STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS190746/2015 Vyřizuje/linka: Mgr. Jan Strnad Datum: Č. j. sukl179003/2016 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG podané dne společností Boehringer Ingelheim International GmbH, IČ: HRB21063, sídlem Binger Strasse 173, D Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo, zastoupené společností Boehringer Ingelheim, spol. s r.o., IČ: , sídlem Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 (dále též žadatel nebo Boehringer Ingelheim ) po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b, 39c odst. 4 a 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Stanovuje léčivému přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši ,42 Kč. F-CAU N/ Strana 1 (celkem 57)

2 2. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle s ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a), dle ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, v návaznosti na ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a na ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: ,00 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění ustanovením 33 odst. 4, 34 odst. 1 písm. a), 34 odst. 2 a 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W S P: Nintedanib je hrazen u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza idiopatické plicní fibrózy s hodnotou FVC (usilovná vitální kapacita) v rozmezí %, mají hodnotu transfer faktoru (TLCO) větší nebo rovnou 30 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % a více absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % a více absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. 3. Stanovuje léčivému přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši ,98 Kč. F-CAU N/ Strana 2 (celkem 57)

3 4. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle s ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a), v návaznosti na ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a na ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: ,76 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 33 odst. 4, 34 odst. 1 písm. a), 34 odst. 2 a 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: W S P: Nintedanib je hrazen u dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza idiopatické plicní fibrózy s hodnotou FVC (usilovná vitální kapacita) v rozmezí %, mají hodnotu transfer faktoru (TLCO) větší nebo rovnou 30 % a kteří dodržují zákaz kouření. Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 6, 12 a 18 měsících léčby. Léčba bude ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění definované jako pokles FVC o 10 % a více absolutních hodnot a pokles TLCO o 15 % a více absolutních hodnot oproti hodnotám FVC a TLCO naměřeným na předchozí kontrole (tj. v 6 měsíci bude provedeno hodnocení oproti stavu před zahájením léčby, ve 12 měsíci oproti 6 měsíci a v 18 měsíci oproti 12 měsíci). Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 57)

4 Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS190746/2015, s těmito účastníky řízení: Boehringer Ingelheim International GmbH IČ: HRB21063 Binger Strasse 173, D Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo Zastoupena: Boehringer Ingelheim, spol. s r.o., IČ: Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 4 (celkem 57)

5 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Vinohradská 2577/178, Vinohrady, Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Boehringer Ingelheim International GmbH, IČ: HRB21063, se sídlem Binger Strasse 173, D Ingelheim am Rhein, Spolková republika Německo zastoupené společností Boehringer Ingelheim, spol. s r.o., IČ: se sídlem Na Poříčí 1079/3a, Praha 1 (dále též žadatel nebo Boehringer Ingelheim ) o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravky, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS190746/2015. Žadatel navrhoval stanovit léčivému přípravku OFEV dočasnou úhradu v indikaci léčba dospělých s idiopatickou plicní fibrózou (IPF). Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 57)

6 Dne žadatel předložil Ústavu jednostranný závazek k zajištění povinností v souladu s dočasnou úhradou vysoce inovativního léčivého přípravku ve smyslu ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále též závazek ). Ústav tento závazek posoudil a dospěl k závěru, že nesplňuje kritéria uvedená v ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav uvádí, že v případě nedostatečně specifikovaného jednostranného závazku, převládá riziko metodologických neshod, které následně mohou vést k značnému ztížení, ne-li k nemožnosti sledovat průběh a výsledky terapie přípravkem, kterému je přiznána dočasná úhrada. Závazek předložený účastníkem řízení totiž nemá bez dalšího povahu důkazu, který by prokazoval, jakým způsobem žadatel zajistí skutečnosti specifikované ustanoveními 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav za tím účelem dne vyzval účastníka řízení Boehringer Ingelheim k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v konkretizaci závazku podle ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, jak je uvedeno dále. Dne žadatel doplnil k žádosti odbornou literaturu a dne doplnil analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet zdravotního pojištění pro potřebu stanovení první dočasné úhrady předmětného přípravku. Ústav vzal podklady předložené žadatelem na vědomí a dále se k nim vyjadřuje v částech Posouzení terapeutické zaměnitelnosti a Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet tohoto dokumentu. Dne byly do spisu vloženy cenové reference a podklady pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek základní úhrady pod č. j. sukl206426/2015. Dne Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Boehringer Ingelheim k cenovým referencím ze dne Žadatel znovu předložil důkaz o cenách výrobce ve Švédsku a Nizozemí a nově předložil důkazy o ceně v Dánsku s Velké Británii. Ústav k tomu uvádí, že důkazy navržené účastníkem řízení dne (č. j. sukl216619/2015) posoudil v souladu s ustanovením 50 odst. 4 správního řádu. K ceně ve Švédsku Ústav konstatuje, že účastníkem předložená faktura, která je datována ke dni , prokazuje ceny výrobce léčivých přípravků OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG ve výši 19662,00 SEK a OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG ve výši 13108,00 SEK ve Švédsku ke dni zjištění cenové reference Ústavem ( ) v souladu s ustanovením 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. S ohledem na dodané podklady zohlednil Ústav ceny výrobce prokázané účastníkem řízení. K ceně v Nizozemí Ústav konstatuje, že účastníkem předložená faktura, která je datována ke dni , prokazuje ceny výrobce léčivých přípravků OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG ve výši 2509,50 EUR a OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG ve výši 1668,00 EUR v Holandsku ke dni zjištění cenové reference Ústavem ( ) v souladu s ustanovením 39g odst. 8 zákona o F-CAU N/ Strana 6 (celkem 57)

7 veřejném zdravotním pojištění. S ohledem na dodané podklady zohlednil Ústav ceny výrobce prokázané účastníkem řízení. K ceně v Dánsku Ústav uvádí, že účastník řízení Boehringer Ingelheim doložil výňatek price listu, který je datovaný k , avšak bez založení kompletního dokumentu nelze tento důkaz dostatečně posoudit, Ústav proto vyhodnotil předložený dokument jako podpůrný důkaz o cenách výrobce léčivých přípravků OFEV. Dále účastník doložil dokument Sales and Stock report vystavený distribuční společností Nomeco z období jako důkaz o cenách výrobce léčivých přípravků OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG a OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG. Ústav uvádí, že z reportu lze odečíst ceny označené jako Stock Value, které po vydělení počtem prodaných balení odpovídají deklarovaným cenám výrobce a současně také cenám Ex-factory (GIP), které jsou uvedeny v předloženém výňatku z price listu. Ústav k tomu uvádí, že lze předpokládat, že údaj hodnoty zásob (Stock Value) vychází z pořizovací ceny. Ústav uvádí, že účastník doloženými podklady prokázal ceny výrobce léčivých přípravků OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG ve výši 19969,85 DKK a OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG ve výši 13350,82 DKK v Dánsku ke dni zjišťování cen Ústavem K ceně ve Velké Británii Ústav uvádí, že posoudil vyjádření účastníka řízení Boehringer Ingelheim, ve kterém uvádí, že léčivé přípravky OFEV jsou ve Velké Británii distribuovány přímo do zdravotnických zařízení, a konstatuje, že na základě podkladů předložených účastníkem řízení a skutečností známých Ústavu z úřední činnosti neuplatnil odpočet obchodní přirážky distributora ve výši 12,5 % od nalezených cen. Držitel rozhodnutí o registraci může ve Velké Británii dodávat léčivé přípravky na trh v režimu direct to pharmacy a nepoužít klasickou cestu dodání léčivého přípravku přes distributora. Především se jedná o případy, kdy je u léčivého přípravku v britské databázi uvedeno Discount not deducted, což se týká i posuzovaných přípravků. Ústav vložil aktualizované podklady ke stanovení maximální ceny a úhrady s upravenými cenami ve Švédsku, Nizozemí, Dánsku a Velké Británii do spisu k datu vydání hodnotící zprávy. Dne Ústav vyzval zdravotní pojišťovny jako účastníky řízení k součinnosti, zda souhlasí se zakomponováním preskripčního omezení W dle ustanovení 33 odst. 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb. do podmínek úhrady léčivého přípravku OFEV. Dle aktuálně platných českých i mezinárodních doporučených postupů je v rámci farmakologické léčby idiopatické plicní fibrózy (IPF) u většiny pacientů doporučena antifibrotická léčba, a to buď přípravky s obsahem léčivé látky nintedanib (přípravek OFEV) nebo pirfenidon (přípravek ESBRIET). Z veřejného zdravotního pojištění je pacientům s IPF hrazena terapie přípravkem ESBRIET v režimu dočasné úhrady s podmínkou úhrady S a pro možnost kontroly plnění indikačního omezení s cílem účelného vynakládání prostředků veřejného zdravotního pojištění rovněž s podmínkou úhrady W. Vzhledem k tomu, že léčba předmětnými léčivými představuje vysoce nákladnou terapii, Ústav považuje za vhodné stanovit přípravku OFEV kromě podmínky úhrady S navrhované držitelem rovněž podmínku úhrady W. Dále Ústav v předmětném dokumentu vyzval účastníka řízení společnost Boehringer Ingelheim k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v konkretizaci závazku podle ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože závazek byl F-CAU N/ Strana 7 (celkem 57)

8 formulován příliš obecně a nekonkrétně, např. z formulace závazku nebylo patrné, jakým způsobem budou informace shromažďovány, nebyla specifikována limitace dopadu dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění podle ustanovení 39d odst. 3 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. V předloženém závazku dále nebylo uvedeno, jak bude řešena situace v případě, kdy bude léčba přípravkem OFEV indikována u vyššího počtu pacientů, než je uvedeno v analýze dopadu do rozpočtu zda budou pacienti indikovaní navíc oproti předpokladu léčeni na náklady účastníka či zda bude přijato jiné řešení. Dále by žadatel měl specifikovat, jaká konkrétní opatření sdílení rizik budou pojišťovnám navržena, neboť samotné tvrzení žadatele o možném zahájení jednání se zdravotními pojišťovnami týkajících se zajištění limitace dopadu do prostředků veřejného zdravotního pojištění Ústavu pro závěr o konkrétnosti závazku dle ustanovení 39d odst. 3 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění nestačí. Žadatel by měl specifikovat plně v souladu s ustanovením 39d odst. 3 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jakým způsobem bude hrazení nákladů na doléčení pacienta zajištěno. Ústav vzal na vědomí, že se žadatel zavázal poskytovat přípravek OFEV po uplynutí dočasné úhrady na vlastní náklady, ale tento závazek nebyl dle Ústavu dostačující, neboť neprokazuje, jakým způsobem bude toto zajištěno. Žadatel by měl popsat, jakým způsobem bude takovéto poskytování přípravku OFEV na vlastní náklady držitele rozhodnutí o registraci u rozléčených pacientů provedeno. Dne bylo Ústavu doručeno podání účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: , Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika (dále též VZP ), ve kterém požaduje stanovení symbolu W, neboť léčba přípravkem OFEV představuje vysoce nákladnou terapii a VZP souhlasí s žadatelem navrhovanou podmínkou úhrady S a současně považuje za nutné s cílem účelného vynakládání prostředků veřejného zdravotního pojištění ponechat si tuto další možnost kontroly plnění indikačního omezení. Dne bylo Ústavu doručeno podání účastníka řízení účastníka řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, všechny zastoupené Ing. Marcelou Malinovou, bytem Polní 331, Hostouň, (dále též Svaz zdravotních pojišťoven nebo SZP ), ve kterém souhlasí se zakomponováním preskripčního omezení W schválení revizním lékařem - spolu se symbolem S - preskripce pouze na pracovištích se zvláštní smlouvou se zdravotní pojišťovnou. Ústav k tomu uvádí, že vzal vyjádření zdravotních pojišťoven na vědomí a předmětnému přípravku stanovil preskripční omezení S a W, jak je blíže uvedeno v části Podmínky úhrady. Dne bylo Ústavu doručeno podání SZP, ve kterém předložil Ústavu smlouvu o závazku k zajištění povinnosti v souvislosti s dočasnou úhradou vysoce inovativního léčivého přípravku ve smyslu ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění uzavřenou mezi držitelem rozhodnutí o registraci předmětného přípravku a zdravotními pojišťovnami sdruženými F-CAU N/ Strana 8 (celkem 57)

9 ve Svazu zdravotních pojišťoven (č. j. sukl125590/2016) a dne předložil účastník řízení Boehringer Ingelheim smlouvu o závazku uzavřenou mezi držitelem rozhodnutí o registraci předmětného přípravku a VZP (č. j. sukl145981/2016), kterým žadatel dokládá, jakým způsobem zajistí náležitosti uvedené v ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav oba předložené závazky posoudil a shledal, že splňují zákonné požadavky uvedené v ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění ve spojení s ustanovením 41 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl166960/2016 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC léčivých přípravků. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ 2016 [online]. Česká republika: SÚKL, Dostupná z: < 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index 2016, dostupný z: 3. Vašáková M, Šterclová M. Idiopatická plicní fibróza - doporučený postup pro diagnózu, léčbu a sledování (2. aktualizace dne ). Sekce intersticiálních plicních procesů České Pneumologické a Ftiseologické společnosti, dostupný z: 4. American Thoracic Society Documents: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary (An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline), 2015, Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 2, pp , Jul 15, 2015, dostupné z: 5. Vašáková M. Novinky v léčbě idiopatické plicní fibrózy, Postrgraduální medicína 2015, 17, příloha č. 1, 6. Vašáková M. Léčba idiopatické plicní fibrózy v České republice v roce 2015, Interní Med. 2015; 17(3): dostupné z: F-CAU N/ Strana 9 (celkem 57)

10 7. Vašáková M. Novinky v léčbě idiopatické plicní fibrózy, Interní Med. 2014; 16(5): , dostupné z: 8. NICE: Nintedanib for treating idiopathic pulmonary fibrosis. Technology appraisal guidance, Published: 27 January 2016, dostupné z: 9. National Institute for Health and Care Excellence, Single technology appraisal, Nintedanib for treating idiopathic pulmonary fibrosis [ID752], dostupný z: Fabiánová J. Účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou studie INPULSIS-1 a INPULSIS-2, dostupné z: Šterclová M, Vašáková M. Co by se pneumologovi stát nemělo aneb stále ještě častý konce IPF pacientů v Čechách. Interní med. 2015;17(5); , dostupné z: Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Idiopathic Pulmonary fibrosis: Evidence- based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med;2011;183: Richeldi L, Costabel U, Selman M, Kim DS, Hansell DM, Nicholson AG,Brown KK, Flaherty KR, Noble PW, Raghu G, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365: , dostupné z: Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, et al.; INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370: Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: King TE Jr, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fi brosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2009; 374: Song JW, Hong SB, Lim CM, Koh Y, Kim DS. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome.eur Respir J 2011; 37: F-CAU N/ Strana 10 (celkem 57)

11 18. EMA Assessment report Ofev, accessed 14/7/ _Public_assessment_report/human/003821/WC pdf 19. FDA, Drug approval Package. OFEV. Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Reviews. Accessed 20/7/2015; pdf 20. Maher TM_Effect of baseline FVC on lung function decline with nintedanib in patients with IPF. European Respiratory Society International Congress 2015, Amsterdam, Sept 2015 (Poster 21. Kolb M et al. Effect of baseline FVC on decline in lung function with nintedanib in patients with IPF: results from the INPULSIS trials. Am J Resp Crit Care Med 2015;191,A Corte T et al. Effect of baseline emphysema on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS trials. Respiratory 2015;20, Suppl 2, 57:TO Du Bois RM et al. Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med Dec 15;184(12): doi: /rccm OC. Epub 2011 Sep Corte T et al. Pooled analysis of mortality data from the TOMORROW and INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Ann Sci Mtg of the Thoracic Society of Australia and New Zealand (TSANZ) and the Australian and New Zealand Society of Respiratory Science (ANZSRS), Golden Coast, 27 Mar - 1 Apr 2015 (Poster) 25. Idiopathic pulmonary fibrosis The diagnosis and management of suspected idiopathic pulmonary fibrosis. NICE clinical guideline 163., available online, accessed 20/2/2015, Crestani B et al. Safety and Tolerability of Nintedanib in Patients with IPF: Interim Analysis from an Open-Label Extension of the INPULSIS Trials (INPULSIS-ON). Am J Resp Crit Care Med 2015;191,A King TE et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis, N Engl J med 2014;370: , dostupné z: Karimi-Shah BA et al. Forced Vital Capacity in Idiopathic Pulmonary Fibrosis - FDA Review of Pirfenidone and Nintedanib. N Eng J Med 2015; 372: F-CAU N/ Strana 11 (celkem 57)

12 29. Loveman E et al. Comparing new treatments for idiopathic pulmonary fibrosis a network meta-analysis. BMC Pulmonary Medicine 2015;15: Vašáková M. Dušný starší pacient- myslíte i na idiopatickou plicní fibrózu? Prezentace, 2015, dostupná z: Vašáková M. Idiopatická plicní fibróza. Medicína po promoci 4/2015, Nathan SJ, et al. Effect of Pirfenidone on Treatment-emergent (TE) All-cause Mortality (ACM) in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Pooled Data Analysis from ASCEND and CAPACITY. Oral presentation at European Respiratory Congress, Amsterdam, 29 September Abstr Rozhodnutí o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku ESBRIET sp. zn. SUKLS15191/2013 ze dne , právní moci nabylo dne Rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky acetylcystein pro perorální podání, sp. zn. SUKLS156752/2014 ze dne , právní moci nabylo dne New data and analyses confirm the efficacy and safety of OFEV (nintedanib*) for the treatment of IPF beyond 52 weeks and for distinct subgroups. 36. Idiopathic pulmonary fibrosis, King TE Jr, Lancet 2011 Dec;378: Střední délka života ve zdraví v České republice v roce 2006, ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 12/2009, dostupné z: Šterclová M, Vašáková M. Nintedanib v léčbě idiopatické plicní fibrózy, Farmakoterapie2016, 12(11): Vašáková M. Idiopatická plicní fibróza od léčebného nihilismu k účinné farmakoterapii, Farmakoterapie, 2016, 12(11): F-CAU N/ Strana 12 (celkem 57)

13 40. NHS Assessment nintedanib )OFEV), SMC No.(1076/15), 4 September 2015, dostupné z: Ofev FINAL_September_ 2015_Amended_ _for_website.pdf 41. Dokument FMC_OFEV_SUKLS190746_2015.pdf, založený do spisu dne , č. j. sukl166915/ Dokument FU_OFEV_3q2015_SUKLS190746_2015.pdf, založený do spisu založený do spisu dne , č. j. sukl166915/ Dokument P2_sk116_3q2015_SCAU151201_SUKLS190746_2015, založený do spisu založený do spisu dne , č. j. sukl166915/ Dokument P2_sk116_3q2015_SCAU160601_SUKLS190746_2015, založený do spisu založený do spisu dne , č. j. sukl166915/ Dokument F-CAU _OFEV_SUKLS190746_2015.pdf, založený do spisu založený do spisu dne , č. j. sukl166915/ Dokument F-CAU _OFEV_SUKLS190746_2015.pdf, založený do spisu založený do spisu dne , č. j. sukl166915/2016 Seznam použitých zkratek: ALAT - Latin American Thoracic Association ATP - adenosintrifosfát ATS - American Thoracic Society AZA - azathioprin BMI body mass index DAD difusní alveolární poškození DLCO - difúzní kapacita pro oxid uhelnatý, lépe je označována jako transfer faktor (TLCO) - slouží k měření výměny plynů v plicích (difuze mezi alveoly a kapilární krví). ERS - European Respiratory Society FGFR receptor fibroblastového růstového faktoru (fibroblast growth factor receptor) FVC usilovná vitální kapacita plic (forced vital capacity) GER - gastroesofageální reflux GGO - opacit mléčného skla (ground-glass opacity) HRCT počítačová tomografie s vysokou rozlišovací schopností (high-resolution computed tomography) IIP - idiopatické intersticiální pneumonie IPF idiopatická plicní fibróza IPP - intersticiální plicní procesy IL-1β - interleukin-1 beta F-CAU N/ Strana 13 (celkem 57)

14 JRS - Japanese Respiratory Society NAC N-acetylcystein OP - organizující (se) pneumonie PDGFR receptor destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor receptor) SGRQ - Saint George's Respiratory Questionnaire (škála: 0 100) TL CO - transfer faktor plic pro oxid uhelnatý TGF- α,β - transformující růstový faktor alfa, beta TOLLIP tyrozinkinázový substrát (toll-integrating protein) UPV - Umělá plicní ventilace UIP - obvyklá intersticiální pneumonie VC vitální kapacita VEGFR receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor (Vascular-endothelial growth factor receptor) 6MWD - šestiminutový test chůze Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Ofev je indikován k léčbě dospělých s idiopatickou plicní fibrózou (IPF). Stanovisko Ústavu: Posuzovaný léčivý přípravek je dle SPC (1) registrován v indikaci léčba dospělých s idiopatickou plicní fibrózou (IPF). Navržená indikace odpovídá indikaci, ve které je posuzovaný přípravek registrován. Léčivý přípravek Ofev je registrován jako přípravek pro vzácná onemocnění (orphans). Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Idiopatická plicní fibróza (IPF) patří mezi nejobtížněji léčitelné a zároveň prognosticky nejzávažnější plicní nemoci. Velmi pravděpodobně jsou epidemiologická data v řadě zemí podhodnocena, neboť IPF bývá diagnosticky zaměňována s jinými diagnózami nebo nediagnostikována vůbec. (3) Etiopatogeneze IPF: zatím není zcela jasná, zdá se, že jde o uniformní patologickou odpověď plicní tkáně na různá infekční i neinfekční agens, která pravděpodobně způsobují opakované poškození výstelky plicních sklípků vyúsťující v nekontrolovatelné a progredující jizvení. Patogenetickým podkladem IPF je patologický vzor hojení poranění plicních sklípků, které ústí v rozsáhlou a definitivní devastaci plicní architektoniky a respirační selhání. V tomto procesu hraje roli nerovnováha oxidačních a enzymatických pochodů a nerovnováha spektra cytokinů (hlavní roli F-CAU N/ Strana 14 (celkem 57)

15 v etiopatogenezi IPF hrají hlavně Th2 cytokiny, a to interleukiny 4 a 13 (IL-4, IL-13). Oxidační stres se v patogenezi IPF uplatňuje hlavně při vzniku iniciálních mikroskopických lézí alveolárního epitelu a podílí se na nemožnosti úspěšného zhojení těchto lézí. (6) Definice IPF: IPF je specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie, objevující se primárně u dospělých jedinců, postihující pouze plíce a spojené s histopatologickým a/nebo radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP). Diagnóza IPF vyžaduje vyloučení jiných forem intersticiálních pneumonií, zvláště ostatní idiopatické intersticiální pneumonie (IIP), systémové nemoci pojiva a intersticiální plicní procesy (IPP) spojené s expozicí vlivům prostředí. Klinický obraz IPF: IPF se klinicky projevuje progredující námahovou a posléze klidovou dušností, snadnou unavitelností, kašlem a v pozdějších fázích při nastupující hypoxemii i cyanózou. U tří čtvrtin pacientů se také vyskytují fenotypové projevy, jako jsou paličkovité prsty s nehty tvaru hodinového sklíčka a poslechový fenomén krepitu slyšitelný nad plicními bazemi. I když je pro IPF typický pozvolný a plíživý nástup dušnosti s pomalu progredujícím zhoršováním, u některých pacientů se vyskytnou epizody tzv. akutní exacerbace IPF, kdy dojde k náhlému klinickému zhoršení s poklesem plicních funkcí a radiologickým obrazem tzv. opacit mléčného skla (GGO) svědčícím pro difuzní akutní poškození alveolů. (6) Pro akutní exacerbaci platí následující diagnostická kritéria: nevysvětlitelné zhoršení dušnosti poslední měsíc, nově hypoxémie nebo zhoršení stávající hypoxémie, nové infiltráty v radiologickém obraze a nepřítomnost známek infekce, plicní embolie, pneumothoraxu nebo srdečního selhání. Histopatologicky je akutní exacerbace charakterizována obrazem difusního alveolárního poškození (DAD), nebo organizující (se) pneumonie (OP). (3) IPF by měla být stanovena na základě multidisciplinárního konsenzu pneumologa, radiologa znalého problematiky intersticiálních plicních procesů a případně pneumopatologa. Rozhodující pro diagnózu IPF je klinický obraz s nálezem námahové dušnosti, krepitu a paličkovitých prstů u pacienta středního a staršího věku s HRCT obrazem UIP. V situaci, kdy podle klinického obrazu a HRCT není diagnóza jednoznačná, provádí se plicní biopsie. Dále je nutné vyloučit ostatní příčiny, které by mohly vést k HRCT a histopatologickému obrazu UIP (exogenní postižení plicního intersticia anamnéza expozice anorganickým a organickým prachům, systémové nemoci pojiva podle mimoplicních příznaků a imunologických parametrů). (6) Pro diagnózu IPF má zcela zásadní roli vzorec obvyklé intersticiální pneumonie v histopatologickém a radiologickém obraze. (3) Incidence IPF: je odhadována mezi 6,8 a 16,3/ (USA). Prevalence této nemoci je podle výsledků epidemiologických studií celosvětově odhadována na 13-20/ , (39) předpoklad prevalence vycházející údajů databáze zdravotního pojištění v USA je však ještě vyšší (14-42,7/ ). (3) IPF postihuje asi 5 milionů lidí na celém světě. V ČR proběhlé epidemiologické studie (Kolek, Homolka) odhadují incidenci IPF maximálně na 1/ IPF nemá dle provedených výzkumů žádnou jednoznačnou geografickou, sociální a rasovou distribuci. Obvykle se vyskytuje sporadicky, familiární případy jsou vzácné (5%). (3,30,39) F-CAU N/ Strana 15 (celkem 57)

16 Incidence IPF se zvyšuje s věkem, většině pacientů je nad 50 let. Nemoc postihuje více muže než ženy. Pro IPF je typický progresivní pokles plicních funkcí, který vede k respiračnímu selhání a smrti. Střední přežití pacientů není delší než 2,5-3 roky. Většina pacientů vykazuje pozvolný pokles plicních funkcí, někteří pacienti jsou dlouhodobě stabilní (zvláště pacienti ve starším věku, nad 75 let) a někteří mají rychlý pokles funkcí. (3) IPF je charakterizována určitými fenotypy s různou podobou progrese (rychlá progrese onemocnění, pomalá progrese onemocnění nebo onemocnění s dlouhodobou stabilizací). (31,36) (obr. 1). Při stanovení diagnózy IPF nelze hned určit fenotyp nemoci (není potvrzený prognostický biomarker) ani rozpoznat, zda bude progrese IPF rychlá, pomalá, nebo zda pacient patří do skupiny nemocných, u kterých se vyskytují akutní exacerbace se skokovou ztrátou plicních funkcí. Pokles plicních funkcí je určován povahou a průběhem IPF. Obrázek 1: Klinické fenotypy IPF Mortalita IPF je vysoká, např. v USA dosahuje 61,2 úmrtí/ obyvatel u mužů a 54,5/ u žen. Příčinou smrti je nejčastěji progrese IPF (60%), z dalších příčin je pak zaznamenána nemoc koronárních tepen, plicní embolie a rakovina plic. (3,30) Mezi prediktory mortality patří věk, skóre dušnosti, BMI, FVC%pred, TLCO, 6MWD, akutní exacerbace, hospitalizace pro respirační potíže, 1-roční mortalita 6,6%, 2-letá mortalita 13,7%). (30) Staging a prognóza IPF: Rozsah nemoci a závažnost funkčního postižení v době diagnózy je mezi jednotlivými pacienty s IPF značně variabilní, což je dáno jednak odlišným stupněm vnímání obtíží u jednotlivých nemocných a stupněm povědomí lékařské veřejnosti o této nemoci. Nutné je identifikovat pacienty s vysokým rizikem úmrtí v následujících dvou letech, aby se u nich včas zvážilo zařazení na čekací listinu transplantace plic. (3) Parametry určující zvýšené riziko úmrtí u pacientů s IPF F-CAU N/ Strana 16 (celkem 57)

17 - Faktory v době diagnózy: stupeň dušnosti, transfer faktor 40% pred., desaturace 88% v průběhu 6MWT, rozsah voštiny na HRCT, plicní hypertenze - Longitudinální faktory: zhoršení dušnosti, snížení FVC o 10% absolutních hodnot, snížení transfer faktoru o 15% absolutních hodnot, zhoršení fibrózy na HRCT (3) Léčba IPF: Farmakologická léčba IPF: U pacientů s IPF není indikována léčba systémovými kortikoidy, ať už samotnými nebo v kombinaci s imunosupresivy. Úloha N-acetylcysteinu v léčbě IPF není doposud vyjasněna, je ale pravděpodobné, že přinejmenším u části nemocných s genetickými polymorfismy TOLLIP může být přínosná. Nově je doporučena u pacientů s IPF antifibrotická léčba, a to buď pirfenidonem nebo nintedanibem (tabulka 1). (1) Tabulka 1: Doporučení farmakologické léčby IPF (3) Léčivá látka ANO ANO/NE Jednoznačné NE Kortikosteroid Kolchicin Cyclosporin A Kortikosteroidy + imunomodulancia Kortikosteroidy + AZA + NAC NAC Interferon gama Bosentan Etanercept Antikoagulační léčba Pirfenidon Nintedanib lék doporučen u většiny pacientů s IPF lék doporučen u většiny pacientů s IPF možné zvážit u všech pacientů s IPF nedoporučeno nedoporučeno nedoporučeno nedoporučeno nedoporučeno nedoporučeno nedoporučeno nedoporučeno nedoporučeno Dle výše uvedeného aktuálně platného českého doporučeného postupu Sekce intersticiálních plicních procesů České pneumologické a ftizeologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně pro diagnózu, léčbu a sledování IPF (3) se praxi volí u pacientů s ohledem na stávající pravidla úhrady léčba pirfenidonem (2403 mg/den, tj. 3x3 cps) nebo nintedanibem (300 mg denně, tj. 2x1 tbl). F-CAU N/ Strana 17 (celkem 57)

18 Pirfenidon snižuje proliferaci fibroblastů a produkci proteinů a cytokinů spojených s fibrózou, pravděpodobně inhibicí TGF-β 1 destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor) cestou blokády nukleární translokace proteinu SMAD. (39) Nintedanib je trikinázový inhibitor, inhibuje proliferaci, migraci a diferenciaci plicních fibroblastů a myofibroblastů. Obě léčiva mají antifibrotické a protizánětlivé účinky, mají vliv na pokles plicních funkcí a na mortalitu, nevýhodou je jejich vyšší cena a možné nežádoucí účinky léčby. (31) Antifibrotickou léčbou by měli být léčení všichni pacienti s IPF. Úhradu z veřejného zdravotního pojištění má stanovenu pirfenidon pro pacienty s FVC v rozmezí 50-80% náležitých hodnot (NH) a s TL CO vyšší nebo rovno 35 % NH, a to v Centrech pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů ČPFS a navíc po předchozím schválení revizního lékaře. Pacienti musí jednak splnit výše uvedená vstupní kritéria pro léčbu pirfenidonem, nesmí kouřit, a navíc musí být dále prokázána i efektivita léčby (v praxi při kontrolách nesmí být patrný pokles FVC o 10 % a více a TLCO o 15 % a (5,6, 31,33,39) více ve třech po sobě následujících 6měsíčních intervalech). Nintedanib je v EU registrován od a v ČR je v současné době zatím hrazen pouze na základě podání žádosti reviznímu lékaři pojišťovny (dle ustanovení 16 vyhlášky č. 376/2011 Sb.) pacientům, kteří nesplňují indikační omezení pro léčbu pirfenidonem, tj. s TL CO v rozmezí % NH, s FVC vyšší než 80 % NH, při intoleranci pirfenidonu či při jejím selhání. (5,6,31,39) Klinická hodnocení prokázala, že i u pacientů starších 65 let s netypickým radiologickým obrazem IPF (možná IPF, bez voštinovité plíce) dochází k progresi onemocnění stejně rychle jako u nemocných trpících IPF s typickým obrazem. Studie INPULSIS (hodnotící klinickou účinnost nintedanibu) (14) doložila, jak je uvedeno dále v části Klinická účinnost a bezpečnost nintedanibu, že pokles FVC je u pacientů s normální vitální kapacitou ve srovnání s pacienty s už postiženými funkcemi obdobně rychlý, a léčba pacientů s normálními plicními funkcemi má pro celkové přežití zásadní význam. (1,10,14,31) Rovněž společná analýza výsledků studií ASCEND a CAPACITY hodnotila populaci pacientů s poklesem FVC za 3 a 6 měsíců a více než 10 % léčenou pirfenidonem. Závěrem bylo konstatování, že vyhodnocování poklesu FVC v průběhu intervalů bezprostředně předcházejících a následujících po zahájení léčby není spolehlivou metodou pro stanovení léčebné odpovědi pacienta. Byl potvrzen přínos pokračování léčby i po poklesu plicních funkcí v průběhu léčby. (31,32) NAC je zvažován u všech pacientů s IPF vzhledem k tomu, že genové polymorfismy TOLLIP se v ČR rutinně nevyšetřují. NAC je obvykle podáván pacientům s IPF v dávce 600 mg 3x denně, i když nebyl prokázán jeho vliv na zabránění poklesu plicních funkcí, ale pro jeho antioxidační efekt, s cílem předcházet dalšímu poškozování alveolárního epitelu oxidačními ději a tím bránit tzv. akutním exacerbacím, v ČR je pro pacienty s IPF hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. (6,31,34,39) F-CAU N/ Strana 18 (celkem 57)

19 V současné době probíhají další klinické studie s novými antifibrotickými léky, které by měly přímo zasahovat do patogenetických pochodů IPF, ze zkoušených potenciálních nových léků je pro léčbu IPF je to např. monoklonální protilátka proti IL-13 lebrikizumab a pentraxin. (39) Nefarmakologická léčba IPF Dlouhodobá domácí oxygenoterapie je doporučena pro všechny pacienty s IPF s klidovou či zátěží indukovanou hypoxémií, kteří splní kritéria ČPFS. (3) Transplantace plic je doporučena pro vhodně vybrané pacienty s IPF. Pětileté přežití po transplantaci plic u pacientů s IPF je odhadováno na 50-56%. Transplantace plic u adekvátně indikovaných pacientů s IPF snižuje významně riziko úmrtí v pátém roce po transplantaci. Navíc pacienti s IPF mají lepší dlouhodobé přežití po transplantaci plic než ti transplantovaní pro jinou diagnózu. (3) Umělá plicní ventilace (UPV). Pacienti s IPF by při respiračním selhání způsobeném IPF neměli být paušálně invazivně uměle ventilováni, ale tento způsob léčby může být vhodný pro některé selektované jedince. Mortalita při umělé plicní ventilaci u pacientů s IPF je 96%. Většinou pouze ti pacienti, kteří mohou být transplantováni z ventilátoru, mají z UPV profit. V praxi to znamená, že by invazivní UPV měla být indikována pro zhoršení IPF s respiračním selháním pouze v případě nemocných, kteří jsou již zařazeni na čekací listině transplantace plic, nebo u kterých existuje šance, že se podaří je urgentně zařadit k transplantaci plic. I tak je pravděpodobnost úspěšné transplantace a tudíž přežití těchto pacientů velmi malá. (3,39) Rehabilitace. Pacienti s IPF by měli být ve většině případů indikováni k plicní rehabilitaci, neboť jednou z možností, jak zlepšit kvalitu života pacienta, je zlepšení pacientovy funkční výkonnosti a zmírnění dušnosti. Rehabilitace musí být v případě IPF komplexní, zahrnující učení, poradu a behaviorální techniky ke zlepšení sebeobsluhy, redukci symptomů a optimalizaci funkční kapacity. (3,39) Léčba komplikací a komorbidit Akutní exacerbace IPF - většina pacientů by měla být v době exacerbace léčena systémovými kortikosteroidy, ale pro léčbu akutní exacerbace IPF neexistují žádná doporučení založená na důkazech. (3) Léčba plicní hypertenze u pacientů s IPF by plicní hypertenze neměla být paušálně léčena, avšak u některých je vhodné tuto léčbu zvážit. (3) Léčba asymptomatického gastroesofageálního refluxu (GER) - abnormální GER je u pacientů s IPF častý a u více než poloviny pacientů je asymptomatický. Při sekundární analýze studií s nintedanibem bylo zjištěno, že podávání inhibitorů protonové pumpy nemá další vliv na snížení poklesu plicních funkcí při léčbě nintedanibem a nezmírňuje pokles plicních funkcí v placebo větvi. Jako vhodnější se jeví doporučit léčbu extraesofageálního refluxu pouze u pacientů se symptomatickým refluxem, navíc je třeba uvážit interferenci s pirfenidonem (interference je relativně nízká u esomeprazolu). (3) Paliativní péče - spočívá v tlumení obtěžujících symptomů. Pro tlumení kašle lze použít systémové kortikosteroidy - přesné doporučení pro dávkování kortikosteroidů není v tomto případě známo, F-CAU N/ Strana 19 (celkem 57)

20 obvykle se používají v minimální dávce (do 20 mg prednisonu denně s postupným snižováním dávky). Opioidy jsou indikovány u těžké dušnosti s/bez kašle. (3) Monitorace klinického průběhu onemocnění a sledování efektu léčby K monitorování klinického průběhu je doporučováno sledování symptomů, vyšetření plicních funkcí a sledování progrese fibrózy na HRCT. Za progresi onemocnění (pokud není známa jiná příčina, která by vedla ke zhoršení stavu) se považuje: - progredující dušnost - progredující pokles FVC oproti výchozí hodnotě - progredující pokles transfer faktoru oproti výchozí hodnotě - progrese plicní fibrózy na HRCT oproti výchozímu stavu - akutní exacerbace - smrt na respirační selhání V současné době je jako progrese onemocnění označován pokles FVC o 10% absolutních hodnot a pokles transfer faktoru o 15% absolutních hodnot. (3) Interval sledování je doporučen 3-6timěsíční, spočívá ve funkčním (spirometrie, transfer faktor, krevní plyny) a klinickém vyšetření pacienta. HRCT hrudníku není třeba zhotovovat při každé z těchto kontrol, pokud nedojde k významné změně klinického obrazu a funkčních parametrů. Pokud existuje podezření na akutní exacerbaci IPF, je provedení HRCT hrudníku na prvním místě. V případě podezření na infekci či nádor v terénu IPF jsou samozřejmostí další vyšetřovací postupy včetně radiologického vyšetření. (3) Podkladem pro výše uvedené aktualizované české doporučené postupy zůstaly doporučené postupy Britské hrudní společnosti (Wells AU et al, 2008), oficiální prohlášení Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2011 (Raghu et al, 2011) (12) a výsledky klinické studie PANTHER (Wells AU et al 2012, Noth et al 2012) a nově závěry klinických studií s novými antifibrotickými léky, které byly důvodem k vydání prohlášení k léčbě IPF ATS/ERS/JRS/ALAT v roce 2015 (4). Za použití systematického review, v případě potřeby též metaanalýz, byly shrnuty veškeré dostupné relevantní důkazy, hodnocené pomocí GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) a po projednání multidisciplinárním panelem zformulovány do konkrétních zdůvodnění ve prospěch nebo neprospěch léčebných intervencí IPF. Tato nová doporučení pro léčbu IPF z roku 2015 (4) přinesla změny v léčebných postupech. Zcela principiální změnu představuje zásadní nedoporučení trojkombinace (prednison, azathioprin a N-acetylcystein) ambrisentanu, imatinibu a antikoagulancií. Celosvětově je etablována antifibrotická léčba pirfenidonem nebo nintedanibem. (31) Srovnání doporučení Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2015 a 2011 pro léčbu IPF je uvedeno v tabulce 2. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 57)

21 Tabulka 2. Srovnání doporučení Americké hrudní, Evropské respirační, Japonské respirační a Latinskoamerické hrudní společnosti z roku 2015 a 2011 pro léčbu IPF (3) doporučení terapie Guildeline 2015 Guideline 2011 Antikoagulancia (warfarin) Kombinace prednison + azathioprin + NAC Selektivní endotelinové receptory (ambrisentan) Imatinib, inhibitor tyrosinkinasy jedním cílem Nintedanib, inhibitor tyrosinkinasy s více cíli Pirfenidon Duální antagonisté endotelinových receptorů (macitentan, bosentan) Inhibitor fosfodiesterázy 5 (sildenafil) Terapie antacidy N-acetylcystein v monoterapii léčba plicní hypertenze spojená s IPF Transplantace plic (jednostranná vs. oboustranná plicní transplantace) nová a revidovaná doporučení silné doporučení proti používání* silné doporučení proti používání + silné doporučení proti používání + silné doporučení proti používání* Podmíněné doporučení pro použití* Podmíněné doporučení pro použití* Podmíněné doporučení proti použití + Podmíněné doporučení proti použití* nezměněná doporučení Podmíněné doporučení pro použití ++ Podmíněné doporučení proti použití+ Přehodnocení předchozího doporučení bylo odloženo Formulace doporučení pro jednostrannou vs. oboustrannou transplantaci plic bylo odloženo *, moderate confidence in effect estimates +, low confidence in effect estimates. ++, very low confidence in effect estimates podmíněné doporučení proti použití ++ podmíněné doporučení proti použití + nehodnoceno nehodnoceno nehodnoceno podmíněné doporučení proti použití + silné doporučení proti používání* nehodnoceno podmíněné doporučení pro použití ++ podmíněné doporučení proti použití + podmíněné doporučení proti použití ++ nehodnoceno Nintedanib je nízkomolekulární tyrozinkinázový inhibitor receptorů destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor receptor; PDGFR α a β), růstového faktoru pro fibroblasty (fibroblast growth factor receptor; FGFR 1-3) a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor receptor; VEGFR 1-3). Nintedanib inhibuje aktivaci FGFR a PDGFR signalizačních kaskád, které mají důležitou úlohu v proliferaci, migraci a diferenciaci F-CAU N/ Strana 21 (celkem 57)

22 plicních fibroblastů/myofibroblastů - buněk charakteristických v patologii IPF. Nintedanib tak u pacientů s IPF zabraňuje proliferaci, migraci a transformaci fibroblastů na myofibroblasty. (1,10,18,19) Nintedanib se kompetitivně váže na adenozintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto receptorů a blokuje intracelulární signalizaci. Nintedanib navíc inhibuje kinázy Flt-3 (tyrozinkináza podobná fms), Lck (tyrozinkináza specifická pro lymfocyty), Lyn (tyrozinkináza lyn) a Src (protoonkogen tyrozinkináza src). (1,39) Klinická účinnost a bezpečnost nintedanibu Klinická účinnost nintedanibu byla hodnocena u pacientů s IPF ve dvou multricentrických, randomizovaných, 52týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III se stejným uspořádáním (INPULSIS-1 ( ) a INPULSIS-2 ( )). Pacienti s výchozí FVC < 50 % předpokládané FVC nebo s výchozí difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO, korigovanou na koncentraci hemoglobinu) < 30 % byly ze studií vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:2 na léčbu přípravkem Ofev 150 mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52 týdnů. Spirometrické testy byly provedeny na začátku studie a poté ve 2., 4., 6., 12., 24., 36. a 52. týdnu, follow-up návštěva proběhla 4 týdny po 52týdenním terapeutickém období. V rámci managementu nežádoucích účinků bylo povoleno přerušení léčby nebo redukce dávky nintedanibu ze 150 mg 2x denně na 100 mg 2x denně. Po odeznění nežádoucího účinku bylo možné pokračovat v léčbě nintedanibem v plné dávce 150 mg 2x denně. (1,10,14,38,39) Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 40 let, diagnostikovaní s IPF během předchozích 5 let, přičemž diagnóza IPF byla potvrzena pomocí CT s vysokým rozlišením (HRCT) během posledních 12 měsíců a případně plicní biopsií (snímky HRCT a plicní biopsie v případě dostupnosti byly u všech pacientů vyhodnocovány centrálně jediným radiologem a jediným patologem). Dalším vstupním kritériem pro zařazení do studie byl stupeň funkčního postižení plic (Forced Vital Capacity - FVC) FVC 50 % NH bez omezení horním limitem a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) % NH. (10,14,39) Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (FVC). Hlavními sekundárními cílovými parametry byla změna skóre kvality života oproti výchozímu celkovému skóre hodnocená v 52. týdnu pomocí dotazníku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a doba do první akutní exacerbace IPF. Zaznamenáván byl také výskyt nežádoucích účinků (NÚ). (1,10,14,39) Výchozí charakteristiky nemocných v obou léčebných ramenech v obou studiích byly srovnatelné. Spektrum pacientů zahrnovalo pacienty v různých stádiích onemocnění (26 % pacientů s FVC > 90 %, resp. 46 % pacientů s FVC > 80 %) nebo pacienty s emfyzémem (40 % pacientů s emfyzémem). (20,21) Léčbu předčasně ukončilo více pacientů ze skupiny nintedanibu než ze skupiny placeba (25,2 % vs. 17,6 %, resp. 23,7 % vs. 20,1 %), nejčastější příčinou byl výskyt nežádoucích účinků. (10,14) Roční míra poklesu FVC F-CAU N/ Strana 22 (celkem 57)

23 Roční míra poklesu FVC (v ml) byla v obou studiích statisticky významně nižší při terapii nintedanibem v porovnání s placebem: 114,7 ml vs. 239,9 ml (rozdíl 125,3 ml; 95% CI: 77,7 172,8; p < 0,001), resp. 113,6 ml vs. 207,3 ml (rozdíl 93,7 ml; 95% CI: 44,8 142,7; p < 0,001). Plánovaná, předem specifikovaná souhrnná analýza primárního cíle z obou studií INPULSIS ukázala statisticky významný léčebný účinek nintedanibu meziskupinový rozdíl změny roční míry poklesu FVC dosahoval 109,9 ml (95% CI: 75,9 144). (1,10,14) Výsledný léčebný účinek byl v obou studiích konzistentní. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky uvádí tabulka 3. (1) Tabulka 3: Roční míra poklesu FVC (ml) ve studiích INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje léčená skupina INPUSLSIS-1 a INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-2 souhrnné výsledky Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze Míra 1 (SE) poklesu FVC během 52 týdnů placebo OFEV 150 mg 2x denně placebo OFEV 150 mg 2x denně placebo OFEV 150 mg 2x denně ,9 (18,71) -114,7 (15,33) -207,3 (19,31) -113,6 (15,73) -223,5 (13,45) -113,6 (10,98) Porovnání s placebem Rozdíl 1 125,3 93,7 109,9 95% CI (77,7, 172,8) (44,8, 142,7) (75,9, 144,00) Hodnota p <0,001 0,001 <0,001 1 Odhad na základě modelu regrese náhodných koeficientů. CI: interval spolehlivosti V placebové skupině pacientů se vstupní předpokládanou hodnotou FVC > 90 %, resp. FVC > 80 % byla pozorována obdobná míra progrese onemocnění (vyjádřena roční mírou poklesu FVC %) jako u pacientů se vstupní hodnotou FVC < 70 %. Léčba nintedanibem zpomaluje progresi onemocnění nezávisle na vstupních hodnotách FVC (post hoc analýza u podskupiny pacientů se vstupní předpokládanou hodnotou FVC > 90 %, resp. FVC > 80 %). (20,21) Analýza účinku nintedanibu v podskupinách pacientů podle přítomnosti emfyzému [ano/ne; 40 % pacientů s emfyzémem při vstupu do studie] ukázala porovnatelné snížení poklesu FVC v obou podskupinách (post-hoc analýza). (22) F-CAU N/ Strana 23 (celkem 57)

24 Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) V obou studiích INPULSIS byl podíl pacientů reagujících na léčbu z pohledu FVC, kteří jsou definováni jako pacienti s maximálním předpokládaným absolutním poklesem FVC do výše 5 % (prahová hodnota signalizující zvýšené riziko mortality u IPF), významně vyšší ve skupině s nintedanibem než s placebem. Obdobné výsledky byly zjištěny v analýzách s využitím konzervativní prahové hodnoty 10 %. Zaznamenaný signifikantní rozdíl ve prospěch nintedanibu vs placebo je klinicky významný, protože již 2-6% pokles FVC je signifikantní prognosticky. (23) Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky uvádí tabulka 4. (1,14) Tabulka 4: Podíl pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) v 52. týdnu léčby ve studiích INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje - léčená skupina Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC 1 ) INPULSIS-1 Ofev placebo 150 mg 2x denně INPULSIS-2 Ofev placebo 150 mg 2x denně INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky Ofev placebo 150 mg 2x denně % práh 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Porovnání s placebem Poměr šancí 1,85 1,79 1,84 95 % CI (1,28;2,66) (1,26;2,55) (1,43;2,36) Hodnota p 2 0,001 0,001 <0,001 Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC 1 ) 10% práh 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Porovnání s placebem Poměr šancí 1,91 1,29 1,58 95 % CI (1,32;2,79) (0,89;1,86) (1,21;2,05 Hodnota p 2 <0,001 0,18 0,001 F-CAU N/ Strana 24 (celkem 57)

25 1 Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti, u nichž nedošlo k absolutnímu předpokládanému poklesu FVC většímu než 5 % nebo 10 % v porovnání se vstupní hodnotou při vyhodnocení FVC v 52 týdnech. 2 Na základě logistické regrese. Doba do progrese (absolutní předpokládaný pokles FVC 10 % nebo úmrtí) V obou studiích INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně nižší u pacientů léčených nintedanibem než u pacientů na placebu. V souhrnné analýze bylo HR 0,60, což představuje 40% snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty na placebu (95% CI 0,49 0,74; P 0,0001) (tabulka 5). (1) Tabulka 5.: Počet pacientů, u nichž během 52 týdnů došlo k absolutnímu předpokládanému poklesu FVC o 10 % nebo úmrtí a doba do progrese ve studii INPULSIS-1, INPULSIS-2 a souhrnné údaje - léčená skupina počet osob v riziku Pacienti s příhodami, n (%) placebo INPULSIS-1 Ofev 150 mg 2x denně placebo INPULSIS-2 Ofev 150 mg 2x denně INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky placebo Ofev 150 mg 2x denně (40,7) 75 (24,3) 92 (42,0) 98 (29,8) 175 (41,4) 173 (27,1) porovnání s placebem 1 Hodnota p 2 0,0001 0,0054 <0,0001 poměr rizik 3 0,53 0,67 0,60 95% CI (0,39;0,7) (0,51;0,89) (0,49;0,74) 1 Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2 Na základě log-rank testu. 3 Na základě Coxova regresního modelu. Změna celkového skóre SGRQ oproti výchozímu v 52. týdnu Změna skóre SGRQ (vyšší skóre poukazuje na horší kvalitu života) byla ve studii INPULSIS-2 signifikantně menší při léčbě nintedanibem v porovnání s placebem (nárůst o 2,80 vs. o 5,48; rozdíl 2,69; 95% CI: 4,95 až 0,43; p = 0,0197), což odráží mírnější zhoršení kvality života nemocných; ale nikoliv ve studii INPULSIS-1, kde při terapii nintedanibem byla změna skóre SGRQ při podávání placeba srovnatelná (nárůst o 4,34 vs. o 4,39; rozdíl 0,05; 95% CI: 2,50 až 2,40; p = 0,9657). (1,10,14) V souhrnné analýze obou studií INPULSIS byla odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a 52. týdnem menší u skupiny s nintedanibem (3,53) než u skupiny s placebem (4,96) a rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -1,43 (95 % CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Celkově je účinek nintedanibu na kvalitu života související se zdravím měřenou celkovým skóre SGRQ mírný a naznačuje, že se kvalita života zhoršuje méně než u placeba. (1) F-CAU N/ Strana 25 (celkem 57)

26 Doba do první akutní exacerbace IPF Počet pacientů, u nichž v průběhu 52 týdnů došlo minimálně k 1 potvrzené exacerbaci, byl nižší u skupiny s nintedanibem (1,9 % pacientů) než u skupiny s placebem (5,7 % pacientů). (1) Ve studii INPULSIS-1 nebyl zaznamenán významný rozdíl v době do exacerbace ve skupině s nintedanibem v porovnání se skupinou placeba (HR: 1,15; 95% CI: 0,54 2,42; p = 0,67) a nejméně jedna akutní exacerbace byla zaznamenána u 6,1 % vs. 5,4 % pacientů). Ve studii INPULSIS-2 byl statisticky významně prodloužen čas do první exacerbace oproti skupině placeba (HR: 0,38; 95% CI: 0,19 0,77; p = 0,005) a navíc byl snížen i počet akutních exacerbací při léčbě nintedanibem oproti placebu (3,6 % vs. 9,6 %). (1,14,39) V souhrnné analýze obou studií INPULSIS u pacientů, kteří dostávali nintedanib, nebyl zjištěn signifikantně nižší rozdíl doby do výskytu první akutní exacerbace oproti pacientům, kteří dostávali placebo (HR: 0,64; 95% CI, 0,39 to 1,05; p = 0,08); podíl pacientů s alespoň jednou hlášenou akutní exacerbací bylo 4,9 % ve skupině s nintedanibem a 7,6 % ve skupině s placebem (tabulka 6). (1,14) Tabulka 6. Počet pacientů s akutními exacerbacemi IPF během 52 týdnů a analýza doby do první exacerbace na základě příhod hlášených zkoušejícími ve studii INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje léčená skupina placebo INPULSIS-1 Ofev 150 mg 2x denně placebo INPULSIS-2 Ofev 150 mg 2x denně INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky Ofev placebo 150 mg 2x denně Počet osob v riziku Pacienti s příhodami, n (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) Porovnání s placebem 1 Hodnota p 2 0,67 0,005 0,08 Poměr rizik 3 1,15 0,38 0,64 95% CI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05) 1 Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2 Na základě log-rank testu. 3 Na základě Coxova regresního modelu. Všechny hlášené nežádoucí příhody akutní exacerbace IPF byly posouzeny zaslepenou posudkovou komisí. Souhrnné údaje byly podrobeny předem specifikované analýze citlivosti doby do prvního F-CAU N/ Strana 26 (celkem 57)

27 podezření nebo potvrzení akutní exacerbace IPF. Počet pacientů, u nichž v průběhu 52 týdnů došlo minimálně k 1 potvrzené exacerbaci, byl nižší u skupiny s nintedanibem (1,9 % pacientů) než u skupiny s placebem (5,7 % pacientů). Analýzou doby do výskytu sledované příhody s využitím souhrnných dat pro příhody potvrzené exacerbace byl zjištěn poměr rizik (hazard ratio, HR): 0,32 (95% CI: 0,16 0,65; p = 0,001). Riziko první akutní exacerbace zjištěné IPF bylo v kterémkoli časovém bodě bylo tedy statisticky významně nižší u skupiny s nintedanibem než ve skupině s placebem. (1,10) Analýza přežívání Četnost úmrtí z jakýchkoliv i z respiračních příčin byla v obou léčebných ramenech v obou studiích obdobná. V průběhu studie (souhrnné výsledky INPULSIS-1 a INPULSIS-2) zemřelo 5,5 % pacientů ze skupiny nintedanibu vs. 7,8 % nemocných ze skupiny placeba rozdíl nebyl signifikantní (HR: 0,70; 95% CI: 0,43 1,12; p = 0,1399). Výsledky všech cílových bodů přežití (např. mortalita v průběhu léčby a úmrtí v souvislosti s respiračním selháním) však vykazovaly konzistentní numerické rozdíly ve prospěch nintedanibu. Ovlivnění mortality nedosáhlo významnosti, což se dalo očekávat vzhledem k tomu, že studie nebyly designovány pro tento účel a neměly tedy statistickou sílu to potvrdit. (1,10,14) Podpůrné důkazy z výsledků hodnocení fáze II Randomizovaná dvojitě zaslepená studie TOMORROW byla studie účinnosti a bezpečnosti fáze II, která zkoumala 4 různé dávky nintedanibu (50 mg 1x denně, 50 mg 2x denně, 100 mg 2x denně a 150 mg 2x denně) ve srovnání s placebem. Při terapii nintedanibem v dávce 150 mg 2x denně byly zaznamenány redukce poklesu FVC, nižší výskyt akutních exacerbací a zlepšení (resp. udržení) kvality života: Primární cílový parametr - míra poklesu FVC v průběhu 52 týdnů - vykazoval nižší hodnotu v rameni s nintedanibem (-60 ml/rok, n=84) oproti ramenu s placebem (-191 ml/rok, n=83). Odhadovaný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -131 ml/rok (95 % CI ). Rozdíl mezi léčebnými skupinami dosáhl nominální statistické významnosti (p=0,0136). Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a 52. týdnem byla 5,46 pro placebo, což značí zhoršování kvality života související se zdravím, a -0,66 pro nintedanib, což značí stabilní kvalitu života související se zdravím. Odhadovaný průměrný rozdíl mezi nintedanibem a placebem byl -6,12 (95 % CI: -10,57, -1,67; p=0,0071). Počet pacientů s akutními exacerbacemi IPF během 52 týdnů byl signifikantně nižší u skupiny s nintedanibem (2,3 %, n=86) než u skupiny s placebem (13,8 %, n=87). Odhadovaný poměr rizik nintedanibu oproti placebu byl 0,16 (95 % CI 0,04, 0,71; p=0,0054). (1,10,13) Souhrnná analýza studií TOMORROW, INPULSIS-1 a INPULSIS-2 ukázala konzistentní efekt nintedanibu versus placebo při ovlivnění mortality v průběhu 52 týdnů sledování: numerické snížení rizika úmrtí ze všech příčin o 30 % (HR 0,70; 95 % CI 0,46-1,08; P=0,0954), numerické snížení rizika úmrtí v souvislosti s respiračním selháním o 38 % (HR 0,62; 95 % CI 0,37-1,06; P=0,0779) a signifikantní snížení mortality v průběhu léčby o 43 % (HR 0,57; CI 95 % CI 0,34-0,97; P=0,0274). F-CAU N/ Strana 27 (celkem 57)

28 Tabulka 7: Ovlivnění mortality, studie TOMORROW, INPULSIS-1 a INPULSIS-2 (Souhrnná analýza, adaptováno podle Corte T et al. 2015) (24) Nintedanib 2x 150 mg (n=723) Úmrtí ze všech příčin Placebo (n=508) Úmrtí, n (%) 5,8 8,3 HR (95% CI) 0,70 (0,46 1,08) P-value 0,0954 Úmrtí z respiračních příčin* Úmrtí, n (%) 3,6 5,7 HR (95% CI) 0,62 (0,37 1,06) P-value 0,0779 Úmrtí v průběhu léčby** Úmrtí, n (%) 3,5 6,7 HR (95% CI) 0,57 (0,34 0,97) P-value 0,0274 *Úmrtí validováno komisí ** Období od randomizace po poslední užití medikace + 28 dnů Na základě výše uvedeného lze konstatovat, že terapie nintedanibem zpomaluje progresi onemocnění dokumentovanou snížením poklesu plicních funkcí (vyjádřenou roční mírou poklesu FVC) u širokého spektra pacientů s IPF přibližně o 50 %. Účinnost byla prokázána bez ohledu na vstupní hodnoty FVC ( 50 %) a bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost emfyzému. Léčba nintedanibem významně snižuje riziko akutní exacerbace o 68 %, jak vyplývá z hodnocení posudkové komise (dle souhrnných výsledků obou studií INPULSIS bylo snížení o 36 %). Snížení rizika akutních exacerbací může rovněž vést k dlouhodobému pozitivnímu ovlivnění mortality. (1,10,14) Účinek nintedanibu na zpomalení progrese onemocnění byl prokázán i snížením celkové mortality o 30 %. Nintedanib významně zpomaluje progresi onemocnění vyjádřenou roční mírou poklesu FVC u širokého spektra pacientů s IPF hlavně ve snížení rizika poklesu předpokládané FVC % o více než 5 nebo 10 % během sledovaného období, což je pravděpodobně spojeno s lepším dlouhodobým přežíváním. Bezpečnost Data o bezpečnosti pochází ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III INPULSIS-1 a INPULSIS-2, které porovnávaly účinnost a bezpečnost nintedanibu v dávce 2x denně 150 mg po dobu 52 týdnů. Ze souhrnné analýzy EMA, 2014 vyplývá, že alespoň jeden nežádoucí účinek byl v celé sledované populaci zaznamenán u 95,5 % pacientů v rameni s nintedanibem vs. 89,6 % u placeba. I přes vysokou frekvenci NÚ zaznamenaných v obou studiích byla většina z nich mírná a zvládnutelná. Celkově byl pozorován výskyt závažných NÚ 23,4 % v placebové skupině a 27,3 % ve skupině s F-CAU N/ Strana 28 (celkem 57)

29 nintedanibem. NÚ v souvislosti se sledovanou léčbou byly častější ve skupině s nintedanibem (71,3 %) ve srovnání s placebem (28,4 %). (18) V obou studiích byly v celé sledované populaci nejčastějšími NÚ gastrointestinální poruchy (nintedanib 76,5 % vs placebo 39,7 %), zejména průjem (nintedanib 62,4 % vs. placebo 18,4 %) a nausea (nintedanib 24,5 % vs. placebo 6,6 %). U většiny pacientů byly tyto NÚ mírné až střední intenzity, většina případů průjmu byla zvládnutelná redukcí dávky podávaného léčiva nebo zavedenými terapeutickými postupy (ukončení léčby v důsledku léčby bylo nízké - 4,4 % pacientů ve skupině s nintedanibem). (1,18) Infekce byly méně časté u pacientů na placebu (53,9 %) ve srovnání se skupinou na nintedanibu (56,3 %). Respirační poruchy byly pozorovány více ve skupině s placebem (41,8 %) než ve skupině s nintedanibem (39,8 %). Celkově došlo u 10 % pacientů ve skupině s nintedanibem ke zhoršení IPF ve srovnání se 14,4 % ve skupině s placebem. Dušnost byla pozorována u 7,7 % ve skupině s nintedanibem ve srovnání s 11,3 % ve skupině na placebu. (18) Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení sledované léčby byly častější ve skupině s nintedanibem (19,3 %) versus placebo (13,0 %). Rozdíl byl hlavně v častějším výskytu NÚ v GIT u nintedanibu vs placebo (7,4 % vs 1,2 %). Na druhé straně více pacientů na placebu ukončilo léčbu v důsledku respiračních poruch (6,6 % vs 3,1 %). Závažné NÚ byly porovnatelné v obou sledovaných skupinách (nintedanib 30,4 % vs placebo 30,0 %). Fatální NÚ byly méně časté ve skupině s nintedanibem (5,8 %) než v placebové skupině (7,3 %). Celková incidence NÚ srdečních příhod včetně ICHS byla srovnatelná napříč skupinami. Nerovnováha v neprospěch nintedanibu byla pozorována v případě incidence infarktů myokardu - 1,6 % (10 příhod, z toho 2 fatální) ve skupině nintedanibem a 0,5 % (2 příhody, z toho 1 fatální) na placebu. Přesto nebyl prokázán rozdíl mezi skupinami v incidenci NÚ klasifikovaných jako ICHS. Fatální NÚ v souvislosti se srdečními příhodami se méně často vyskytly u nintedanibu (0,5 %) vs placebo (1,4 %) (1,18,19) Ve studiích INPULSIS byla četnost krvácivých nežádoucích účinků mírně vyšší u pacientů ve skupině léčené nintedanibem než ve skupině s placebem (10,3 % vs. 7,8 %). Nezávažná epistaxe byla nejčastější krvácivou příhodou. Četnost závažných krvácivých příhod byla u obou léčebných skupin nízká a vzájemně si podobná (placebo: 1,4 %; nintedanib: 1,3 %). (1) Arteriální tromboembolické příhody byly hlášeny s nízkou četností: u 0,7 % pacientů ve skupině s placebem a u 2,5 % pacientů ve skupině s nintedanibem. Ve studiích INPULSIS nebylo u pacientů léčených nintedanibem zjištěno žádné zvýšení rizika venózní tromboembolie. Podávání nintedanibu bylo spojeno se zvýšením hladin jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza (ALP), gamma-glutamyl transferáza (GMT)) s potenciálně vyšším rizikem u pacientek. Zvýšení hladin transamináz bylo reverzibilní při snížení dávky nebo přerušení léčby. (1) V souhrnu lze říci, že léčba nintedanibem byla dobře tolerována. Nejčastějšími zaznamenanými nežádoucími účinky byly průjem (hlavně mírné až střední intenzity), nausea, nasopharyngitida, kašel a zvýšení hodnot jaterních enzymů. Nežádoucí účinky byly dobře zvládnutelné redukcí dávky (ze 150 mg/2x denně na 100 mg/2x denně podle protokolu) nebo obvyklými terapeutickými postupy. Bezpečnostní profil nintedanibu je akceptovatelný. F-CAU N/ Strana 29 (celkem 57)

30 70 % pacientů ze studií INPULSIS-1 a INPULSIS-2, kteří dokončili klinické sledování podle protokolu (jak na placebu tak na nintedanibu), pokračovalo v léčbě pouze nintedanibem (26) (doba expozice v měsících ve studii INPULSIS-ON: mean [SD]11,8; min-max: 0,1-21,4 a celková doba expozice ve studiích INPULSIS 1, INPULSIS 2 a INPULSIS-ON: mean [SD]23,8; min-max: 11,9-33,2). Výsledky interim analýzy otevřeného pokračování studií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 prokázaly bezpečnost a profil snášenlivosti pozorovaný v obou těchto registračních studiích, nezaznamenaly žádné nové bezpečnostní signály při dlouhodobé léčbě nintedanibem a potvrdily, že dlouhodobá léčba pacientů s IPF nintedanibem (až 33 měsíců) má akceptovatelný profil bezpečnosti i snášenlivosti. Postavení nintedanibu v současné klinické praxi v ČR V podmínkách České republiky z veřejného zdravotního pojištění pacientům s IPF hrazena terapie přípravkem ESBRIET (léčivá látka pirfenidon) v režimu dočasné úhrady. Podmínky úhrady vycházející z výsledků registračních studií a pokrývají skupinu pacientů s IPF definovanou rozmezím hodnot plicích funkcí FVC %, TLCO 35 %. (27,28) Nintedanib (dle výsledků klinických studií fáze III) na rozdíl od přípravku ESBRIET vykazuje: - konzistentní účinnost (zpomalení progrese onemocnění) u širšího spektra pacientů s IPF, a to u pacientů v různých stádiích onemocnění (FVC > 90 %, FVC > 80 % resp. 50 %) nebo pacientů s IPF a emfyzémem (1,14,20,21,22,38,39) - účinnost na snížení rizika akutních exacerbací (1,14,39) - trend k menšímu zhoršení kvality života pacientů léčených nintedanibem vs placebo (1,14,39) Dále lze konstatovat, že nintedanib má pro pacienta přijatelnější dávkování: 2x denně 1 tobolka a nesignifikantní vliv kouření cigaret na efekt nintedanibu. (1) Doporučené dávkování pirfenidonu dle SPC přípravku ESBRIET je od 15. dne po zahájení léčby devět tobolek denně (3x denně 3 tobolky) a pacientům je doporučeno přestat kouřit vzhledem k tomu, že kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) ovlivňuje farmakokinetiku přípravku Esbriet a může vést k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. (1) Neexistují přímé srovnávací studie head-to-head nintedanibu a pirfenidonu. V EU je pirfenidon indikovaný pro léčbu mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy u dospělých a naproti tomu nintedanib je indikovaný pro léčbu IPF u dospělých bez omezení ve smyslu závažnosti onemocnění. (1) Dále Ústav uvádí, že FDA hodnotila vztah mezi FVC a mortalitou v klinických studiích s nintedanibem a pirfenidonem, přičemž v pěti ze šesti studií byla signifikantně nižší míra poklesu FVC u pacientů na nintedanibu nebo pirfenidonu ve srovnání s placebem spojena s numerickým trendem snížení mortality (HR<1). Jedna studie s pirfenidonem neprokázala signifikantní snížení poklesu FVC a také nebylo pozorováno snížení rizika mortality (HR=1,07). (28) Nepřímé srovnání nintedanibu s pirfenidonem v meta-analýze publikovaných studií ukázalo signifikantně lepší účinnost nintedanibu na snížení poklesu plicních funkcí (měřeno srovnáním F-CAU N/ Strana 30 (celkem 57)

31 hodnot FVC), a to o 33 % nižší riziko poklesu FVC při léčbě nintedanibem vs pirfenidonem (OR 0,67; 95% CI 0,51-0,88), tento závěr byl doložen v analýzách senzitivity. Nintedanib vykazoval signifikantně lepší účinnost než placebo při hodnocení akutních exacerbací. Ovlivnění mortality naznačilo trend ve prospěch pirfenidonu, ale tyto rozdíly nebyly statisticky významné. (29) V klinické praxi v ČR lze v léčbě pacientů s IPF dále zvážit léčbu N-acetylcysteinem (léčivý přípravek NAC AL ŠUMIVÉ TABLETY POR TBL EFF 50X600MG, který je hrazen z veřejného zdravotního pojištění u pacientů s diagnózou idiopatická plicní fibróza v dávce do 1800 mg/den). N- acetylcystein je přínosný zejména u nemocných s genetickými polymorfismy TOLLIP, které se však rutinně nevyšetřují a lze ho tedy použít u všech pacientů, nicméně nebyl u něho prokázán vliv na plicní funkce. (3,34,39) Dlouhodobá domácí oxygenoterapie je pouze paliativní substituční léčbou pro pacienty s IPF s klidovou či zátěží indukovanou hypoxémií, kteří splní kritéria ČPFS. Vhodní pacienti mohou také podstoupit transplantaci plic, nicméně se jedná o velmi omezenou skupinu přísně selektovaných pacientů, počet pacientů je omezen počtem dárců a právě včasností diagnózy nemoci, průměrná doba od symptomů k diagnóze je 2,2 roku, což je střední doba přežití pacienta, z pacientů selektovaných pro transplantaci pak 50 % umírá v době, kdy jsou zapsáni na čekací listině, aniž se transplantace dočká. (3,31,39) Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny. F-CAU N/ Strana 31 (celkem 57)

32 Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravky OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG, kód SÚKL a OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG, kód SÚKL do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel navrhuje přiznání statusu vysoce inovativního přípravku. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence F-CAU N/ Strana 32 (celkem 57)

33 choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Kritéria pro posouzení vysoce inovativního přípravku byla Ústavem vyhodnocena následovně: Přiznání statusu vysoce inovativního léčivého přípravku je v souladu s ustanovením 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. možné pouze pro léčivé přípravky, které jsou určeny k léčbě vysoce závažného onemocnění. Pro IPF je typický progresivní pokles plicních funkcí, který vede k respiračnímu selhání a smrti. Střední přežití pacientů s IPF je 2-3 roky. (3) Většina pacientů vykazuje pozvolný pokles plicních funkcí, někteří pacienti jsou dlouhodobě stabilní (zvláště pacienti ve starším věku, nad 75 let) a někteří mají rychlý pokles funkcí. IPF lze proto považovat za vysoce závažné onemocnění v souladu s ustanovením 2 písm. f) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jedná se o onemocnění, které má za následek trvalé závažné poškození zdraví vyžadující transplantaci plic. U mladších pacientů (tj. do 64 let u žen a do 59 let u mužů dle ÚZIS 12/2009) (37) je také splněno, že onemocnění zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 %. Ústav uvádí, že ustanovení 40 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. lze aplikovat v případech, kdy není pro léčbu daného onemocnění k dispozici účinná terapie a současně se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení 27 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ustanovení 40 odst. 2 písm. c) vyhlášky č. 376/2011 Sb. lze aplikovat v případech, kdy dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud: 1. nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, 2. jej lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle 27 odst. 2 obdobně, 3. představuje zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností a bezpečností určenou podle 27 odst. 2 a 28 odst. 2 obdobně, nebo 4. je přípravek klinicky výše účinný podle 27 odst. 2 obdobně i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující účinek u definované skupiny pacientů neodpovídající na dostupnou terapii. V současné době je v režimu dočasné úhrady hrazena léčivá látka pirfenidon (přípravek ESBRIET). Podmínky úhrady vycházející z výsledků registračních studií a pokrývají skupinu pacientů s IPF definovanou rozmezím hodnot plicích funkcí FVC %, TL CO 35 %. Dále Ústav uvádí, že podpůrná léčba založená na plicní rehabilitaci a N-acetylcysteinu je sice doporučována u všech pacientů, ale nelze od ní očekávat vliv na rychlost poklesu plicních funkcí. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie je pouze paliativní substituční léčbou pro pacienty s pokročilou IPF s hypoxémií a v případě možnosti transplantace plic se jedná o velmi omezenou skupinu přísně selektovaných pacientů, přičemž 50% pacientů z čekací listiny umírá dříve, než se transplantace dočká. F-CAU N/ Strana 33 (celkem 57)

34 Léčivý přípravek OFEV vzhledem k výše uvedenému splňuje podmínku ustanovení 40 odst. 2 písm. c) vyhlášky č. 376/2011, neboť nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, čímž splňuje kritérium uvedené v bodu 1 tohoto ustanovení. Při stanovení úhrady vysoce inovativních přípravků Ústav doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR, údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registračních studiích. V roce 2014 byl založen registr EMPIRE (European MultiPartner IPF REgistry) na základě databáze registru IPF (od roku 2012) jako neintervenční mezinárodní multicentrická databáze pacientů s diagnózou idiopatické plicní fibrózy (IPF) v centrální a východní Evropě. Jedná se o registr nemoci, nikoliv registr lékový, do kterého jsou zařazeni všichni pacienti s IPF sledovaní v Centrech IPP. Jeho cílem je hodnocení incidence, prevalence a úmrtnosti idiopatické plicní fibrózy v regionu střední a východní Evropy a stanovení základních charakteristik pacientů s touto diagnózou. Cenným údajem, sledovaným v rámci registru, jsou informace o léčbě pacientů v rámci daného regionu. Registr EMPIRE je platformou pro zavádění vysoce inovativních léčebných přípravků do léčby IPF a následnou kontrolu jejich efektivity. Mezi jeho cíle patří mimo jiné evidovat způsoby léčby a management pacientů s IPF, výsledky léčby (odpověď na léčbu, celkové přežití) a kvalita života a využití zdrojů. Jeho podjednotkou jsou ze zákona povinné registry vysoce inovativních léků pro léčbu IPF (VILP registry), které slouží pro hodnocení efektivity nových přípravků pro léčbu IPF. Záznam do registru je povinný u pacientů léčených přípravkem Esbriet, dle reportu bylo 538 pacientů s IPF, 142 užívalo Esbriet a 25 nintedanib. (30) V ČR dle hlášení k bylo 480 nemocných trpících IPF, z toho 181 pacientů, kteří byli aktivně léčeni. Z dostupných údajů ( vyplývá, že aktuální počet zadaných pacientů ke dni je celkem 909. Ústav žadateli doporučuje pro přípravek s obsahem nintedanibu (v rámci registru) zejména sběr následujících klinických dat: vstupní charakteristiky pacientů (věk, pohlaví, podrobný popis závažnosti onemocnění - FVC, TL CO a 6MWT), předchozí a konkomitantní léčba, po nasazení terapie nintedanibem jsou stěžejní data týkající se změny FVC, poklesu FVC 10 %, změny TL CO, změny 6MWT, celkového přežití, prodloužení střední doby přežití, morbidity (akutní exacerbace), hospitalizace, transplantace plic a kvality života. Na základě výše uvedeného hodnocení Ústav dospěl k závěru, že je splněno ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. a byla tak naplněna zákonná kritéria pro posouzení léčivého přípravku OFEV jako vysoce inovativního léčivého přípravku. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní F-CAU N/ Strana 34 (celkem 57)

35 léčivý přípravek. Dle ustanovení 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. Ústav dále konstatuje, že ve správním řízení sp. zn. SUKLS190746/2015 žadatel předložil smlouvu o závazku uzavřenou mezi držitelem rozhodnutí o registraci předmětného přípravku a SZP (č. j. sukl125590/2016) a smlouvu o závazku mezi držitelem rozhodnutí o registraci předmětného přípravku a VZP (č. j. sukl145981/2016), kterým žadatel dokládá, jakým způsobem zajistí náležitosti uvedené v ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje. Stanovisko Ústavu: ODTD léčivé látky nintedanib byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování dle SPC. Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování nintedanib L01XE31 300,0000 2x denně DDD dle WHO není stanovena Doporučené dávkování dle SPC 2x denně 150 mg Definovaná denní dávka (DDD) nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) dosud stanovena. (2) Dle SPC přípravku OFEV (1) je doporučená dávka je 150 mg nintedanibu dvakrát denně podaných s odstupem přibližně 12 hodin. Dávku 100 mg dvakrát denně je doporučeno používat pouze u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg dvakrát denně. Jestliže dojde k vynechání dávky, je třeba podávání obnovit podáním doporučené dávky v následujícím plánovaném termínu. Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient nesmí užít dodatečnou dávku. Doporučená maximální denní dávka 300 mg nesmí být překročena. F-CAU N/ Strana 35 (celkem 57)

36 V registračních studiích fáze III (INPULSIS-1 ( ) a INPULSIS-2 ( ) byl nintedanib podáván 2x denně v dávce 150 mg, snížení na dávku 2x100 mg bylo povoleno jen v případě výskytu nežádoucího účinku, po jeho odeznění mohl být nintedanib opět podáván v dávce 2x denně 150 mg. (14) Vzhledem k tomu, že dávkování uvedené v SPC odpovídá dávkám, které byly podávány většině nemocných zahrnutých v obou registračních studiích fáze III, Ústav stanovuje ODTD léčivé látky nintedanib dle ustanovení 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši 300,0000 mg denně s frekvencí aplikace 2x denně. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy 2 Skupina dle přílohy 2 č. 116 Název skupiny ATC Název léčivé látky cytostatika - inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání L01XE01 L01XE02 L01XE03 L01XE04 L01XE05 L01XE06 L01XE07 L01XE08 L01XE11 L01XE13 L01XE15 L01XE16 L01XE17 L01XE18 L01XE21 L01XE23 L01XE24 L01XE27 imatinib gefitinib erlotinib sunitinib sorafenib dasatinib lapatinib nilotinib pazopanib afatinib vemurafenib crizotinib axitinib ruxolitinib* regorafenib dabrafenib ponatinib* Ibrutinib* L01XE31 nintedanib* *v současné době v ČR není žádný léčivý přípravek hrazený z prostředků zdravotního pojištění Léčivá látka nintedanib (L01XE31) je zařazena do skupiny č. 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika - inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání). Jelikož uvedená léčivá látka svou charakteristikou a cestou podání odpovídá názvu skupiny č. 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (nintedanib je malomolekulárním inhibitorem tyrozinkináz z farmakoterapeutické skupiny antineoplastika, inhibitory proteinkinázy) (1), Ústav ji do této skupiny přílohy 2 zařazuje. F-CAU N/ Strana 36 (celkem 57)

37 Základní úhrada Návrh žadatele: Žadatel navrhuje výši úhrady posuzovaných přípravků takto: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Výše úhrady (Kč)/balení, návrh žadatele OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG , OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG ,00 Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Léčivý přípravek OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG a OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG je v souladu s ustanovením 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění alespoň ve 2 zemích referenčního koše (konkrétně je hrazen v Dánsku, Nizozemí, ve Slovinsku a Velké Británii). Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG Síla Velikost balení 100 mg 60 tobolek 150 mg 60 tobolek Cena výrobce* 29237, Kč 56449, Kč Cena výrobce/jednotku lékové formy Země 487,2960 Kč Rakousko 940,8267 Kč Švédsko F-CAU N/ Strana 37 (celkem 57)

38 * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG ,76 Kč ,60 Kč V Rakousku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Ve Švédsku (SEK) byla zohledněna cenová reference poskytnutá účastníkem řízení. Výsledné ceny výrobce byly přepočteny na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (07/ /2015). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Léčivá látka nintedanib je zařazena do skupiny číslo 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika - inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání). V této skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je k datu vydání hodnotící zprávy zajištěn alespoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu nenáležející do posuzované skupiny. Jedná se např. o léčivý přípravek TARCEVA 150 MG POR TBL FLM 30X150MG kód SÚKL Ústav ke dni vydání rozhodnutí ověřil, že se maximální cena tohoto přípravku nezměnila a je ve výši ,60 Kč (MFC: ,73 Kč) a jeho úhrada pro konečného spotřebitele je ve výši ,73 Kč, jak je uvedeno v Seznamu hrazených léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely k (SCAU160601). Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku OFEV 150 MG POR CPS MOL 60X1X150MG, kód SUKL (56 449,60 Kč), je vyšší než návrh žadatele (54 977,00 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je v souladu s ustanovením 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku OFEV 100 MG POR CPS MOL 60X1X100MG, kód SUKL (29 237,76 Kč), je nižší než návrh žadatele (41 395,00 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet úhrady (u kódu vychází z výše jádrové úhrady/balení dle návrhu žadatele, u kódu z výše jádrové úhrady/balení dle stanoviska Ústavu) na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + F-CAU N/ Strana 38 (celkem 57)

39 NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Název léčivého přípravku OFEV 150 MG OFEV 100 MG Doplněk názvu POR CPS MOL 60X1X150MG POR CPS MOL 60X1X100MG Kód SÚKL Výše jádrové úhrady (Kč) /balení, stanovisko Ústavu Výše jádrové úhrady (Kč)/balení návrh žadatele Výše úhrady pro konečného spotřebitele (Kč)/balení , , , , , ,80 Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel nenavrhoval úpravu výše úhrady léčivého přípravku OFEV oproti základní úhradě ani stanovení jedné další zvýšené úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Stanovisko Ústavu: Úprava výše úhrady léčivého přípravku OFEV dle vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože o takovou úpravu žadatel nežádal, a navíc předmětný léčivý přípravek je posouzen jako vysoce inovativní, takže posouzení úpravy úhrady je v tomto případě bezpředmětné. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: a. Cíl analýzy Cílem analýzy bylo provést farmakoekonomické hodnocení terapie ninedanibem u dospělých pacientů s diagnostikovanou mírnou až středně závažnou idiopatickou plicní fibrózou na základě výsledků klinického programu INPULSIS ve srovnání s pirfenidonem. b. Komparátor a jeho popis Žadatel předložil srovnání s dočasně hrazeným léčivým přípravkem Esbriet (pirfenidon). c. Základní design analýzy K analýze nákladové efektivity byl použit Markovův model se zdravotními stavy závislými na hodnotě FVC a na prodělané exacerbaci. Délka cyklu je v modelu stanovena na tři měsíce. V modelu je aplikována korekce na poloviční cyklus. Podrobný popis struktury modelu je součástí spisové dokumentace. F-CAU N/ Strana 39 (celkem 57)

40 d. Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. e. Cílová populace Cílovou populací je populace dospělých pacientů, u kterých byla stanovena diagnóza idiopatické plicní fibrózy s hodnotou FVC (usilovná vitální kapacita) v rozmezí %, mají hodnotu transfer faktoru (TLCO) 30 %. f. Časový horizont Žadatel zvolil celoživotní horizont bez uvedení počtu let (lze předpokládat 10 let). g. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roku života v perfektní kvalitě (QALY). Sekundárně byly sledovány parametry získané roky života (LYs), náklady na 1 získaný rok života a počet exacerbací, kterým bylo díky léčbě zabráněno. h. Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Základem farmakoekonomického Markovova modelu jsou data ze studií INPULSIS (nintedanib) a ASCEND resp. CAPACITY (pirfenidon). V modelu se vyskytují tři druhy přechodů: úmrtnost (celkové přežití), akutní exacerbace a pokles plicních funkcí (progrese vycházející z poklesu předpokládané FVC%. Celkové přežití a čas do exacerbace jsou sledovány za horizont doby trvání klinické studie za použití analýzy přežití. Progrese je analyzována jako logistický model zahrnující různé ukazatele ovlivňující pokles plicních funkcí. K extrapolaci celkového přežití byla využita poolovaná data fáze II a fáze III. K ostatním analýzám (doba do exacerbace, pokles plicních funkcí) byla využita data fáze III. Model nákladové efektivity používá v základním scénáři log-logistickou parametrizaci. Data pro pravděpodobnost celkového přežití pro pirfenidon byla získána z nepřímého srovnání účinnosti ve srovnání se zúženou populací ze studií INPULSIS a ASCEND se studií CAPACITY s pirfenidonem. Riziko akutní exacerbace pirfenidonu bylo získáno na základě nepřímého srovnání tohoto parametru ve studiích INPULSIS (nintedanib) a CAPACITY (pirfenidon). Doba do první exacerbace byla kalkulována na základě dat ze studie INPULSIS. Pravděpodobnost progrese při léčbě pirfenidonem byla získána z nepřímého srovnání s výslednou hodnotou relativního rizika v parametru 10bodového poklesu FVC. Incidence nežádoucích účinků byla založena na populaci z klinické studie INPULSIS, pro účely farmakoekonomického modelu byly vybrány nežádoucí účinky s frekvencí vyšší než 10%. Údaje o kvalitě života Základní hodnoty utility vyplývají z hodnot utilit asociovaných s funkčností plic, které byly sbírány pomocí dotazníku EQ-5D v průběhu klinické studie INPULSIS. Do výsledné hodnoty kvality života jsou započítávány také dekrementy utilit spojené s výskytem exacerbace a nežádoucích účinků. Hodnoty nasbírané pomocí EQ-5D v rámci klinické studie byly rozděleny podle skupiny FVC%pred do které spadají. Uvažované hodnoty jsou kontrolovány podle výskytu exacerbace tzn. pro účely F-CAU N/ Strana 40 (celkem 57)

41 modelu byla použita pouze data před exacerbací. Pro hodnoty FVC%pred <30% je uvažována nulová hodnota utilit neboť tento stav je v modelu uvažovaný jako smrt. Tabulka: Použité hodnoty utilit FVC%pred Mean EQ-5D utility FVC%Pred FVC%Pred FVC%Pred FVC%Pred FVC%Pred Dekrementy utilit spojené s výskytem exacerbace vycházejí ze studie INPULSIS. Účinnost a bezpečnost léčby je v kvalitě života reflektována pomocí dekrementů jednotlivých nežádoucích účinků. Hodnoty dekrementů byly získány z dostupné literatury. i. Náklady (costing) Do analýzy byly zahrnuty, v souladu se zvolenou perspektivou, pouze přímé náklady, tzn. terapie, náklady na spotřebovanou péči (náklady spojené s hospitalizací, pohotovost, návštěvy odborníků, zobrazovací metody), na exacerbace, nežádoucí účinky, follow-up náklady (vycházejí z individuálních pacientských dat ze studie INPULSIS) a náklady spojené s koncem života. Náklady na nintedanib uvažuje shodné s pirfenidonem tzn. denní náklady ve výši 2 124,26 Kč. Na základě úhrady stanovené Ústavem je předpokládaná cena pro konečného spotřebitele ,49 Kč (balení 60x150 mg), resp ,80 Kč (balení 60x100 mg), což odpovídá denním nákladům za nintedanib 2 124,25 Kč uvažovaným žadatelem. Náklady na balení pirfenidonu byly převzaty ze Seznamu cen a úhrad Ústavu j. Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba pro náklady i přínosy. V analýze senzitivity je zohledněna 0% a 5% diskontní sazba. k. Výsledek Při použití intervence zahrnující nintedanib bylo v celoživotním horizontu (předpokládaných 10 let) získáno více QALY o 0,38 a o 0,41 LYG ve srovnání s pirfenidonem a jeho použití generovalo vyšší náklady o 82,6 tisíc Kč. Výsledná výše ICER činila 217 tis. Kč/QALY. F-CAU N/ Strana 41 (celkem 57)

42 Tabulka: Výsledky analýzy dle žadatele NDB Celkové náklady Kč Kč Zisk QALY 2,89 2,51 Zisk LYG 3,98 3,57 Inkrement nákladů Kč Inkrement QALY 0,3797 ICER PFN Kč a. Nejistota a analýza senzitivity Pro zhodnocení nejistoty provedl žadatel analýzu scénářů a jednocestnou analýzu senzitivity, ve které prezentoval scénáře s 0% a 5% diskontní sazbou, s různou výší nákladů, pravděpodobností progrese, exacerbace, nežádoucích účinků a smrti, nastavenou dle intervalů spolehlivosti ze studií INPULSIS, resp. u úhrad dle vážených průměrů cen NHS za rok 2012/13 a literatury. Výsledky byly nejvíce ovlivněny změnou pravděpodobnosti úmrtí, progrese a exacerbace. Do pravděpodobnostní analýzy sensitivity byly zahrnuty všechny vstupující parametry, s výsledkem, že hodnocenou intervenci lze považovat za nákladově efektivní při hranici 1,2 milionů Kč/QALY s pravděpodobností asi 90 % Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy Žadatel pro potřeby správního řízení vypracoval pouze orientační model analýzy nákladové efektivity. Použil Markovův model se zdravotními stavy závislými na hodnotě FVC a na prodělané exacerbaci. Model umožňuje projekci výsledků klinických studií v IPF nebo v celoživotním časovém horizontu a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. b) Komparátor Žadatelem zvolený komparátor nepovažuje Ústav v současné době za správný. Léčivý přípravek Esbriet (pirfenidon) je v současnosti hrazený v režimu VILP, nemusí u něho tedy být znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Za předpokladu, že přípravek Esbriet bude v čase dalšího správního řízení trvale hrazený, bude jako komparátor vyžadován (současně s tím bude požadován alternativní scénář s použitím BSC). Zároveň se cílová populace pirfenidonu ne zcela překrývá s cílovou populací, pro kterou žadatel navrhuje úhradu nintedanibu. V analýze zcela chybí dodatečné srovnání se standardními trvale hrazenými postupy (BSC a NAC). Ústav dále uvádí, že pro skupiny pacientů s FVC %, resp. s TLCO % přicházejí v úvahu zatím pouze BSC a N-acetylcystein. c) Perspektiva analýzy Perspektiva zdravotních pojišťoven ČR byla zvolena správně, a odpovídá metodice Ústavu. F-CAU N/ Strana 42 (celkem 57)

43 d) Cílová populace Cílová populace se shoduje s populací v navrhovaném indikačním omezení a s populací v klinickém programu INPULSIS (klinické studie INPULSIS-1 a INPULSIS-2). Do tohoto programu byli zařazováni pacienti s diagnostikovanou IPF, ve věku minimálně 40 let, s hodnotou FVC v rozmezí % a DLCO %, populace ve studiích ASCEND a CAPACITY (studie pirfenidonu použité pro nepřímé srovnání) jsou v zásadních parametrech srovnatelné. e) Časový horizont IPF má obvykle nevyhnutelně progredující průběh navzdory jakékoli léčbě a střední doba přežití pacientů není delší než 2,5-3 roky. (3,31,36). Většina pacientů vykazuje pozvolný pokles plicních funkcí, někteří pacienti jsou dlouhodobě stabilní (zvláště pacienti ve starším věku, nad 75 let) a někteří mají rychlý pokles funkcí. Ústav tedy považuje celoživotní časový horizont za vhodně zvolený, nicméně chybí zde údaj o konkrétní délce horizontu. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza typu cost-utility s vyjádřením přínosů parametrem QALY je preferována a byla zvolena správně v souladu s metodikou Ústavu, neboť dané onemocnění ovlivňuje jak délku, tak kvalitu života pacientů. Žadatel dále představil výsledky analýzy typu cost-effectiveness s přínosy vyjádřenými parametrem LYG. g) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Žadatel čerpal údaje o účinnosti a bezpečnosti nintedanibu z klinického programu INPULSIS, který Ústav blíže popisuje v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti a studií ASCEND, resp. CAPACITY pro pirfenidon. Ústav shledal uvedené zdrojové studie za dostatečně validní pro analýzu nákladové efektivity. Populace pacientů z klinického programu INPULSIS odpovídá srovnávané populaci ve studii ASCEND. K extrapolaci celkového přežití byla využita poolovaná data fáze II a fáze III (snížení rizika úmrtí bylo pozorováno pouze ve studii TOMORROW fáze II, v tomto parametru tedy existuje určitá nejistota). K ostatním analýzám (doba do exacerbace, pokles plicních funkcí) byla využita data ze studie INPULSIS. Data pro pravděpodobnost celkového přežití pro pirfenidon (PFN) byla získána z nepřímého srovnání účinnosti ve srovnání se zúženou populací ze studie INPULSIS, ASCEND se studií CAPACITY s pirfenidonem. Získaná hodnota HR NDB vs. PFN je 0.69 (0.25, 1.91). Ústav uvádí, že výsledky studie CAPACITY na změnu parametrů FVC a 6MWT byly zaznamenány v 72. týdnu léčby. Autor analýzy však neuvádí, jak byla tyto data získána v odlišných časových intervalech vzájemně srovnána. Dále Ústav uvádí, že dle poolované analýzy dat u úmrtí ze všech příčin a úmrtí z respiračních příčin byly rozdíly ve prospěch nintedanibu pouze numerické, signifikantní rozdíl oproti placebu byl pouze u úmrtí v průběhu léčby. Tyto výsledky rovněž nejsou konzistentní s NMA (network meta-analysis, Loveman) (29), která na základě nepřímého srovnání nintedanibu a pirfenidonu uvádí, že nintedanib je statisticky signifikantně lepší co se týče zpomalení poklesu FVC F-CAU N/ Strana 43 (celkem 57)

44 (odds ratio 0.67, 95% credible interval 0.51, 0.88), rozdíly týkající se mortality však nebyly statisticky významné (studie však nebyly dostatečně silné na průkaz rozdílu v mortalitě). (29) Pravděpodobnost progrese při léčbě pirfenidonem byla získána z nepřímého srovnání s výslednou hodnotou relativního rizika v parametru 10-bodového poklesu FVC% Zdroj srovnání nelze dohledat. Dle network meta-analýzy (29) nepřímé srovnání nintedanibu a pirfenidonu naznačuje, že pirfenidon je spojený s trochu nižší pravděpodobností poklesu predikované FVC% o 10% ve srovnání s nintedanibem, rozdíl však není signifikantní (OR 1.21, 95% CrI 0.86, 1.72). Pravděpodobnost úmrtí a pravděpodobnost progrese jsou přitom dle analýzy senzitivity parametry, které nejvýznamněji ovlivňují výsledek celé analýzy nákladové efektivity. Předložená prezentace analýzy nákladové efektivity neumožňuje Ústavu důsledně přezkoumat všechny parametry účinnosti a ostatní parametry vstupující do předloženého modelu. Údaje o kvalitě života Žadatel uvádí, že tyto data byly sbíraná pomocí dotazníku EQ-5D. Údaje o kvalitě života však byly v předmětné klinické studii INPULSIS sbírané pomocí dotazníku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), změna kvality života oproti výchozímu celkovému skóre hodnocená v 52. týdnu. Dotazník SGRQ je ale pro cíle analýzy nákladové efektivity nevhodný, musí být na hodnoty EQ-5D převeden, v přiložené studii se tabulky převody utilit nenacházejí, ani žadatel neuvádí metodiku přepočtu. Do výsledné hodnoty kvality života žadatel započítal také dekrementy utilit spojené s výskytem exacerbace a nežádoucích účinků. h) Náklady (costing) Do modelu byly zahrnuty náklady na terapie, náklady na spotřebovanou péči, na exacerbace, nežádoucí účinky, follow-up náklady a náklady spojené s koncem života. V základním scénáři jsou náklady na nintedanib uvažovány shodné s pirfenidonem, což odpovídá úhradě stanovené Ústavem v předmětném správním řízení. Náklady na spotřebovanou péči (náklady spojené s hospitalizací, pohotovost, návštěvy odborníků, zobrazovací metody a další výkony) vycházejí z individuálních pacientských dat ve studii INPULSIS, náklady na kyslíkovou terapii z doporučených postupů. Z post-hoc analýzy dat studie INPULSIS kalkuluje žadatel i počet/délku hospitalizací. V předložené analýze však Ústav postrádá úvahu o přenositelnosti uvedených dat (získaných ve studii INPULSIS prováděné v Americe, Europě, Asii a Austrálii) do podmínek klinické praxe v ČR. Ústav má dále za to, že nebyly opomenuty žádné další náklady, které by mohly mít významný vliv na výsledek analýzy nákladové efektivity. i) Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba a v analýze senzitivity byla zohledněna ve výši 0 % a 5 %, což vyhovuje metodice Ústavu. F-CAU N/ Strana 44 (celkem 57)

45 j) Výsledek Žadatel v závěru analýzy uvádí, že nintedanib je mírně nákladnější než pirfenidon (+82,6 tis. Kč), zatímco generuje s ohledem na délku doby přežití pacientů s IPF významně vyšší zisk QALY (+0,38), a vyšší zisk let života (+0,41). Výsledný ICER v základním scénáři tak dosahuje hodnoty cca 217 tis. Kč/QALY. Není diskutováno, jak došel žadatel k poměrně velkému rozdílu 0,41 let (LYG) oproti pirfenidonu, jelikož analýza poolovaných dat studií fáze II a III (nintedanib) ukazují pouze nesignifikantní snížení celkové úmrtnosti (overal mortality) oproti placebu a pouze numerické rozdíly ve prospěch nintedanibu v ostatních endpointech přežíváni. Rovněž výsledky NMA (network meta-analysis) ukazují na stejné celkové přežívání (overal survival) u obou léčivých látek, ačkoli nintedanib statisticky významně účinněji zpomaluje pokles FVC. Souvislost mezi zpomalováním progrese FVC a celkovým přežíváním však žadatel nediskutoval. Žadatel zároveň provedl srovnání pouze s komparátorem v dočasné úhradě, o kterém zatím není dostatek údajů o klinické účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivitě. Chybí tedy srovnání nákladové efektivity oproti v současnosti hrazené standardní léčbě (best supportive care, N- acetylcystein). Výši QALY tedy nelze považovat za přezkoumatelnou. Rovněž chybí přesně uvedená délka časového horizontu, za který je tato výše počítána, nepřezkoumatelné jsou rovněž hodnoty utilit, z kterých žadatel při kalkulaci vychází. Ústav k předloženému hodnocení nákladové efektivity uvádí, že s ohledem na nedostatky předložené analýzy nákladové efektivity, které byly uvedeny v této části rozhodnutí výše, nelze považovat předložené hodnocení nákladové efektivity za správně provedené a Ústav má za to, že nákladová efektivita posuzovaného přípravku nebyla prokázána. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen jako vysoce inovativní léčivý přípravek a byla mu stanovena dočasná úhrada z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. k) Nejistota a analýza senzitivity Žadatel v jednocestné analýze senzitivity uvažoval změnu většiny parametrů, které mohou mít vliv na výsledek analýzy, navzdory tomu však Ústav postrádá zařazení hodnot utilit, kratších časových horizontů a ukončení léčby podle odpovědi pacienta na léčbu (míra ukončení léčby) mezi zkoumané parametry. Dále žadatel v analýze senzitivity kalkuluje úhrad dle vážených průměrů cen NHS za rok 2012/13, které nejsou přenositelné a neodpovídají úhradám za péči v ČR. l) Závěr Dle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav rozhodne o výši a podmínkách dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud dostupné údaje odůvodňují přínos tohoto přípravku pro léčbu. Ústav uvádí, že toto je splněno, neboť přípravek lze považovat za vysoce inovativní (viz část Posouzení inovativnosti ). Ústav uvádí, že i v případě stanovení první a druhé dočasné úhrady požaduje od žadatelů předložení analýzy nákladové efektivity, neboť F-CAU N/ Strana 45 (celkem 57)

46 v takovém případě lze identifikovat metodické nedostatky, nebo nedostatky v klinické nebo nákladové evidenci, a při následném sběru údajů v běžné klinické praxi lze doporučit, jaké údaje by bylo vhodné sbírat a předložit při stanovení trvalé úhrady. Stejně tak vytknutí určitých metodických nedostatků provedené analýzy mohou být pro žadatele vodítkem při plánování analýzy nákladové efektivity pro potřebu trvalé úhrady. Takovýto přístup zjednodušuje následné řízení o trvalé úhradě a je tedy v souladu s principem ekonomie správního řízení. Ústav uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity ukazuje výsledek Kč/QALY ve srovnání s terapií pirfenidonem. Ústav však shledal předloženou analýzu nákladové efektivity jako nedostatečnou, námitky uvádí podrobněji výše v jednotlivých bodech hodnocení nákladové efektivity. S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v části Posouzení inovativnosti jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele a) Počty pacientů Žadatel vycházel při kalkulaci počtu vhodných pacientů z odhadu České pneumologické a ftizeologické společnost ze dne , údajů z registru IPF a z rozložení počtu pacientů v klinickém programu INPULSIS a odhaduje, že z celkového počtu pacientů vhodných k léčbě v roce bylo v roce 2015 léčených pirfenidonem přibližně 122 pacientů. Žadatel prezentuje 2 základní scénáře. V scénáři, kde pirfenidon získá trvalou úhradu, odhaduje, že v 1. až 5. roce postupně narůstat podíl nintedanibu na trhu ( pacientů) na úkor pirfenidonu. V případě scénáře, ve kterém pirfenidon nezíská trvalou úhradu, budou nintedanibem léčení i pacienti nově indikovaní na pirfenidon. V případě skupiny pacientů s FVC 80-90% a TLCO %, ve které prifenidon není hrazený, očekává žadatel přesun pacientů z podpůrné léčby na nintedanib (8-35 pacientů v roce). F-CAU N/ Strana 46 (celkem 57)

47 b) Komparátor Komparátorem byl zvolen, podobně jako u analýzy nákladové efektivity, pirfenidon, přičemž žadatel uvažuje dva scénáře s pirfenidonem zařazeným do trvalé úhrady a bez pirfenidonu. c) Náklady a jejich kalkulace Do analýzy byly zahrnuty, podobně jako v analýze nákladové efektivity, pouze přímé náklady, konkrétně náklady na farmakoterapii a dále náklady na nežádoucí účinky léčby, krevní testy, monitorování pacienta, exacerbace nebo paliativní péči, které byly převzaty z analýzy nákladové efektivity. d) Výsledek V případě, že bude komparátor pirfenidon nadále hrazen, odhaduje žadatel počet pacientů v roce na (pro skupinu pacientů s FVC 50-80%) 8-35 pacientů nad rámec indikačního omezení pirfenidonu. U skupiny pacientů léčených v současné době žadatel předpokládá nulové navýšení dopadu do rozpočtu, náklady jsou navyšovány pouze u skupiny pacientů mimo současné indikační omezení pirfenidonu a 5,8-25,2 mil. Kč v roce. V případě, že pirfenidon nezíská trvalou úhradu, by dopad na rozpočet mohl činit až 5,8-165,8 mil. Kč v roce. V případě, že pirfenidon nezíská trvalou úhradu, bude celkový dopad do rozpočtu činit až 5,8 165,8 mil. Kč v roce. e) Analýza senzitivity V rámci analýzy senzitivity žadatel prezentuje změnu počtu pacientů, kteří budou skutečně léčeni nintedanibem a dále náklady na farmakoterapii a ostatní náklady pro oba scénáře s trvalou úhradou pirfenidonu a bez úhrady pirfenidonu. Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů Podle přehledu počtů pacientů v registru EMPIRE je ke dni v centrech specializované péče léčených celkem 488 pacientů ( což zhruba odpovídá počtu pacientů vhodných k léčbě, jež uvažoval žadatel (464). Odhad počtu pacientů léčených pirfenidonem (resp. dynamika nárůstu počtu pacientů) je dle Ústavu správný. F-CAU N/ Strana 47 (celkem 57)