 2 4], trombocytopenie a leukocytopenie [stupně 4]); Nehematologické toxicitě (stupně 3 4). Doporučení pro úpravy dávek cetuximabu podávaného v kombinaci s irinotekanem musí být dodržována tak, jak jsou popsána v souhrnu údajů o tomto léčivém přípravku. Informace o úpravě dávkování bevacizumabu podávaného v kombinaci s irinotekanem/5-fu/fa naleznete v souhrnu údajů o přípravku bevacizumab. Délka léčby S léčbou irinotekanem se má pokračovat až do té doby, než dojde k objektivnímu progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

3 Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s porušenou funkcí jater Při monoterapii: U pacientů se stavem tělesné výkonnosti 2 dle WHO klasifikace má být počáteční dávka irinotekanu určena na základě hladin bilirubinu v krvi (až do trojnásobku hodnoty horní hranice normálního rozmezí [Upper Limit of Normal Range, ULN]). U těchto pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je clearance irinotekanu snížená (viz bod 5.2), a tudíž existuje zvýšené riziko hematotoxicity. Proto má být u této skupiny pacientů prováděno každotýdenní sledování kompletního krevního obrazu. U pacientů s hladinami bilirubinu až 1,5krát vyššími než ULN je doporučené dávkování irinotekanu 350 mg/m². U pacientů s hladinami bilirubinu mezi 1,5krát až 3krát vyššími než ULN je doporučené dávkování irinotekanu 200 mg/m². Pacienti s hladinami bilirubinu vyššími než trojnásobek hodnoty ULN by nesmí být irinotekanem léčeni (viz body 4.3 a 4.4). Při kombinované léčbě: Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s postižením jater léčených irinotekanem jako součástí kombinované léčby. Pacienti s porušenou funkcí ledvin U pacientů s porušenou funkcí ledvin se použití irinotekanu nedoporučuje, protože studie u této skupiny pacientů nebyly provedeny (viz body 4.4 a 5.2). Senioři Nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie u seniorů. Nicméně se dávkování u této skupiny pacientů má zvolit opatrně, protože u ní existuje zvýšená četnost snížení biologických funkcí. Tato skupina pacientů má vyžadovat intenzivnější sledování (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4). Anamnéza závažné hypersenzitivity na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku Irinotecan medac. Kojení (viz body 4.4 a 4.6). Bilirubin > 3krát vyšší než hodnota ULN (viz bod 4.4). Těžké selhání kostní dřeně. Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace. Konkomitantní užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5). Informace o dalších kontraindikacích cetuximabu nebo bevacizumabu naleznete v souhrnu údajů o těchto léčivých přípravcích.

4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití irinotekanu má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání cytotoxické chemoterapie, a irinotekan má být podán pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v používání protinádorové chemoterapie. S ohledem na povahu a výskyt nežádoucích příhod bude irinotekan předepsán v následujících případech pouze poté, co byly očekávané přínosy zváženy proti možným terapeutickým rizikům: U pacientů s rizikovým faktorem, obzvláště u pacientů se stavem tělesné výkonnosti = 2 dle klasifikace WHO. V několika vzácných případech, kdy bylo posouzeno, že pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat doporučení týkající se zvládání nežádoucích příhod (potřeba okamžité a dlouhotrvající protiprůjmové léčby kombinované s vysokým příjmem tekutin na začátku pozdního průjmu). U těchto pacientů je doporučeno přísné sledování v nemocnici. Při použití v monoterapii je irinotekan obvykle předepsán podle výše uvedeného třítýdenního režimu dávkování. Nicméně u pacientů, u kterých bude možná nutné bližší sledování nebo u kterých existuje obzvláštní riziko těžké neutropenie, by se mohl uvážit týdenní dávkovací režim (viz bod 5.1). Pozdní průjem Pacienti mají být informováni o riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje více než 24 hodin po podání irinotekanu a kdykoli před dalším cyklem léčby. Při monoterapii byl medián doby výskytu první tekuté stolice v den 5 po infuzi irinotekanu. O výskytu pozdního průjmu mají pacienti neprodleně informovat svého lékaře a zahájit okamžitě příslušnou léčbu. Pacienti se zvýšeným rizikem průjmu jsou pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii v oblasti břicha/pánve, kteří vykazují výchozí hyperleukocytózu, pacienti se stavem tělesné výkonnosti 2 dle WHO klasifikace a ženy. Jestliže není průjem náležitě léčen, může být život ohrožující, obzvláště jestliže pacient vykazuje průvodní neutropenii. Jakmile se objeví první tekutá stolice, pacient má začít pít velký objem nápojů obsahujících elektrolyty a musí být ihned zahájena příslušná protiprůjmová léčba. Tuto protiprůjmovou léčbu předepíše oddělení, na kterém byl irinotekan podán. Pacienti si mají po propuštění z nemocnice opatřit předepsané léky, aby mohli léčit průjem, jakmile se dostaví. Pacienti musí také informovat svého lékaře nebo oddělení, které irinotekan podává, až/jestliže se průjem vyskytne. Protiprůjmová léčba doporučovaná v současné době se sestává z vysokých dávek loperamidu (4 mg při prvním použití a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba má pokračovat ještě 12 hodin po poslední tekuté stolici a nemá být měněna. Loperamid nesmí být v žádném případě v těchto dávkách podáván během více než 48 po sobě následujících hodin z důvodu rizika paralytického ileu, ani po dobu méně než 12 hodin. V případě, že je průjem spojen s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³), má být vedle protiprůjmové léčby také podáno profylaktické antibiotikum se širokým spektrem. Navíc k léčbě antibiotikem se ke zvládání průjmu doporučuje hospitalizace v následujících případech:

5 Při průjmu spojeném s horečkou Při těžkém průjmu (vyžadujícím intravenózní hydrataci) Při průjmu přetrvávajícím déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu. Loperamid se nemá podávat profylakticky, a to ani pacientům, kteří zaznamenali pozdní průjem během předchozích cyklů. U pacientů, kteří zaznamenali těžký průjem, se pro příští cykly doporučuje snížení dávkování (viz bod 4.2). Hematologie Během léčby irinotekanem se doporučuje týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti si mají být vědomi rizika neutropenie a závažnosti horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38 ºC a počet neutrofilů buněk/mm³) má být naléhavě léčena v nemocnici širokospektrými intravenózními antibiotiky. U pacientů, kteří zaznamenali závažné hematologické příhody, se při následujícím podání doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2). U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem má být proveden kompletní krevní obraz. Poruchy funkce jater Vyšetření funkce jater má být provedeno na počátku léčby a před každým cyklem. Kompletní krevní obraz má být sledován každý týden u pacientů s bilirubinem v rozmezí hodnot 1,5krát až 3krát vyšších než ULN z důvodu snížené clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a s tím souvisejícího zvýšeného rizika hematotoxicity u této skupiny pacientů. V případě pacientů s hladinami bilirubinu > 3krát vyššími než hodnota ULN viz bod 4.3. Nauzea a zvracení Doporučuje se profylaktická léčba antiemetiky před každou léčbou irinotekanem. Nauzea a zvracení byly hlášeny často. Pacienti se zvracením spojeným s pozdním průjmem mají být co nejdříve hospitalizováni za účelem léčby. Akutní cholinergní syndrom Jestliže se vyskytne akutní cholinergní syndrom (definován jako časný průjem a různé další známky a příznaky, jako např. pocení, abdominální křeče, mióza a salivace), má být podán atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), jestliže není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8). U pacientů s astmatem se má postupovat opatrně. U pacientů, kteří zaznamenali akutní a těžký cholinergní syndrom, se při následujících dávkách irinotekanu doporučuje profylaktické použití atropin sulfátu. Respirační poruchy Intersticiální plicní onemocnění v podobě plicních infiltrátů je během léčby irinotekanem vzácné. Intersticiální plicní onemocnění může být smrtelné. Rizikové faktory, které mohou být spojené s vývojem intersticiálního plicního onemocnění, zahrnují použití pneumotoxických léků, radiační léčby a faktorů stimulujících kolonie. Pacienti s rizikovými faktory mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjevují respirační příznaky, a to před zahájením léčby irinotekanem a během ní.

6 Extravazace Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se zabránilo extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví známky extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem. Senioři Z důvodů zvýšeného výskytu snížení biologických funkcí, obzvláště funkce jater, u starších pacientů, se při volbě dávky irinotekanu u této populace má postupovat opatrně (viz bod 4.2). Pacienti s chronickým zánětlivým onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukcí Pacienti nesmí být léčeni irinotekanem předtím, než je střevní obstrukce vyléčena (viz bod 4.3). Pacienti s porušenou funkcí ledvin Studie u této populace nebyly provedeny (viz body 4.2 a 5.2). Srdeční poruchy Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory onemocnění srdce nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8). V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a mají být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických agens včetně irinotekanu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být oslabená. Jiné Protože tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat. U pacientů, u kterých se vyskytly epizody dehydratace spojené s průjmem a/nebo se zvracením, nebo sepse, byly zaznamenány vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání. Během léčby a ještě po dobu nejméně 3 měsíců po jejím ukončení musí být dodržována antikoncepční opatření (viz bod 4.6). Konkomitantní podávání irinotekanu a silného inhibitoru (např. ketokonazolu) nebo induktoru (např. rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, třezalky tečkované) cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může ovlivnit metabolismus irinotekanu, a má se mu vyhnout (viz bod 4.5).

7 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nemůže být vyloučena interakce mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory. Jelikož irinotekan inhibuje aktivitu cholinesterázy, blokující účinky suxamethonia na neuromuskulární přenos mohou být prodlouženy, a irinotekan může mít antagonistický účinek na neuromuskulární blok vyvolaný nedepolarizujícími léky. Několik studií ukázalo, že konkomitantní podávání antikonvulzivních léků, které indukují CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin), vede ke snížené expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38-glukuronidu a sníženým farmakodynamickým účinkům. Účinky těchto antikonvulzivních léků se projevily jako snížení hodnot AUC SN-38 a SN-38-glukuronidu o 50 % nebo více. Je možné, že navíc k indukci enzymů cytochromu P450 3A mají zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece úlohu ve snižování expozice irinotekanu a jeho metabolitům. Jedna studie ukázala, že konkomitantní podávání ketokonazolu vedlo ke snížení hodnoty AUC hlavního oxidativního metabolitu, APC, o 87 % a ke zvýšení hodnoty AUC metabolitu SN-38 o 109 % v porovnání s irinotekanem podávaným samotným. U pacientů, kteří souběžně užívají léky známé jako inhibitory (např. ketokonazol) nebo induktory (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) metabolismu léčiv prostřednictvím CYP3A4, se musí postupovat opatrně. Současné podávání irinotekanu s inhibitorem/induktorem této metabolické cesty může změnit metabolismus irinotekanu a má se mu vyhnout (viz bod 4.4). V malé farmakokinetické studii (n = 5), v níž byl irinotekan v dávce 350 mg/m² podáván současně s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) v dávce 900 mg, bylo zaznamenáno snížení plazmatické koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, o 42 %. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatické hladiny SN-38. Z tohoto důvodu by třezalka tečkovaná nemá být podávána spolu s irinotekanem (viz bod 4.3). Konkomitantní podávání 5-fluoruracilu/kyseliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu. Atazanavir-sulfát. Současné podání atanazavir- sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, má potenciál ke zvýšení systémové expozice aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Lékař to má vzít v úvahu při současném podávání těchto léků. Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod je u nádorových onemocnění používání antikoagulancií běžné. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je vyžadována zvýšená frekvence sledování INR (International Normalised Ratio), vzhledem k jejich úzkému terapeutickému indixu, vysoké individuální variabilitě v trombogenicitě krve a možným interakcím mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií. Současné podání je kontraindikováno Vakcína žluté zimnice: riziko fatální generalizované reakce na vakcínu Současné podání se nedoporučuje Živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémových, možná fatálních onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u pacientů imunokompromitovaných již základním onemocněním. Kde to je možné, používá se inaktivovaná vakcína (poliomyelitida). Fenytoin: Riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížení absorpce fenytoinu trávicím ústrojím způsobené cytotoxickými léky.

8 Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu Cyklosporin, takrolimus: masivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace Neexistují důkazy, že profil bezpečnosti irinotekanu je ovlivňován cetuximabem nebo naopak. V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů dostávajících irinotekan/5-fu/fa samotné a v kombinaci s bevacizumabem. Koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány u podskupiny pacientů (přibližně 30 v každém léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly průměrně o 33 % vyšší u pacientů dostávajících irinotekan/5-fu/fa v kombinaci s bevacizumabem v porovnání s irinotekanem/5-fu/fa samotnými. Z důvodů vysoké interindividuální variability mezi pacienty a omezeného počtu odebíraných vzorků není jisté, zda byly zaznamenané zvýšené hladiny SN-38 způsobeny bevacizumabem. Bylo zaznamenáno malé zvýšení výskytu nežádoucích příhod v podobě průjmu a leukocytopenie. U pacientů dostávajících irinotekan/5-fu/fa v kombinaci s bevacizumabem bylo hlášeno více snížení dávek irinotekanu. U pacientů, u kterých se vyvine těžký průjem, leukocytopenie nebo neutropenie během kombinované léčby bevacizumabem a irinotekanem, mají být dávky irinotekanu upraveny tak, jak je popsáno v bodu 4.2. Výsledky ze studie lékové interakce neukázaly žádný signifikantní vliv bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38. Nicméně to nevylučuje zvýšení toxicity vzhledem k farmakologickým vlastnostem obou přípravků. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Informace o podávání irinotekanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek irinitekanu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu nesmí být irinotekan podáván v průběhu těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné. Přínos léčby proti možnému riziku na plod musí být hodnocen v každém jednotlivém případě (viz body 4.3 a 4.4). Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí po dobu léčby a 1 měsíc po jejím ukončení užívat účinnou antikoncepci, muži musí po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení užívat účinnou antikoncepci. Kojení 14 C-irinotekan byl zjištěn v mateřském mléce u potkanů. Není známo, zda je irinotekan vylučován do mateřského mléka u lidí. Z těchto důvodů, protože existuje potenciál nežádoucích účinků u kojenců, musí být kojení přerušeno po dobu trvání léčby irinotekanem (viz bod 4.3). Fertilita Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo vizuálních poruch, které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu, a mělo by jim být doporučeno, aby neřídili nebo obsluhovali stroje, jestliže se tyto příznaky vyskytnou.

9 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky popsané v tomto bodu se vztahují na irinotekan. Neexistují důkazy, že profil bezpečnosti irinotekanu je ovlivňován cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly dodatečně hlášenými nežádoucími účinky ty účinky, které jsou očekávány při léčbě cetuximabem (jako např. akneformní vyrážka 88 %). Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem jsou uvedeny v souhrnech údajů o přípravku pro oba tyto přípravky. Informace o nežádoucích reakcích při kombinaci s bevacizumabem naleznete v souhrnu údajů o přípravku bevacizumab. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnovaly: Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie; Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, kardiální ischemie/infarkt; Časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie. Úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin. Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii, zahrnovaly: Časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a kardiální ischemie/infarkt. Úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab. Následující nežádoucí reakce považované za možná nebo pravděpodobně spojené s podáváním irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů při doporučené dávce 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientů léčených irinotekanem jako součástí kombinované léčby s 5-FU/FA podle dvoutýdenního léčebného režimu v doporučené dávce 180 mg/m². Nejčastější ( 1/10) nežádoucí reakce omezující dávku při podávání irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anémii a trombocytopenii. Nežádoucí účinky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce s vyjadřováním četnosti podle MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Velmi časté: 1/10 Časté: 1/100 až < 1/10 Méně časté: 1/1 000 až < 1/100 Vzácné: 1/ až < 1/1 000 Velmi vzácné: < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit) Orgánový systém Četnost Nežádoucí účinky Gastrointestinální poruchy Velmi časté Těžký pozdní průjem Těžká nauzea a zvracení v případě monoterapie Časté Těžká nauzea a zvracení v případě kombinované léčby Epizody dehydratace (spojené s průjmem a/nebo se zvracením) Zácpa spojená s irinotekanem a/nebo loperamidem

10 Orgánový systém Četnost Nežádoucí účinky Méně časté Pseudomembranózní kolitida (bakteriologicky byla dokumentována jedna: Clostridium difficile) Renální insuficience, hypotenze nebo srdeční a oběhové selhání v důsledku dehydratace spojené s průjmem a/nebo se zvracením Střevní obstrukce, ileus, krvácení do trávicího traktu Vzácné Kolitida, včetně tyflitidy, ischemické a ulcerózní kolitidy Intestinální perforace Jiné mírné nežádoucí účinky zahrnují anorexii, břišní bolest a mukozitidu Symptomatická nebo asymptomatická pankreatitida Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Neutropenie (reverzibilní a ne kumulativní) Anémie Trombocytopenie v případě kombinované léčby Infekční epizody v případě monoterapie Časté Febrilní neutropenie Infekční epizody v případě kombinované léčby Infekční epizody spojené s těžkou neutropenií vedoucí k úmrtí ve třech případech Trombocytopenie v případě monoterapie Velmi vzácné Byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti krevním destičkám. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie (reverzibilní) Méně časté Mírné kožní reakce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Horečka bez přítomnosti infekce a bez konkomitantní těžké neutropenie v případě monoterapie Časté Horečka bez přítomnosti infekce a bez konkomitantní těžké neutropenie v případě kombinované léčby Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom (Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako např. břišní bolest, konjuktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, omámenost, porucha zraku, mióza, lakrimace a zvýšená salivace.) Astenie Méně časté Reakce v místě infuze Vícenásobná vyšetření Velmi časté Při kombinované léčbě byla pozorována přechodná zvýšení (stupně 1 a 2) sérových hladin transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progresivní jaterní metastázy. Časté Při monoterapii byla pozorována přechodná a mírná až střední zvýšení sérových hladin transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progresivní jaterní metastázy. Při kombinované léčbě, přechodné sérové hladiny bilirubinu stupně 3 Přechodná a mírná až střední zvýšení sérových hladin kreatininu Vzácné Hypokalemie a hyponatremie Velmi vzácné Zvýšení amylázy a/nebo lipázy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Intersticiální plicní onemocnění v podobě plicních infiltrátů Časné účinky, jako např. dyspnoe Poruchy imunitního systému Méně časté Mírné alergické reakce Vzácné Anafylaktické/anafylaktoidní reakce

11 Orgánový systém Četnost Nežádoucí účinky Infekce a zamoření Méně časté Renální insuficience, hypotenze nebo srdeční a oběhové selhání byly zaznamenány u pacientů, u kterých se vyskytla sepse. Srdeční poruchy Vzácné Hypertenze během infuze nebo po ní Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné Časné účinky, jako např. svalové kontrakce nebo křeče a parestézie Poruchy nervového systému Velmi vzácné Přechodné poruchy řeči Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Syndrom nádorového rozpadu Gastrointestinální poruchy Pozdní průjem Pozdní průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) je toxicita omezující dávku při podávání irinotekanu. Při monoterapii: Těžký průjem byl zaznamenán u 20 % pacientů, kteří dodržují doporučení pro zvládání průjmu. Těžký průjem byl zaznamenán ve 14 % hodnotitelných cyklů. Medián doby výskytu první tekuté stolice byl v den 5 po infuzi irinotekanu. Při kombinované léčbě: Těžký průjem byl zaznamenán u 13,1 % pacientů, kteří dodržují doporučení pro zvládání průjmu. Těžký průjem byl zaznamenán ve 3,9 % hodnotitelných cyklů. Byly hlášeny méně časté případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž bakteriologicky byla dokumentována jedna (Clostridium difficile). Nauzea a zvracení Při monoterapii: Nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10 % pacientů léčených antiemetiky. Při kombinované léčbě: Byla pozorována nižší četnost silné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů). Dehydratace Byly popsány epizody dehydratace, obvykle v souvislosti s průjmem a/nebo zvracením. Byly pozorovány nepočetné případy poruchy funkce ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání u pacientů s dehydratací při průjmu a/nebo zvracení. Jiné gastrointestinální obtíže Obstipace v důsledku podání irinotekanu a/nebo loperamidu byla pozorována: při monoterapii: u méně než 10 % pacientů při kombinované léčbě: u 3,4 % pacientů. Byly popsány nepočetné případy střevní obstrukce, ileu nebo krvácení do gastrointestinálního traktu a vzácné případy kolitidy včetně tyflitidy, ischemické nebo ulcerózní kolitidy. Byly hlášeny vzácné případy střevní perforace. Další mírné obtíže zahrnují anorexii, bolest břicha a mukozitidu. Ve vzácných případech byla s léčbou irinotekanem spojena symptomatická nebo asymptomatická pankreatitida.

12 Poruchy krve Neutropenie je toxický účinek omezující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní; medián doby do dosažení nejnižší hodnoty byl 8 dnů bez ohledu na to, zda byl přípravek použit v monoterapii nebo v kombinované léčbě. Při monoterapii Neutropenie byla zaznamenána u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) u 22,6 % pacientů. Počet neutrofilů < buněk/mm³ byl zaznamenán v 18 % hodnotitelných cyklů, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm³. Úplného úpravy bylo obvykle dosaženo do dne 22. Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů. Infekční epizody se vyskytly u přibližně 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií u přibližně 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), a ve dvou případech vedly k úmrtí. Anémie byla hlášena u přibližně 58,7 % pacientů (8 % s hodnotami hemoglobinu < 8 g/dl a 0,9 % s hodnotami hemoglobinu < 6,5 g/dl). Trombocytopenie (< buněk/mm 3 ) byla zjištěna u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, kdy u 0,9 % byl počet destiček buněk/mm 3 (u 0,2 % cyklů). Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne. Při kombinované léčbě Neutropenie byla zaznamenána u 82,5 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) u 9,8 % pacientů. Počet neutrofilů < buněk/mm³ byl zaznamenán v 67,3 % hodnotitelných cyklů, včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm³. Úplného zotavení bylo obvykle dosaženo do dnů 7 8. Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů. Infekční epizody se vyskytly u přibližně 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií u přibližně 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů), a v jednom případě vedly k úmrtí. Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotami hemoglobinu < 8 g/dl). Trombocytopenie (< buněk/mm³) byla zaznamenána u 32,6 % pacientů a ve 21,8 % cyklů. Nebyly zaznamenány žádné případy těžké trombocytopenie (< buněk/mm³). Ve zkušenostech z období po registraci přípravku byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti krevním destičkám. Infekce a infestace Byly pozorovány nepočetné případy poruchy funkce ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání u pacientů se sepsí. Celkové poruchy a reakce v místě infuze Akutní cholinergní syndrom Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií a u 1,4 % pacientů léčených kombinovaným režimem. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako např. bolest břicha, konjunktivitida, rýma, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění vyskytující se během infuze irinotekanu nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi. Tyto příznaky vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4). Těžká astenie se objevila u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii a u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost s podáváním irinotekanu nebyla jasně prokázána. Horečka bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených v monoterapii a u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu. Mírná reakce v místě infuze byla přesto hlášena méně často.

13 Srdeční poruchy Byly popsány vzácné případy hypertenze během infuze nebo po jejím ukončení. Respirační poruchy Méně často se během léčby irinotekanem objevilo intersticiální plicní onemocnění prezentované jako plicní infiltráty. Byly hlášeny časné příznaky jako dušnost (viz bod 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie byla velmi častá a reverzibilní. Avšak méně často byly hlášeny mírné kožní reakce. Poruchy imunitního systému Méně často byly popsány alergické reakce a vzácně případy anafylaktické/anafylaktoidní reakce. Poruchy svalové a kosterní soustavy Byly popsány časné reakce, jako svalové kontrakce, křeče a parestezie. Vyšetření Laboratorní testy Při monoterapii byl pozorován přechodný a mírný až středně závažný vzestup sérových hladin transamináz u 9,2 %, alkalické fosfatázy u 8,1 % nebo bilirubinu u 1,8 % pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. U 7,3 % pacientů se vyskytlo přechodné mírné až středně závažné zvýšení hladin kreatininu v séru. Při kombinované léčbě byl pozorován přechodný vzestup (stupeň 1 a 2) AST u 15 %, ALT u 11 %, alkalické fosfatázy u 11 % nebo bilirubinu u 10 % u pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. Přechodný vzestup hodnocený stupněm 3 byl pozorován v 0 %, 0 %, 0 % a 1 % těchto pacientů (v uvedeném pořadí). Stupeň 4 se nevyskytl. Velmi vzácně byly hlášeny případy vzestupu amylázy a/nebo lipázy. Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením. Poruchy nervového systému Velmi vzácně byly po uvedení léčiva na trh hlášeny přechodné poruchy řeči po podání infuze irinotekanu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Předávkování byla hlášena při dávkách až přibližně dvakrát vyšších, než je doporučená léčebná dávka, což může být smrtelné. Nejzávažnější hlášené nežádoucí reakce byly těžká neutropenie a těžký průjem. Neexistuje žádné známé antidotum proti irinotekanu. Má být zavedena maximální podpůrná péče, aby bylo zabráněno dehydrataci v důsledku průjmu a aby byly léčeny jakékoli infekční komplikace.

14 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX19 Experimentální údaje Irinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylovou esterázou ve většině tkání na SN-38, jenž byl prokázán jako aktivnější než irinotekan vůči purifikované topoizomeráze I a více cytotoxický než irinotekan pro několik buněčných linií myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje jednořetězcové zlomy v DNA, které blokují replikační vidlici DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že je tato cytotoxická aktivita závislá na čase a specifická pro S-fázi. Bylo zjištěno, že irinotekan ani SN-38 nejsou významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR in vitro, a obě látky vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím resistentním na doxorubicin a vinblastin in vitro. Vedle toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti myším nádorovým modelům (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (leukemie P388 resistentní na vinkristin a doxorubicin). Nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu je vedle jeho protinádorové aktivity inhibice acetylcholinesterázy. Klinické údaje V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu Při kombinované léčbě s 5-FU/FA Studie fáze III byla provedena u 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď podle dvoutýdenního (viz bod 4.2) nebo týdenního režimu. Při dvoutýdenním režimu, v den 1, následuje po podání irinotekanu v dávce 180 mg/m² jedenkrát každé 2 týdny infuze kyseliny folinové (200 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 2 hodiny) a 5-fluoruracilu (400 mg/m² v podobě intravenózního bolusu, následovaného intravenózní infuzí v dávce 600 mg/m² trvající 22 hodin). V den 2 jsou podány kyselina folinová a 5-fluoruracil ve stejných dávkách a při stejném časovém rozvrhu. Při týdenním režimu následuje po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m² infuze kyseliny folinové (500 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 2 hodiny) a poté 5-fluoruracilu (2 300 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 24 hodin) během 6 týdnů. Ve studii kombinované léčby podle dvou výše popsaných léčebných režimů byla účinnost irinotekanu zhodnocena u 198 léčených pacientů.

15 Kombinované režimy (n = 198) Týdenní režim (n = 50) Dvoutýdenní režim (n = 148) Irinotekan 5-FU/FA Irinotekan + 5-FU/FA Irinotekan + 5-FU/FA + 5-FU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA Poměr odpovědi [%] 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p-hodnota < 0,001 0,045 0,005 Medián doby do progrese [měsíce] 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p-hodnota < 0,001 NS 0,001 Medián trvání odpovědi [měsíce] 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p-hodnota NS 0,043 NS Medián trvání odpovědi a stabilizace [měsíce] 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p-hodnota < 0,001 NS 0,003 Medián doby do selhání léčby [měsíce] 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p-hodnota 0,0014 NS < 0,001 Medián přežití [měsíce] 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p-hodnota 0,028 NS 0,041 *v populaci per-protokol; 5-FU = 5-fluoruracil; FA = kyselina folinová; NS = není významné Při týdenním režimu byla incidence těžkého průjmu 44,4 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a 25,6 % u pacientů léčených 5-FU/FA samotnými. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených 5-FU/FA samotnými. Vedle toho byl medián doby do trvalého zhoršení stavu tělesné výkonnosti významně delší u skupiny léčené kombinovanou léčbou obsahující irinotekan než ve skupině léčené 5-FU/FA (p = 0,046) samotnými. Kvalita života byla v této studii fáze III hodnocena prostřednictvím dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do trvalého zhoršení byla konzistentně delší u skupin léčených kombinací s irinotekanem. Vývoj celkového stavu zdraví/kvality života byl mírně lepší, i když ne významný, u skupiny léčené kombinací s irinotekanem, což dokazuje, že účinnosti iritekanu v kombinované léčbě může být dosaženo, aniž by to ovlivnilo kvalitu života. V kombinaci s bevacizumabem Randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické hodnocení fáze III zhodnotilo bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5-fu/fa jako léčbu první volby pro metastatický karcinom tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5-fu/fa vedlo ke statisticky významnému zvýšení celkového přežití. Klinický přínos, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech předem specifikovaných subskupin pacientů, včetně skupin definovaných na základě věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, umístění primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastatického onemocnění. Přečtěte si také souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Výsledky účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

16 Rameno 1 Irinotekan/5-FU/FA/placebo Rameno 2 Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab a Počet pacientů Celkové přežití Medián doby [měsíce] 15,6 20,3 95% interval 14,29 16,99 18,46 24,18 spolehlivosti Poměr rizika b 0,660 p-hodnota 0,00004 Přežití bez progrese Medián doby [měsíce] 6,2 10,6 Poměr rizika b 0,54 p-hodnota < 0,0001 Poměr celkové odpovědi Poměr [%] 34,8 44,8 95% interval 30,2 39,6 39,9 49,8 spolehlivosti p-hodnota 0,0036 Trvání odpovědi Medián doby [měsíce] 7,1 10, percentil [měsíce] 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg každé dva týdny; b poměrný ke kontrolnímu ramenu. Při kombinované léčbě s cetuximabem EMR : Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statem genu KRAS byl 64 %. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce: Proměnná/statistika Celková populace Populace s KRAS divokého typu Cetuximab plus FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI (N = 599) Cetuximab plus FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI (N = 176) ORR 95% CI 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) p-hodnota 0,0038 0,0025 PFS Míra rizik (95% CI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) p-hodnota 0,0479 0,0167 CI = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA, ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí ), PFS = přežívání do progrese

17 Při kombinované léčbě s kapecitabinem Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n = 410) nebo kombinovaná léčba (n = 410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1 250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinace kapecitabinu (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1.den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů intentto-treat byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95%CI, 5,1-6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p = 0,0002). Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7-denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako 30- minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infuze 1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7-denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2-hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace intent-to-treat bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 % (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem). V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluoruracilem. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie. Klinická hodnocení fáze III Irinotekan versus nejlepší podpůrná léčba (BSC) Irinotekan versus 5-fluoruracil (5-FU) Irinotekan BSC p-hodnota Irinotekan 5-FU p-hodnota Počet pacientů Přežití 6 měsíců bez progrese NA NA 33,5 26,7 0,03 (PFS) [%] Přežití 12 měsíců [%] 36,2 13,8 0, ,8 32,4 0,0351 Medián přežití [měsíců] 9,2 6,5 0, ,8 8,5 0,0351 PFS = přežití bez progrese; NA = nelze aplikovat Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů. Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 pacientů dávkou 125 mg/m2 v 90-minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců.

18 U 193 pacientů léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m 2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u 3 týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní. Při kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60 %, ale u většiny z nichž byla hodnota 80, dostalo kombinovanou léčbu. EMR : Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů). IMCL CP : Tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů. Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce. Studie n ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce) n [%] 95% CI n [%] 95% CI Median 95% CI Median 95% CI Cetuximab + irinotekan EMR ,5, ,6, 218 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9, IMCL CP Cetuximab EMR (22,9) 21 (15,2) 29,1 9,7, 22,3 (55,5) 84 (60,9) 62,2 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 12 5,7, 36 23,9, 111 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0 CI = interval spolehlivosti; DCR = disease control rate, poměr kontroly onemocnění (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů); ORR = objective response rate, poměr objektivní odpovědi (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí); OS = overall survival time, celková doba přežití; PFS = progression-free survival, přežití bez progrese Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48). Farmakokinetické/farmakodynamické údaje Intenzita hlavních toxicit zaznamenaných při léčbě irinotekanem (např. neutropenie a průjem) je vázána na expozici (AUC) výchozímu léčivu a jeho metabolitu SN-38. Byly zaznamenány významné korelace mezi hematologickou toxicitou (snížení nejnižších hodnot počtu bílých krvinek a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i jeho metabolitu SN-38 v monoterapii. Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1: Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jedna ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Criglerův-Najjarův a Gilbertův syndrom) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Criglerovým-Najjarovým syndromem (typu 1 a 2) nebo u těch s UGT1A1*28 alelou a/nebo UGT1A1*6 variantou (Gilbertův syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m 2 ). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven. 7,2, 10,3

19 Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28 a/nebo UGT1A1*6, má být podána normálně stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky vychází z tolerance pacienta k léčbě (viz bod 4.2 a 4.4). V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení klinické prospěšnosti stanovení UGT1A1 genotypu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Ve studii fáze I u 60 pacientů s dávkovacím režimem sestávajícím z 30-minutové intravenózní infuze mg/m² každé tři týdny vykazoval irinotekan profil dvoufázové nebo třífázové eliminace. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m² a distribuční objem v rovnovážném stavu (V ss ) byl 157 l/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodin a poločas terminální fáze byl 14,2 hodin. SN-38 vykazoval dvoufázový profil eliminace s průměrným terminálním poločasem eliminace 13,8 hodin. Při doporučené dávce 350 mg/m² byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace irinotekanu a SN-38 na konci infuze 7,7 µg/ml a 56 ng/ml v tomto pořadí a průměrné hodnoty plochy pod křivkou (AUC) byly 34 g h/ml pro irinotekan a 451 ng h/ml pro SN-38. U SN-38 je zpravidla pozorována vysoká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů. Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených rozdílnými dávkami a podle různých časových rozvrhů během studie fáze II. Farmakokinetické parametry odhadnuté pomocí tříkompartmentového modelu byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu a SN-38 se zvyšují úměrně s podanou dávkou irinotekanu; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a režimu podávání. In vitro bylo navázání irinotekanu a SN-38 na plazmatické bílkoviny přibližně 65 % a 95 %, v tomto pořadí. Studie hmotnostní rovnováhy a metabolismu používající 14 C značené léčivo ukázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno jako nezměněné léčivo, a to 33 % do stolice, převážně prostřednictvím žluče, a 22 % do moči. Dvě metabolické cesty zodpovídají za nejméně 12 % dávky: Hydrolýza karboxylovou esterázou na aktivní metabolit SN-38. SN-38 je eliminován převážně glukuronidací, a také biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid je poté pravděpodobně hydrolyzován ve střevě. Oxidace závislá na enzymech cytochromu P450 3A, která vede k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivátu kyseliny aminopentanové) a NPC (primárního derivátu aminu) (viz bod 4.5). V plazmě je nejvíce zastoupen nezměněný irinotekan, poté přichází APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Významnou cytotoxickou aktivitu vykazuje pouze SN-38. U pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem ULN je clearance irinotekanu snížena o přibližně 40 %. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici léčivu srovnatelné s expozicí zaznamenané při dávce 350 mg/m² u onkologických pacientů s normálními parametry jaterních funkcí.