1/13 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1. Název přípravku Berlipril H 10 mg/25 mg tablety

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. Název přípravku Berlipril H 10 mg/25 mg tablety 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Enalaprili maleas 10 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg v jedné tabletě. Pomocné látky: monohydrát laktosy 139,5 mg (viz. bod 4.4 a 6.1) Úplný seznam pomocných látek viz. bod Léková forma Tablety Popis přípravku: světle žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami a půlící rýhou na jedné straně Půlicí rýha umožňuje pouze rozpůlení tablety pro snadnější polknutí, nikoli rozdělení na stejně velké nižší dávky. 4. Klinické údaje 4.1. Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze Berlipril H je indikován k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným enalaprilem *. Tato fixní kombinace může také nahradit kombinaci 10 mg enalapril maleátu a 25 mg hydrochlorothiazidu u pacientů, kteří byli stabilizováni podáváním obou léčivých látek samostatně, ale ve stejných dávkách Dávkování a způsob podání Tato fixní kombinace není vhodná k zahajování léčby. Doporučuje se individuální úprava dávkování jednotlivých léčivých látek. V klinicky odůvodněných případech připadá v úvahu i přímý přesun z monoterapie na fixní kombinaci. Obvyklá dávka je 1 tableta přípravku Berlipril H jednou denně. Poznámka: Protože při přechodu z monoterapie enalaprilem na kombinaci obsaženou v přípravku Berlipril H se může vyskytnout nadměrný pokles krevního tlaku - zejména u pacientů s nedostatkem solí a/nebo tekutin (např. po zvracení, průjmu, předchozí léčbě diuretiky), se závažným srdečním selháním, závažnou nebo renální hypertenzí, sledují se tito pacienti po dobu až osmi hodin. Dávkování při renální insuficienci (clearance kreatininu ml/min) Kombinace enalapril maleátu/hydrochlorothiazidu je kontraindikována u pacientů se závažným poškozením ledvin. Berlipril H mohou užívat pacienti s clearance kreatininu > 30 a < 80 ml/min, ale jen po titraci jednotlivých složek. Doporučená počáteční dávka při monoterapii enalapril maleátem je u těchto pacientů 5-10 mg. * Je-li v dalším textu uveden enalapril, je míněn enalapril maleát. 1/13

2 Starší pacienti Doklady o potřebě zvláštních opatření ve vztahu k věku nejsou. Děti a mladiství Podávání přípravku Berlipril H dětem a mladistvím se nedoporučuje, a to vzhledem k nedostatku informací o bezpečnosti a účinnosti. Způsob podání Berlipril H může být užíván nezávisle na jídle. Uvedená denní dávka se užívá ráno a zapíjí se dostatečným množstvím tekutiny Kontraindikace Berlipril H se nesmí užívat: - při přecitlivělosti na enalapril nebo jiné ACE inhibitory, thiazidy nebo sulfonamidy/deriváty sulfonylurey nebo některou z pomocných látek - při angioneurotickém edému v důsledku předchozí léčby ACE inhibitory v anamnéze - při vrozeném/idiopatickém angioedému - při závažné renální insuficienci (clearance kreatininu < 30 ml/min) a při dialýze - při závažné insuficienci jater - v druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) - v období kojení 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Enalapril Symptomatická hypotenze Symptomatická hypotenze je u nekomplikované hypertenze pozorována vzácně. U pacientů s hypertenzí léčených enalaprilem se symptomatická hypotenze vyskytuje s vyšší pravděpodobností, jestliže pacient trpěl nedostatkem tekutin nebo nerovnováhou elektrolytů, např. v důsledku léčby diuretiky, omezení soli ve stravě, dialýzy, průjmu nebo zvracení (viz. bod 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním, s nebo bez přidružené renální insuficience. Výskyt je nejpravděpodobnější u pacientů se závažnějšími stádii srdečního selhání, což odráží užívání vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatremie nebo funkční poškození ledvin. U těchto pacientů by léčba měla být zahájena pod lékařským dohledem a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni. Obdobná opatření se mohou vztahovat i na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními onemocněními, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být uložen na záda a pokud je třeba musí dostat i.v. infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze není kontraindikací pro další léčbu. Ta může obvykle bez obtíží pokračovat, jakmile se krevní tlak po doplnění tekutin zvýší. Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako ostatní vazodilatancia, musí být ACE inhibitory podávány s opatrností pacientům s obstrukcí chlopně levé komory a obstrukcí odtoku krve z levé komory. Užívání ACE inhibitorů je třeba se vyhnout při kardiogenním šoku a hemodynamicky významné obstrukci. Poškozené funkce ledvin U pacientů s poškozenými funkcemi ledvin musí být počáteční dávkování enalaprilu upraveno podle clearance kreatininu konkrétního pacienta a dále pak podle odpovědi pacienta na léčbu. V rámci obvyklé lékařské péče o tyto pacienty se provádí běžné kontroly draslíku a kreatininu. V souvislosti s léčbou enalaprilem bylo zaznamenáno selhání ledvin, a to zejména u pacientů se závažným srdečním selháním nebo u pacientů se základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie. Pokud je selhání ledvin spojené s léčbou enalaprilem rozpoznáno včas a vhodně léčeno, je obvykle reverzibilní. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného předchozího onemocnění ledvin došlo ke zvýšení močoviny v krvi a kreatininu, když byl enalapril podáván současně s diuretiky. Pak může být třeba 2/13

3 snížit dávkování enalaprilu a/nebo vysadit diuretikum. Taková situace může upozornit na možnou základní stenózu renální arterie. Renovaskulární hypertenze U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu funkční ledvinu, kteří jsou léčeni ACE inhibitory, je zvýšeno nebezpečí hypotenze a renální insuficience. Snížení funkcí ledvin se může vyskytnout i při jen mírných změnách kreatininu v séru. U těchto pacientů musí být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem, nízkými dávkami; dávkování je třeba upravovat opatrně, funkce ledvin musí být sledovány. Transplantace ledvin Zkušenosti s podáváním přípravku Berlipril H pacientům po nedávné transplantaci ledvin nejsou. Léčba se proto nedoporučuje. Selhání jater Podávání ACE inhibitorů je vzácně spojeno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a přechází ve fulminantní nekrózu jater a (někdy) vyústí úmrtím. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající ACE inhibitory, u kterých se objeví žloutenka nebo významné zvýšení jaterních enzymů, musí ukončit užívání ACE inhibitoru a je třeba jim poskytnout vhodnou lékařskou péči. Neutropenie / agranulocytóza U pacientů léčených ACE inhibitory byly pozorovány také neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s nepoškozenými funkcemi ledvin a bez jiných komplikací se neutropenie vyskytuje vzácně. Enalapril musí být užíván s nejvyšší opatrností pacienty s onemocněním cévního kolagenu, pacienty léčenými imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem či pacienty s kombinací uvedených faktorů, zejména při stávajícím poškození funkcí ledvin. U některých z těchto pacientů se rozvinula závažná infekce, která v několika případech neodpovídala na intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud je enalapril užíván těmito pacienty, doporučují se pravidelné kontroly krevního obrazu, přičemž pacienta je třeba poučit, aby informoval lékaře o jakýchkoli známkách infekce. Přecitlivělost/angioneurický edém U pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu byl zaznamenán angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. Může se vyskytnout kdykoli během léčby. V takovém případě musí být léčba přípravkem Berlipril H okamžitě ukončena a zahájeno vhodné sledování pacienta, aby bylo zajištěno úplné vymizení příznaků před propuštěním pacienta z ošetření. Dokonce i v případech, kdy je otokem postižen jen jazyk, aniž by došlo k respiračním obtížím, pacienti vyžadují dlouhodobé sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikoidy nemusí být dostačující. Velmi vzácně bylo zaznamenáno fatální vyústění angioedému spojeného s otokem hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, glottis nebo hrtanu je vyšší pravděpodobnost výskytu obstrukce dýchacích cest, a to zejména u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. V takových případech je třeba okamžitě poskytnout první pomoc, která může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržení průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pečlivě sledován lékařem, dokud příznaky úplně a trvale nevymizí. U černošských pacientů léčených ACE inhibitory byla pozorována vyšší incidence angioedému. Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou ACE inhibitory mohou být při užívání ACE inhibitorů více ohroženi angioedémem (viz. bod 4.3). Anafylaktické reakce při desenzibilizaci proti hmyzím jedům U pacientů léčených ACE inhibitory se při současné desenzibilizaci proti hmyzím jedům objevily vzácně život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím se lze vyhnout dočasným pozastavením léčby ACE inhibitorem před každou desenzibilizací. 3/13

4 Anafylaktické reakce při LDL aferéze U pacientů léčených ACE inhibitory se při LDL aferéze dextran sulfátem vzácně vyskytly život ohrožující reakce. Těmto reakcím se lze vyhnout dočasným pozastavením léčby ACE inhibitorem před prováděním každé aferézy. Hemodialyzovaní pacienti U pacientů dialyzovaných s pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69) a léčených současně ACE inhibitory byly zaznamenány anafylaktické reakce. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo antihypertenziva z jiné skupiny. Pacienti s diabetem U pacientů s diabetem, kteří jsou léčeni perorálními antidiabetiky nebo inzulínem, musí být během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem pečlivě sledována glykemie. Kašel Při užívání ACE inhibitorů byl zaznamenán kašel. Kašel je charakteristicky neproduktivní, perzistující a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory musí být brán v úvahu při diferenciální diagnostice kašle. Operace/anestezie U pacientů podstupujících velkou operaci nebo anestezii látkami, které vyvolávají hypotenzi, enalapril blokuje kompenzační uvolňování reninu a sekundárně tvorbu angiotenzinu II. Pokud se vyskytne hypotenze, a je-li vyvolána tímto mechanismem, může být upravena zvětšením objemu. Hyperkalemie Při léčbě ACE inhibitory, včetně enalaprilu, bylo pozorováno u některých pacientů zvýšení draslíku v séru. Mezi pacienty ohrožené rozvojem hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, diabetes mellitus nebo pacienti léčení současně kalium šetřícími diuretiky, doplňky draslíku nebo náhradami solí obsahujícími draslík; a nebo pacienti užívající jiné léky spojené se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, estramustin). Pokud se domníváte, že současné užívání výše uvedených látek je vhodné, doporučuje se pravidelná kontrola draslíku v séru. Lithium Kombinace lithia a enalaprilu se obvykle nedoporučuje. Etnické rozdíly Stejně jako ostatní ACE inhibitory, je enalapril zjevně méně účinný ve snižování krevního tlaku u černošské populace, a to pravděpodobně z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u černošských pacientů s hypertenzí. Těhotenství Během těhotenství by léčba ACE inhibitory neměla být zahájena. Pokud není pokračující léčba ACE inhibitory posouzena jako nezbytná, pacientkám plánujícím těhotenství by měla být léčba změněna na alternativní antihypertenziva, která mají uznávaný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je zjištěno těhotenství, okamžitě by měla být léčba ACE inhibitory zastavena, a je-li to vhodné, zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6). Hydrochlorothiazid Poškození ledvin Pacientům s onemocněním ledvin mohou thiazidová diuretika přivodit azotemii. U pacientů s poškozenými funkcemi ledvin může docházet ke kumulaci léčiva. Pokud se projeví progresivní poškození ledvin, náznakem může být zvýšení dusíku nebílkovinného původu, je třeba pečlivě přehodnotit léčbu a uvážit vysazení hydrochlorothiazidu. 4/13

5 Poškození jater Pacienti s poškozenými funkcemi jater nebo progresivním onemocněním jater musí užívat thiazidová diuretika opatrně, protože i mírné změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou přivodit jaterní koma. Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidovými diuretiky může porušit glukózovou toleranci. U diabetiků může být nutná úprava dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Při léčbě thiazidovými diuretiky se může projevit latentní diabetes mellitus. Léčba thiazidovými diuretiky bývá spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky se může vyskytnout hyperurikemie nebo dna. Nerovnováha elektrolytů Tak jako u všech pacientů užívajících diuretika musí být ve vhodných intervalech pravidelně kontrolovány elektrolyty v séru. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalemie, hyponatremie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné známky nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, bolest svalů nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako nauzea nebo zvracení. Ačkoli se při léčbě thiazidovámi diuretiky může rozvinout hypokalemie, současná léčba enalaprilem může hypokalemii vyvolanou diuretiky potlačovat. Nebezpečí hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlejší diurézou, u pacientů, kteří přijímají perorálně nedostatečné množství elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikoidy nebo ACTH (viz. bod 4.5). U edematózních pacientů se v horkém počasí může objevit diluční hyponatremie. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a nevyžaduje léčbu. Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat občas mírné zvýšení vápníku v séru, aniž by byla známa porucha metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcemie může dokládat skrytý hyperparathyroidismus. Před provedením vyšetření funkce příštitných tělísek musí být thiazidová diuretika vysazena. Bylo prokázáno, že thiazidová diuretika zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesemii. Antidopingové testy Hydrochlorothiazid, který je obsažen v tomto přípravku, může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu. Jiné Reakce z přecitlivělosti se mohou vyskytnout u pacientů s nebo bez anamnézy předchozí alergie nebo bronchiálního astmatu. Zaznamenána byla možná exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Kombinace enalapril/hydrochlorothiazid Riziko hypokalemie Kombinace ACE inhibitoru a thiazidového diuretika nevylučuje výskyt hypokalemie. Proto musí být pravidelně prováděna kontrola koncentrace draslíku v krvi. Kombinace s lithiem Berlipril H se nedoporučuje užívat současně s lithiem, a to z důvodu zesílení toxicity lithia. Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s vzácnou vrozenou nesnášenlivostí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nesmí tento léčivý přípravek užívat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 5/13

6 Enalapril Kalium šetřící diuretika nebo přípravky obsahující draslík ACE inhibitory zmírňují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhrady solí obsahující draslík mohou vést k výraznému zvýšení draslíku v séru. Pokud je současné užívání indikováno z důvodu prokázané hypokalemie, musejí být užívány s opatrností a draslík v séru musí být často sledován. Diuretika (thiazidová nebo kličková) Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vyvolat volumovou depleci a riziko hypotenze při zahajování léčby enalaprilem. Hypotenzní účinek může být oslaben vysazením diuretik, zvýšeným příjmem tekutin nebo solí nebo zahájením léčby nízkou dávkou enalaprilu. Jiná antihypertenziva Současné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek enalaprilu. Současné užívání s nitroglycerinem nebo jinými nitráty či jinými vazodilatancii může ještě více snížit krevní tlak. Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika Současné užívání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vyústit v ještě větší snížení krevního tlaku. Nesteroidní antirevmatika (NSA) Chronické užívání NSA může snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitoru. Kombinace NSA a ACE inhibitorů má aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru a může způsobit zhoršení funkcí ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně se může vyskytnout akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů s oslabenými funkcemi ledvin jako jsou starší pacienti nebo dehydratovaní pacienti. Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů. Antidiabetika Výsledky epidemiologických studií svědčí o tom, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulínu, perorálních antidiabetik) může způsobit zvýšení hypoglykemizujícího účinku s rizikem hypoglykemie. Zdá se, že tento jev se vyskytuje pravděpodobněji během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poškozením ledvin. Alkohol Alkohol zvyšuje hypotenzní účinek ACE inhibitorů. Acetylsalicylová kyselina, trombolytika a beta-blokátory Enalapril může být bezpečně podáván současně s acetylsalicylovou kyselinou (v kardioprotektivních dávkách), trombolytiky a beta-blokátory. Hydrochlorothiazid Amfotericin B (parenterální podání), karbenoxolon, kortikoidy, adrenokortikotropní hormon (ACTH) nebo stimulační laxativa Hydrochlorothiazid může prohlubovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii. Alkohol, barbituráty a opioidní analgetika Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze. Léky snižující hladinu glukózy v krvi (perorální antidiabetika a inzulín) Účinek léků snižujících hladinu glukózy v krvi může být oslaben. 6/13

7 Soli kalcia Zvýšení hladiny kalcia v séru v důsledku sníženého vylučování se může vyskytnout, pokud jsou soli kalcia podávány současně s thiazidovými diuretiky. Kardiogenní glykosidy Zvýšená pravděpodobnost digitalisové toxicity spojená s hypokalemií indukovanou thiazidy. Kolestyramin a kolestipol Mohou prodlužovat nebo snižovat absorpci hydrochlorothiazidu. Thiazidová diuretika musí být užívána nejméně jednu hodinu před nebo čtyři až šest hodin po těchto lécích. Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarinium-chlorid) Účinek těchto léků může být znásoben hydrochlorothiazidem. Léky, které mohou vyvolat torsades de pointes Při současném podávání hydrochlorothiazidu s léky, které mohou vyvolat torsades de pointes, např. některá antiarytmika, některá antipsychotika a jiné léky, o kterých je známo, že vyvolávají torsades de pointes, je třeba vzhledem k riziku hypokalemie opatrnost. Nesteroidní antirevmatika (NSA) Podávání NSA může snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik. Imunosupresiva, systémové kortikoidy, prokainamid Pokles krevního obrazu leukocytů, leukopenie Cytostatika (např. cyklofosfamid, fluorouracil, metotrexát) Zvýšení toxicity pro kostní dřeň (zejména granulocytopenie) následkem snížení renální exkrece cytotoxických látek způsobeného hydrochlorothiazidem. Antiuratika (např. alopurinol, benzbromaron) Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, zvýšení dávkování antiuratik může být nezbytné. Klinická biochemie Hydrochlorothiazid může diagnosticky interferovat s bentiromidovým testem. Thiazidy mohou snižovat hladinu PBI (protein-bound iodine) v séru bez známek poruchy štítné žlázy. Kombinace enalapril/hydrochlorothiazid Lithium Při současném užívání lithia s ACE inhibitory bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Současné užívání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko toxicity lithia a zvyšovat riziko toxicity lithia již zvýšené ACE inhibitory. Kombinace enalaprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem se proto nedoporučuje, a pokud je tato kombinace nezbytná, je třeba pečlivé sledování hladin lithia v séru Těhotenství a kojení Těhotenství Berlipril H se nedoporučuje užívat během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání přípravku Berlipril H je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství nejsou; nicméně malé riziko není možné vyloučit. Pokud není pokračující léčba ACE inhibitory posouzena jako nezbytná, pacientkám plánujícím těhotenství by měla být léčba změněna na alternativní antihypertenziva, která mají uznávaný bezpečnostní profil 7/13

8 pro užívání v těhotenství. Pokud je zjištěno těhotenství, okamžitě by měla být léčba ACE inhibitory zastavena, a je-li to vhodné, zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru působí toxicky na plod (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a na novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie). Jestliže došlo k expozici ACE inhibitory od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se vyšetření ledvin a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pozorně sledováni ohledně hypotenze (viz body 4.3 a 4.4). Hydrochlorothiazid může při dlouhodobém užívání v třetím trimestru těhotenství způsobovat fetoplacentární ischemii a riziko retardace růstu. Navíc ve vzácných případech byla při expozici krátce před porodem zaznamenána hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců. Hydrochlorothiazid může snižovat objem plasmy a uteroplacentární prokrvení. Kojení Berlipril H je kontraindikován v období kojení. Enalapril i hydrochlorothiazid se vylučují do mateřského mléka. Užívání thiazidů v období kojení bylo spojeno i s poklesem nebo dokonce potlačením laktace u kojících žen. Vzhledem k možnému závažnému nežádoucímu působení obou léčiv na kojence je třeba se rozhodnout, zda nekojit nebo vysadit léčbu Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Různé, individuálně odlišné reakce by mohly narušit schopnost účastnit se aktivně silničního provozu nebo obsluhovat stroje a pracovat bez pevné opory. Toto upozornění platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky, změně přípravku a i ve spojení s alkoholem. V úvahu je třeba brát také možnost občasného výskytu závratí a únavy Nežádoucí účinky Pro hodnocení nežádoucích účinků se používají následující četnosti výskytu: Velmi časté: 10% Časté: 1% až < 10% Méně časté: 0,1% až < 1% Vzácné: 0,01% až < 0,1% Velmi vzácné: < 0,01%, neznámé (nelze odhadnout z dostupných dat) Enalapril Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: anemie (včetně aplastické a hemolytické) Vzácné: neutropenie, pokles hemoglobinu, pokles hematokritu, trombocytopenie, agranulocytoza, útlum kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: hypoglykemie Psychiatrické poruchy Časté: deprese Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy 8/13

9 Méně časté: Vzácné: Oční poruchy Velmi časté: Ušní poruchy Méně časté: zmatenost, ospalost, nespavost, nervozita, parestezie, závrať neobvyklé sny, poruchy spánku rozmazané vidění tinitus Srdeční poruchy Časté: bolest na hrudi, poruchy rytmu, angina pectoris, tachykardie Méně časté: palpitace Cévní poruchy Velmi časté: Časté: Méně časté: Vzácné: závrať hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, zřejmě sekundárně v důsledku nadměrného poklesu krevního tlaku u vysoce rizikových pacientů (viz. bod 4.4) ortostatická hypotenze Raynaudův syndrom Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: kašel Časté: dyspnoe Méně časté: rinitida, bolest v krku a chrapot, bronchospasmus/astma Vzácné: plicní infiltráty, sinusitida, alergická alveolitida/eosinofilní pneumonie Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea Časté: průjem, bolest břicha, změny chuti Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech, peptický vřed Vzácné: stomatitida/afty, glositida Velmi vzácné: intestinální angioedém Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: selhání jater, hepatitida hepatocelulární nebo cholestatická, hepatitida s nekrolýzou, cholestáza (se žloutenkou) Poruchy kůže a podkoží Časté: vyrážka, přecitlivělost/angioneurotický edém: Pozorován byl angioneurotický edém postihující obličej, končetiny, rty, jazyk, glottis a/nebo hrtan (viz. bod 4.4). Méně časté: pocení, svědění, kopřivka, alopecie Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, pemfigus, erythroderma Zaznamenán byl také soubor příznaků, který může být provázen některými nebo všemi následujícími příznaky: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní titr ANA, zvýšená sedimentace, eosinofilie a leukocytóza. Vyskytnout se může i kožní vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné kožní reakce. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté: svalové křeče 9/13

10 Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: dysfunkce ledvin, selhání ledvin, proteinurie Vzácné: oligurie Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté: impotence Vzácné: gynekomastie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi časté: astenie Časté: únava Méně časté: zčervenání, neklid, horečka Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté: hyperkalemie, zvýšení kreatininu v séru Méně časté: zvýšení močoviny v krvi, hyponatremie Vzácné: zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v séru Hydrochlorothiazid Infekční a parazitární onemocnění Vzácné: sialadenitida Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: leukopenie, neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie, aplastická anémie, hemolytická anémie, útlum kostní dřeně Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hyperglykemie, glykosurie, hyperurikemie, nerovnováha elektrolytů (hyponatremie a hypokalemie), zvýšení cholesterolu a triglyceridů Méně časté: anorexie Velmi vzácné: metabolická alkalóza Psychiatrické poruchy Vzácné: neklid, deprese, poruchy spánku Poruchy nervového systému Časté: malátnost, bolest hlavy Méně časté: nechutenství Vzácné: parestezie Oční poruchy Méně časté: xantopsie, přechodné rozmazané vidění Ušní poruchy Velmi vzácné: závrať Srdeční poruchy Časté: palpitace Vzácné: srdeční arytmie Cévní poruchy Časté: Vzácné: posturální hypotenze nekrotická angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) 10/13

11 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: respirační obtíže (včetně zánětu plic a pulmonálního edému) Gastrointestinální poruchy Časté: podráždění žaludku, průjem, zácpa, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: žloutenka (intrahepatální cholestatická žloutenka) Poruchy kůže a podkoží Méně časté: fotosenzitivní reakce, vyrážka, kopřivka Vzácné: reakce podobné kožnímu lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes, anafylaktické reakce, toxická epidermální nekrolýza Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Vzácné: svalové křeče Poruchy ledvin močových cest Méně časté: intersticiální nefritida Vzácné: horečka Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté: reverzibilní vzestup látek vylučovaných ledvinami (kreatinin, močovina, kyselina močová) 4.9. Předávkování Příznaky předávkování jsou: zvýšená diuréza, nerovnováha elektrolytů, závažná hypotenze, ztráta vědomí (včetně komatu), křeče, paréza, srdeční arytmie, bradykardie, selhání ledvin. Při předávkování nebo intoxikaci závisí léčebná opatření na způsobu a času užití přípravku a také na charakteru a závažnosti příznaků. Kromě obecných opatření směřujících k eliminaci přípravku Berlipril H (např. zvracení, výplach žaludku, podání adsorbencií nebo síranu sodného do 30 minut po užití přípravku Berlipril H) musí být sledovány životní funkce a v případě potřeby upravovány pod intenzivním lékařským dohledem. Enalapril může být odstraněn z oběhu hemodialýzou. V případě hypotenze musí být nejprve doplněn chlorid sodný a objem tekutin. Pokud pacient neodpovídá na tato opatření, podají se ještě intravenózně katecholaminy. V úvahu přichází i léčba angiotenzinem II. Při bradykardii neodpovídající na léčbu je indikována kardiostimulace. Nezbytné je i neustálé sledování vody, elektrolytů, ph a glukózy v krvi. Při hypokalemii je nutná substituce draslíku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika ATC kód: C09BA02 Berlipril H je kombinací ACE inhibitoru enalaprilu a antihypertenzivně působícího diuretika hydrochlorithiazidu. Enalapril Enalapril maleát je solí enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin L-alaninu a L-prolinu, s kyselinou maleinovou. Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vazokonstrikčně účinný angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE způsobuje snížení angiotenzinu II v plasmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plasmě (odstraněním negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a poklesu sekrece aldosteronu. 11/13

12 ACE je shodný s kinázou II. Proto enalapril může blokovat také rozpad bradykininu, silně vazodilatačně působícího peptidu. Role tohoto děje v terapeutickém působení enalaprilu zůstává neobjasněna. Zatímco mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak se přičítá primárně supresi systému reninangiotenzin-aldosteron, enalapril působí antihypertenzivně i u pacientů s hypertenzí provázenou nízkou hladinou reninu. Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí má za následek snížení krevního tlaku v leže i ve stoje, aniž by docházelo k výraznému zvýšení srdeční frekvence. Symptomatická posturální hypotenze je častá. U některých pacientů může rozvinutí optimálního snižování krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Náhlé vysazení enalaprilu nebývá spojeno s prudkým zvýšením krevního tlaku. Účinná inhibice aktivity ACE je obvykle patrná 2-4 hodiny po perorálním podání jednotlivé dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzivního působení byl obvykle pozorován v první hodině po podání, maximálního snížení krevního tlaku bylo dosaženo ve 4-6 hodině po podání. Trvání účinku závisí na dávce. Při doporučeném dávkování však bylo prokázáno, že antihypertenzivní a hemodynamické účinky přetrvávají po dobu nejméně 24 hodin. Při sledování hemodynamiky u pacientů s esenciální hypertenzí bylo snížení krevního tlaku provázeno snížením periferní arteriální rezistence se sníženým srdečním výdejem a malou nebo žádnou změnou srdeční frekvence. Po podání enalaprilu došlo k zvýšení průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrace se nezměnila. Retence vody nebo sodíku nebyla prokázána. Avšak u pacientů s nízkou glomerulární filtrací před léčbou bylo obvykle zaznamenáno její zvýšení. V krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s onemocněním ledvin bylo po podání enalaprilu pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG i všech proteinů močí. Při současném podávání s thiazidovými diuretiky je antihypertenzivní působení enalaprilu přinejmenším aditivní. Enalapril může snižovat nebo zabraňovat rozvoji hypokalemie vyvolané thiazidy. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum, které působí inhibici reabsorpce sodíku v distálních tubulech ledvin. Zvyšuje exkreci sodíku a chloridů močí a v menší míře také exkreci draslíku a hořčíku a tím zvyšuje objem moči a vykazuje antihypertenzivní účinek. Diuretický účinek se objevuje přibližně po dvou hodinách od podání. Maximálního diuretického účinku je dosaženo po 4 hodinách a tento účinek přetrvává 6 až 12 hodin. Ve vztahu k účinku thiazidová diuretika dosahují při určitých dávkách plateau, zatímco nežádoucí účinky se dále násobí. Pokud je léčba neúčinná, zvyšování dávek nad doporučené dávkování nepřináší užitek a často dává vznik nežádoucím reakcím. Enalapril/hydrochlorothiazid Současné podávání enalaprilu a hydrochlorothiazidu vedlo v klinických studiích k většímu snížení krevního tlaku, než podávání každé z látek samostatně. Enalapril může snižovat nebo zabraňovat rozvoji hypokalemie indukované hydrochlorothiazidem Farmakokinetické vlastnosti Enalapril Perorálně podaný enalapril se rychle vstřebává, přičemž maximální koncentrace v séru je dosaženo do 1 hodiny. Zkoumáním množství vyloučeného ledvinami bylo zjištěno, že míra vstřebávání enalaprilu po perorálním podání odpovídá přibližně 60%. Vstřebávání enalaprilu podaného perorálně není ovlivněno přítomností potravy v zažívacím traktu. 12/13

13 Po vstřebání je perorálně podaný enalapril rychle a značně hydrolyzován na enalaprilát, účinný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu. Maximální koncentrace enalaprilátu v séru je dosaženo za 4 hodiny po perorálním podání enalaprilu. Poločas účinku při akumulaci enalaprilátu po opakovaném perorálním podání enalaprilu je 11 hodin. U lidí s nenarušenými funkcemi ledvin bylo steady-state koncentrace dosaženo po 4 dnech léčby. V rozmezí terapeuticky vhodných koncentrací vazba enalaprilátu na plasmatické bílkoviny nepřekračuje 60%. S výjimkou konverze na enalaprilát není doložen významný metabolismus enalaprilu. Enalaprilát se vylučuje zejména ledvinami. Hlavními látkami v moči jsou enalaprilát, představující 40% dávky, a nezměněný enalapril (cca 20%). Poškození ledvin Pacienti s insuficiencí ledvin jsou více vystaveni působení enalaprilu a enalaprilátu. U pacientů s mírnou až středně závažnou insuficiencí ledvin (clearance kreatininu ml/min) byla steady-state AUC enalaprilátu po podání 5 mg jednou denně přibližně dvakrát vyšší než u pacientů s nenarušenou funkcí ledvin. Při závažném poškození ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) vzrostla AUC přibližně osmkrát. Poločas účinku enalaprilátu po opakovaném podání enalapril maleátu je při takové insuficienci ledvin prodloužen a čas potřebný pro dosažení steady-state je delší. Hydrochlorothiazid Po perorálním podání je přibližně 80% hydrochlorozhiazidu relativně rychle vstřebáno; potrava má jen mírný vliv na vstřebávání. Maximální hladiny v plasmě bývá dosaženo po dvou až pěti hodinách. Hydrochlorothiazid se z 50% až 60% váže na albumin, ale akumuluje se zejména v erytrocytech. Průměrný eliminační poločas z plasmy je 5-15 hodin. Hydrochlorothiazid se vylučuje ledvinami v téměř nezměněné podobě (> 95%) Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Preklinická data získaná z konvenčních studií farmakologie, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalují žádná zvláštní rizika pro použití u lidí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, lehký zásaditý uhličitan hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát, želatina, žlutý oxid železitý 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkem Druh obalu a velikost balení PA, Al, PVC/Al/ blistr, krabička. 20, 30, 50, 100 tablet nebo nemocniční balení po 400 (20x20) tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci 13/13

14 Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg Berlín, Německo 8. Registrační číslo(a) 58/235/07-C 9. Datum první registrace / prodloužení registrace Datum revize textu /13