Idiopatická plicní fibróza- novinky. Genetika. Martina Vašáková Pneumologická klinika 1. LF UK Thomayerova nemocnice Praha

Transkript

1 Idiopatická plicní fibróza- novinky. Genetika. Martina Vašáková Pneumologická klinika 1. LF UK Thomayerova nemocnice Praha

2 Definice idiopatické plicní fibrózy IPF- specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie, objevující se primárně u dospělých jedinců, postihující pouze plíce a spojené s histopatologickým a /nebo radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP). Diagnóza IPF vyžaduje vyloučení jiných forem intersticiálních pneumonií, systémové nemoci pojiva a IPP spojené s expozicí vlivům prostředí

3 Epidemiologie IPF Incidence- 3,38-26/ Prevalence- 2-29/ IPF postihuje cca 5 milionů lidí na celém světě Framinghamská studie- ve studijní populaci bylo 6,7% jedinců s IPP, z toho 1,8% s IPF

4 Patogeneze IPF Alveolární poranění Alveolární epiteliální bb.- migrace+ proliferace+ epitelo-mesenchymální transdiferenciace Fibroblasty- migrace+proliferace+aktivace- akumulace ECM- remodelace

5 Patogeneze IPF Nerovnováha oxidačního a antioxidačního systému- oxidační stress a poranění plicních sklípků, horší v terénu poruchy tvorby povlaku plicních sklípků (surfaktantu) Hyperkoagulační stav- větší tendence ke sraženinám v místě poranění plicních sklípků Špatné hojení poranění plicních sklípků- tzv. fibroproliferativní vzorec hojení- profibrotické cytokiny, chemokiny Nerovnováha enzymů proteáz- antiproteáz- MMP- MMP-3, ADAMs- ovlivňují štěpením aktivitu cytokinů, receptorů, růstových faktorů, faktorů ovlivňujících permeabilitu cév a recruitment leukocytů

6 Genetický podklad Sporadická IPF: Změněná produkce hlenu malých dýchacích cestách a surfaktantu v plicních sklípcích MUC5B - mutace rs MUC 5B SNP u 50-60% IPF populace Změněné cytokinové prostředí- změněná imunita: Genové polymorfismy cytokinů- IL-4, TGF-beta? Familiární IPF: Geny pro surfaktantové proteiny- SP-A,C, ABCA Zkrácení telomer- CTC1, DKC1, TERC, TERT, TINF2, NHP2, NOP10, and WRAP53

7 Senescence- stárnutí plíce a IPF Předčasné stárnutí plíce v rámci celkového stárnutí organismu Zkrácení telomer Ztráta epiteliální integrity Epigenetické změny, oxidativní stress, zkrácení telomer, stárnutí alveolárního epitelu Mnohočetná poranění Mechanický stress Posttranskripční suprese mrna exprese- změna exprese mirna u IPF- 125 změn mirna

8 Dá se genetika u pacientů s IPF vyšetřit? Individuálně v rámci rutinní klinické praxe pouze u pacientů s podezřením na rodinně vázanou IPFomezené spektrum genů- surfaktantové proteiny V rámci skupin pacientů- výzkumné účely- registr EMPIRE- poznání nemoci

9 Klinický obraz IPF jinak nevysvětlitelná chronická námahová dušnost snadná unavitelnost kašel v pozdějších fázích hypoxémie s cyanózou typický pozvolný a plíživý nástup dušnosti a její pozvolná progrese u některých pacientů epizody tzv. akutní exacerbace IPF- náhlé klinické zhoršení s poklesem plicních funkcí a radiologickým obrazem GGO incidence IPF se zvyšuje s věkem- většina pacientů starší než 50 let postihuje více muže 75% pacientů- fenotypové projevy paličkovité prsty krepitus

10 Diagnostika IPF Funkční vyšetření- vždy spirometrie i vyšetření difuse (transfer f.), vitální kapacita v počátečních fázích nemoci může být v normě! Radiologické vyšetření- vždy HRCT hrudníku, nález na skiagramu hrudníku v počátečních fázích nemoci může být fyziologický! Bronchoalveolární laváž- spíše slouží k vyloučení jiných příčin intersticiálních plicních procesů- exogenní alergické alveolitidy Laboratorní vyšetření- k vyloučení SNP a EAA- imunologické vyšetření s důrazem na autoprotilátky a protilátky proti organickým antigenům- musí být provedeno u všech pacientů s podezřením na IPF Chirurgická plicní biopsie nebo kryobiopsie-!cave! Pacienti nad 65 let s transfer f. pod 35% výrazně vyšší mortalita po chirurgické plicní biopsii

11 Kryobiopsie

12 Stanovení diagnózy IPF Multidisciplinární team Pneumolog Radiolog Patolog Pro diagnózu IPF má zcela zásadní roli vzorec obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) v histopatologickém a radiologickém obraze

13 Co když je diagnóza i po MDT nejednoznačná? Neklasifikovatelná IIP? Pracovní diagnóza IPF? Sledovat nebo léčit? Rozhodnutí, že se pravděpodobně o IPF jedná je důležité pro léčbu! Typický případ: nález HRCT- možná IPF- není HC, biopsie není možná U pacientů nad 65 let s obrazem možné IPF na HRCT- v 95% případů nález progreduje stejně jako IPF a časem do obrazu IPF dospěje (Wells AU, ERS 2015)

14 Přirozený průběh IPF Progresivní pokles plicních funkcí- respirační selhání, smrt, střední přežití 2-3 roky Rychlost poklesu plicních funkcí- fenotypy Pozvolný pokles- většina pacientů Dlouhodobá stabilita plicních funkcí Rychlý pokles funkcí Akutní exacerbace IPF- 5-10% pacientů Mortalita IPF vysoká- 61,2 úmrtí / obyvatel u mužů a 54,5/ u žen (USA) Příčinou smrti nejčastěji progrese IPF (60%), z dalších příčin- nemoc koronárních tepen, plicní embolie a rakovina plic, FVC <65%- vyšší riziko smrti Prediktory mortality- věk, skóre, dušnosti, BMI, FVC%pred, TL CO, 6MWD, akutní exacerbace, hospitalizace pro respirační potíže 1-roční mortalita 6,6% 2-letá mortalita 13,7%

15 Klinické fenotypy IPF King TE, Lancet 2011

16 2015 ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guidelines: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 guidelines Silné nedoporučení léčby trojkombinací, ambrisentanem, imatinibem, antikoagulancii Pirfenidon a nintedanib- doporučení případného použití u pacientů s IPF- totožné s předchozím slabým doporučením z roku 2011 Pirfenidon: Silná stránka- potenciální efekt na pokles plicních funkcí a mortalitu Slabá stránka- nežádoucí účinky- část pacientů lék netoleruje, vysoká cena Nintedanib: Silná stránka- potenciální efekt na pokles plicních funkcí Slabá stránka- nežádoucí účinky, cena

17 Léčba IPF v ČR V době diagnózy IPF zvážení rozsahu postižení plic- HRCT a funkční vyšetření- úvaha o Tx časně či výhledově Pirfenidon- Esbriet- FVC 50-80% NH a TL CO nad 35%NH- efekt na snížení poklesu plicních funkcí, ovlivňuje i mortalitu Nintedanib- Ofev- FVC 50-90%, TL CO na 30%NH, VC nad 80%NH, intolerance či selhání pirfenidonu

18 Léčba IPF v ČR Rehabilitace všichni Antirefluxní léčba- nově dle sekundární analýzy studií s pirfenidonem a nintedanibem PPI ne plošně, ale jen u symptomatických jedinců NAC 3x600 mg- nyní dle nových informací tato léčba prospěšná jen u pacientů s genovými polymorfismy TOLLIP?? DDOT dle kritérií ČPFS Klinické studie Akutní exacerbace IPF- vysoké dávky SKS, antibiotika, UPV pouze u pacientů indikovaných k LuTx

19 Registr IPF- EMPIRE Od roku 2012, založen Sekcí IPP ČPFS Registr nemoci, nikoli registr lékový Všichni pacienti s IPF sledovaní v Centrech IPP Záznam do registru povinný u pacientů léčených Esbrietem Poslední report pacientů s IPF, 682 ČR, 195Esbriet, 73 Ofev

20 Registr IPF- EMPIRE Implementace českého registru do zemí střední a východní Evropy- nyní Slovensko, Maďarsko, Polsko, Srbsko, Turecko, Israel zájem Slovinsko, Chorvatsko, Bulharsko

21 Co můžeme dál pro pacienty s IPF udělat? Rozšíření stávající dostupné antifibrotické léčby i na pacienty s horšími či lepšími plicními funkcemi Nové klinické studie Zvýšení počtu transplantovaných Časná diagnóza (časná léčba) Větší informovanost pacientů i lékařů

22 Jsou stopping rules (pravidla pro ukončení úhrady léčby) odborně oprávněná a podložená? Společná analýza studií ASCEND a CAPACITY Analýza populace pacientů s poklesem FVC o více než 10% za 3 nebo 6 měsíců Závěry: Vyhodnocování poklesu FVC v průběhu intervalů bezprostředně předcházejících a následujících zahájení léčby není spolehlivou metodou pro stanovení léčebné odpovědi u individuálního pacienta Analýza dat ukázala, že pokračování léčby pirfenidonem po poklesu FVC o více než 10% snížilo riziko dalšího poklesu FVC o více než 10% v následujících 6 měsících Potvrzení benefitu pokračování léčby i po poklesu plicních funkcí v průběhu léčby

23 Potenciální nové léčebné metody IPF- klinické studie Lysophosphatidic Acid Receptor Antagonist Bristol-Myers- Squibb Pentraxin- sérový amyloid P- Promedior Tralokinumab- MAb anti IL-13 MedImmune Lebrikizumab- MAb anti IL-13- Genentech SAR I MAb ani IL-4, IL-13- Sanofi FG MAb anti CTGF- FibroGen STX-100 MAb avb6- Biogen Riociguat IPF+PAH Bayer HealthCare Pharmaceuticals Placentární a alogenní MSC- univerzity- Španělsko, Austrálie

24 Jak vylepšit prognózu pacientů s IPF? Nutná časná diagnóza! Počátek- alveolární poranění- opakovaněasymptomatické období- klinická manifestace až v době pokročilých změn- zanedbání symptomů- pacient, PL i pneumolog Subklinická IPF-?screening HRCT- starší lidé+ kuřáci mají intersticiální plicní abnormality Nutná časná dg- krepitus je klíč? nutné pacienty vyšetřovat pečlivě poslechem Kdy mít podezření na IPF?- věk nad 45 let, námahová dušnost, kašel, krepitus, paličkovité prsty, normální spirometrie, nebo redukce VC

25 Děkuji Vám za pozornost