Alirokumab rok klinickej praxe na Slovensku

Transkript

1 Alirokumab rok klinickej praxe na Slovensku Témou prednášky MUDr. R. Uhliara, CSc. z Kardiologickej ambulancie Nemocnice svätého Michala, a. s. v Bratislave bola nová liečba hyperlipoproteinémie na Slovensku. Ako uviedol v jej úvode, kardiovaskulárne ochorenia (KVO) sú stále najčastejšou príčinou úmrtí medzi Európanmi a na celom svete. Každú tretiu ischemickú chorobu srdca možno celosvetovo pripísať na vrub vysokej hladine cholesterolu. Mortalita na KVO je dvojnásobná v porovnaní s mortalitou na rakovinu. Miera kardiovaskulárnych príhod je spojená s úrovňou rizika a LDL-cholesterolu. Zámer liečby hladiny LDL-cholesterolu a riziko závažných kardiovaskulárnych príhod (nefatálny infarkt myokardu, úmrtia na ischemickú chorobu srdca (ICHS) a cievne mozgové príhody (CMP)) u osôb bez KVO a bez diabetes mellitus (DM), u osôb s DM a bez KVO, u osôb s ICHS a bez metabolického syndrómu (MS) alebo hyperglykémie nalačno (impaired fasting glucose, IFG), u osôb s ICHS a MS alebo IFG a u osôb s KVO a DM uvádza obrázok 1. Obrázok 1 My máme k dispozícii lieky. Odporúčania ESC/EAS pre manažment dyslipidemií z roku 2016, publikované 28. augusta 2016 A. L. Catapanom a spol. v časopise European Heart Journal, sa zameriavajú na: * odhad celkového kardiovaskulárneho rizika a určenie terapeutickej stratégie na základe rizika; * stanovenie lipidov a apolipoproteínov; * liečebné ciele a možnosti; * rozdielny manažment dyslipidémií v rôznych klinických situáciách. Liečebné stratégie u pacientov s hypercholesterolémiou podľa Odporúčaní ESC/EAS sú nasledovné: liečba statínmi až po najvyššiu odporúčanú dávku alebo maximálnymi dávkami na dosiahnutie cieľa (trieda odporúčaní I, úroveň dôkazov A). V prípade intolerancie statínov je potrebné zvážiť ezetimib alebo sekvestranty žlčových kyselín, alebo ich kombináciu (trieda odporúčaní IIa, úroveň dôkazov C). Ak nie je tento cieľ dosiahnutý, je potrebné zvážiť statín v kombinácii s inhibítorom absorpcie cholesterolu (ezetimibom) (trieda odporúčaní IIa, úroveň dôkazov B). Ak nie je tento cieľ dosiahnutý, je potrebné zvážiť statín v kombinácii so sekvestrantami žlčových kyselín (trieda odporúčaní IIb, úroveň dôkazov C). U pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, s pretrvávajúcou vysokou hladinou LDL-cholesterolu aj napriek liečbe s maximálne tolerovanými dávkami statínov v kombinácii s ezetimibom alebo u pacientov s neznášanlivosťou statínov, môže byť zvážená liečba inhibítormi PCSK9 (trieda odporúčaní IIb, úroveň dôkazov C). Liečebné ciele pre LDL-cholesterol podľa Odporúčaní ESC pre prevenciu kardiovaskulárnych ochorení v klinickej praxi, publikovaných 23. mája 2016 M. F. Piepolim a spol. v časopise European Heart Journal, sú nasledovné: U pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom je odporúčaná hladina

2 LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alebo redukcia najmenej o 50 %, ak je hladina LDL-cholesterolu medzi 1,8 a 3,5 mmol/l (70 až 135 mg/dl) (trieda odporúčaní I, úroveň dôkazov B). U pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom je odporúčaná hladina LDL-cholesterolu < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) alebo redukcia najmenej o 50 %, ak je hladina LDL-cholesterolu medzi 2,6 a 5,2 mmol/l (100 až 200 mg/dl) (trieda odporúčaní I, úroveň dôkazov B). U pacientov s nízkym alebo stredným kardiovaskulárnym rizikom by mala byť hladina LDL-cholesterolu < 3,0 mmol/l (115 mg/dl) (trieda odporúčaní IIa, úroveň dôkazov C). simvastatínom (34,7 %, 2742 príhod), čo predstavuje pomer rizika (hazard ratio, HR) 0,936 (95 % CI 0,887 0,988) a hodnotu p = 0,016. Štúdia IMPROVE-IT bola prvou štúdiou preukazujúcou zvyšujúci sa klinický prínos pridaním nestatínového lieku (ezetimibu) do liečby statínom. Potvrdila hypotézu, že čím je hladina LDL-cholesterolu nižšia, tým lepšie (dosiahnutý priemer LDL-cholesterolu 53 versus 70 mg/dl (1,4 versus 1,8 mmol/l) za 1 rok). Potvrdila priaznivý bezpečnostný profil ezetimibu. Znovu potvrdila LDL hypotézu, že zníženie LDL-cholesterolu zabraňuje kardiovaskulárnym príhodám. Medzi znížením závažných kardiovaskulárnych príhod a znížením LDL-cholesterolu existuje v štúdiách statínov lineárny vzťah. Z metaanalýzy údajov zo 14 randomizovaných kontrolovaných štúdií (MRC) statínov, zahŕňajúcich účastníkov, vyplynulo, že zníženie LDL-cholesterolu o 1,0 mmol/l (39 mg/dl) je spojené s pomerným znížením výskytu kardiovaskulárnych príhod (SE) o 21 % (Obrázok 2). Vážené odhady boli získané z účinkov na rôzne klinické výsledky zníženia LDL-cholesterolu o 1,0 mmol/l. Neskoršia metaanalýza 26 randomizovaných kontrolovaných štúdií, zahŕňajúca účastníkov, preukázala, že pri každom znížení LDL-cholesterolu o 1 mmol/l (39 mg/dl) statíny spôsobujú relatívne zníženie rizika výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod o 22 % za 1 rok (štandardná versus kontrolná dávka statínov). Obrázok 2 V štúdii PROVE IT viedol atorvastatín v dávke 80 mg k štatisticky signifikantnému zníženiu rizika infarktu myokardu (IM) alebo nestabilnej angíny pectoris (NAP) v porovnaní s pravastatínom v dávke 40 mg počas 30 mesiacov (relatívna redukcia rizika [relative risk reduction, RRR] 16 %, p = 0,005). V štúdii IDEAL viedol atorvastatín v dávke 80 mg k štatisticky signifikantnému zníženiu rizika všetkých IM v porovnaní so simvastatínom v dávke mg počas 5 rokov (RRR 18 %; p = 0,04). 5-ročné sledovanie IDEAL je najdlhšou statínovou štúdiou u pacientov po infarkte myokardu, ktorá preukázala klinický benefit atorvastatínu v dávke 80 mg počas celého sledovania. Táto post-hoc analýza poskytuje podporu stratégie liečiť pacientov s nedávnym IM intenzívnou statínovou terapiou a podávanie vysokej dávky počas dlhej doby, viac ako 2 roky. Štúdia IMPROVE IT, publikovaná C. P. Cannonom a spol. v roku 2015 v časopise New England Journal of Medicine, porovnávala ezetimib + simvastatín versus simvastatín. Primárnym cieľovým parametrom v ITT populácii bola kardiovaskulárna mortalita, IM, nestabilná angina pectoris vyžadujúca hospitalizáciu, revaskularizácia ( 30 dní) a NCMP. Výskyt udalostí počas 7 rokov bol štatisticky signifikantne nižší v ramene s ezetimibom + simvastatínom (32,7 %, 2572 príhod) ako v ramene so Statíny sú zlatým štandardom v liečbe dyslipidémií. Stačia na dosiahnutie cieľových hladín LDL-cholesterolu? Nevyriešenými otázkami sú reziduálne riziko, intolerancia statínov a compliance pacienta. Väčšina (87 %) pacientov v sekundárnej prevencii dostáva statín, ale iba 21 % pacientov dosahuje cieľové hladiny LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a 58 % pacientov dosahuje hladiny LDL-cholesterolu < 2,5 mmol/l (100 mg/dl). Vyplynulo to z výsledkov prieskumu EUROASPI- RE IV. Napriek liečbe statínom má veľa vysokorizikových pacientov značne zvýšené hladiny LDL-cholesterolu. Vyplynulo to z výsledkov prierezovej pozorovacej štúdie, publikovanej A. K. Gittom a spol. v roku 2012 v časopise European Journal of Preventive Cardiology, ktorá hodnotila výskyt pretrvávajúcej dyslipidémie u pacientov liečených statínmi a analyzovala prediktory dosahovania cieľových hodnôt lipidov. Sérové hodnoty

3 lipidov u pacientov liečených statínmi boli študované v kontexte ich kardiovaskulárnych rizikových faktorov, účinnosti a zloženia ich hypolipidemickej liečby. Na klasifikáciu KV rizika pacienta, na definovanie cieľovej hladiny LDL-cholesterolu, normálnych hladín HDL-cholesterolu a triacyglycerolov sa použili odporúčania ESC. Napriek liečbe statínom malo 46,8 % vysokorizikových pacientov hladiny LDL-cholesterolu 2,6 mmol/l (100 mg/dl) (Obrázok 3). Obrázok 3 v kombinácii s ezetimibom alebo u pacientov s neznášanlivosťou statínov, môže byť zvážená liečba inhibítormi PCSK9 (trieda odporúčaní IIb, úroveň dôkazov C). Aká je funkcia PCSK-9? LDL-receptory (LDL-R) na povrchu hepatocytov hrajú kľúčovú úlohu v regulácii plazmatických hladín LDL-cholesterolu. Recyklácia LDL-receptorov umožňuje účinné odstraňovanie (klírens) LDL častíc. PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín/kexín 9) inhibuje recykláciu LDL-receptorov, znižuje počet LDL-receptorov a zvyšuje hladinu LDL-cholesterolu. PCSK9 je kľúčovým regulátorom recyklácie LDL receptorov. PCSK9 sprostredkuje degradáciu LDL receptorov interakciou s extracelulárnou oblasťou a zacielením na receptor pre degradáciu. Súčasná situácia je charakterizovaná nedostatočnou kontrolou LDL-cholesterolu u pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom na liečbe atorvastatínom. Do retrospektívnej štúdie DISCOVER, publikovanej U. Laufsom, B. Karmannom a D. Pittrowom v roku 2016 v časopise Clinical Research in Cardiology, bolo zahrnutých 2625 pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom liečených atorvastatínom v dávke do 80 mg. 47,0 % pacientov malo KVO, 25,1 % pacientov malo DM 2. typu a 27,9 % pacientov malo DM 2. typu + KVO. Medzi cieľovými hodnotami LDL-cholesterolu podľa laboratórnych výsledkov (< 1,8 mmol/l [70 mg/dl]) a subjektívnym hodnotením lekárom boli 8-násobné rozdiely. Zatiaľ čo podiel pacientov s LDL-cholesterolom < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) bol 15,2 % u pacientov s DM 2. typu + KVO, 7,5 % u pacientov s DM 2. typu a 9,3 % u pacientov s KVO, podiel pacientov, ktorí boli svojimi lekármi hodnotení, že klinicky splnili svoj individuálny cieľ LDL-cholesterolu bol 62,1 % u pacientov DM 2. typu + KVO, 63,5 % u pacientov s DM 2. typu a 62,6 % u pacientov s KVO. Monoterapia statínmi nie je liečbou voľby pre každého. Limitácia monoterapie statínmi v signifikantnej časti pacientskej populácie si vyžaduje nové liečivá na doplnenie súčasných terapeutických schém. V Odporúčaniach ESC/EAS pre manažment dyslipidémií, publikovaných 28. augusta 2016 A. L. Catapanom a spol. v časopise European Heart Journal, boli v liečebných stratégiách u pacientov s hypercholesterolémiou po prvýkrát popri statínoch a ezetimibe uvedené nové hypolipidemické lieky inhibítory PCSK9: u pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, s pretrvávajúcou vysokou hladinou LDL-cholesterolu aj napriek liečbe s maximálne tolerovanými dávkami statínov Primárna produkcia PCSK9 prebieha v pečeni, obličkách a tráviacom trakte. Hladina PCSK9 v plazme je regulovaná množstvom rôznych diétnych a farmakologických faktorov. K zvýšeniu PCSK9 vedie redukcia cholesterolu, cholestyramín, sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP-2) a statíny. K zníženiu PCSK9 vedú diétny a bunkový cholesterol, dlhodobé hladovanie a žlčové kyseliny. O statínoch je známe, že vyvolávajú zvýšenie hladín PCSK9. Hoci statíny sú účinné, môžu mať mechanizmy obmedzujúce účinnosť: Statíny znížením hladiny celkového cholesterolu zvyšujú hladinu cirkulujúceho PCSK9, čo vedie k zníženiu hustoty pečeňových LDL receptorov. Statíny zvyšujú absorpciu cholesterolu z čreva. Statínmi indukovaná regulácia PCSK9 nahor potenciálne vysvetľuje, prečo hypolipidemická efektivita statínov môže byť samo obmedzujúca. Štúdia C. Wernera a spol., publikovaná v roku 2014 v časopise Vascular Pharmacology, hodnotila predikciu rizika s PCSK9 u pacientov so stabilnou ICHS na liečbe statínmi. Skríningu sa podrobilo 3125 konzekutívnych pacientov. Zaraďovacími kritériami boli: * klinicky stabilná ICHS potvrdená koronárnou angiografiou; * muži a ženy vo veku nad 18 rokov; * písomný informovaný súhlas. Vylučovacími kritériami boli: * súčasný alebo nedávny IM ( 30 dní); * plánovaná chirurgia srdca; * ejekčná frakcia ľavej komory (EFĽK) < 30 % alebo súčasná kardiálna dekompenzácia; * závažný celkový stav choroby (t.j. malígne ochorenie alebo sepsa); * egfr < 30 ml/min; * elevácia AST/

4 ALT > 3-násobok normálnych hodnôt; * neliečené psychiatrické ochorenie alebo známy abúzus drog; * neschopnosť poskytnúť informovaný súhlas. Do štúdie bolo zahrnutých 504 pacientov, ktorí sa podrobili lekárskej anamnéze, fyzikálnemu vyšetreniu a zberu východiskových údajov. Na základe prítomnosti alebo neprítomnosti medikamentóznej liečby diabetu boli rozdelení do skupiny bez orálneho glukózového tolerančného testu (ogtt) (n = 165) a do skupiny s ogtt (n = 339). Následné rozhovory sa uskutočnili v 12, 24 a 48 mesiacoch u 504 pacientov. Sledovanie trvalo 48 mesiacov. Primárnymi cieľovými parametrami (endpoint) boli: * kardiovaskulárna mortalita; * hospitalizácia pre AKS; * neplánovaná hospitalizácia pre koronarografiu a revaskularizáciu. Výskyt kardiovaskulárnych príhod počas 48 mesiacov bol najvyšší u pacientov s hladinou PCSK9 > 622 ng/ml, nižší u pacientov s hladinou PCSK ng/ml a najnižší u pacientov s hladinou PCSK9 <471 ng/ml (HR 1,55; 95 % CI 1,11 2,16; p = 0,009). Za posledné obdobie sa podarilo dosiahnuť významný prínos k objasneniu úlohy PCSK9 v metabolizme cholesterolu. V roku 2003 bol objavený proteín PCSK9 a opísané mutácie spôsobujúce familiárnu hypercholesterolémiu (FH) (mutácia vedúca k získaniu funkcie v PCSK9 asociovaná s autozomálne dominantnou hypercholesterolémiou). V roku 2004 bola u myší s fenotypom s knokautovaným LDL-receptorom preukázaná nadprodukcia PCSK9. V roku 2007 bola objavená kryštalická štruktúra PCSK9. V roku 2009 bolo dokázané, že protilátka proti PCSK9 môže znížiť hladinu cholesterolu u myší a primátov. In vivo bola testovaná prvá vzorka protilátok neutralizujúcich PCSK9. V roku 2010 boli do klinického skúšania zaradené monoklonálne protilátky proti PCSK9. V rokoch prebiehali štúdie sledujúce bezpečnosť a účinnosť evolokumabu na redukciu LDL-cholesterolu (v monoterapii a v kombinácii so statínmi v statín intolerantnej populácii a pri homozygotnej familiárnej hypercholesterolémii). V roku 2016 boli do klinickej praxe zavedené inhibítory PCSK9. Evolúcia a humanizácia terapeutických monoklonálnych protilátok prebiehala v smere od myších (0 % humánne) s generickou príponou omab (napr. tositumomab) cez chimérické (65 % humánne) s generickou príponou ximab (napr. abciximab, infliximab, rituximab), humanizované (> 90 % humánne) s generickou príponou zumab (napr. tocilizumab, bokocizumab) až po plne humánne (100 % humánne) s generickou príponou umab (napr. canakinumab, evolokumab, alirokumab). S humanizáciou terapeutických monoklonálnych protilátok klesal ich potenciál pre imunogénnosť. Záverom štúdie bolo, že hodnota PCSK9 predikuje prežívanie bez kardiovaskulárnych príhod. Program klinického skúšania ODYSSEY fázy 3 zahŕňa 14 štúdií globálnej fázy 3 s viac ako pacientmi vo viac ako 2000 výskumných centrách. V populácii s hereditárnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) je alirokumab pridaný k maximálne tolerovanému statínu (s/bez inej lipidy

5 modifikujúcej liečby [LMT]). Patria sem štúdie ODYSSEY FH I (NCT ; EFC12492), ODYSSEY FH II (NCT ; CL1112), ODYSSEY HIGH FH (NCT ; EFC12732), ODYS- SEY OLE (BNCT ; LTS13463) a ODYSSEY LONG TERM (NCT ; LTS11717). V populácii s hypercholesterolémiou (HC) vo vysokorizikovej populácii s KVO je alirokumab pridaný k maximálne tolerovanému statínu (s/bez inej LMT). Patria sem štúdie ODYSSEY COMBO I (NCT ; EFC11568), ODYS- SEY COMBO II (NCT ; EFC11569) a ODYSSEY CHOICE I (NCT ; CL1308). V ďalších populáciách prebiehajú štúdie ODYSSEY MONO (NCT ; EFC11716) u pacientov bez základnej LMT, ODYSSEY ALTERNATIVE (NCT ; CL1119) u pacientov s určenou intoleranciou statínov, ODYSSEY CHOICE II (NCT ; EFC13786) u pacientov neliečených statínom, ODYSSEY OPTIONS I (NCT ; CL1110) u pacientov s neurčenou strednou dávkou atorvastatínu a ODYSSEY OPTIONS II (NCT , CL1118) u pacientov s neurčenou strednou dávkou rosuvastatínu. Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote LDL-cholesterolu v placebom kontrolovaných štúdiách pri placebe každé 2 týždne versus alirokumabe v dávke 150 mg alebo 75/150 mg každé 2 týždne bola v štúdii ODYSSEY LONG TERM (n = 2310) 0,8 % versus -61 %, v štúdii ODYSSEY FH I a ODYSSEY FH II (n = 732) 7,1 % versus -48,8 %, v štúdii ODYSSEY HIGH FH (n = 106) -6,6 % versus -45,7 % a v štúdii ODYSSEY COMBO I (n = 311) -2,3 % versus -48,2 % (p < 0,001 pre všetky porovnania). Štúdia ODYSSEY LONG TERM hodnotila zmenu LDL-cholesterolu v priebehu času. V 24. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe medzi placebom a alirokumabom v percentuálnej zmene východiskovej hodnoty LDL-cholesterolu na úrovni -61,8 % (0,8 % versus -61,0 %; 95 % CI -64,3 59,4 %; p < 0,0001). V 52. týždni bol priemerný rozdiel v liečbe medzi placebom a alirokumabom v percentuálnej zmene východiskovej hodnoty LDL-cholesterolu na úrovni -61,2 % (4,4 % versus -56,8 %). Zníženie hladiny LDL-cholesterolu bolo evidentné bez ohľadu na vek, pohlavie, BMI, rasu a hladinu LDL-cholesterolu. Výsledky účinnosti boli zhodné u pacientov s HeFH a non-hefh, u pacientov so zmiešanou dyslipidémiou a u diabetikov. Zníženie LDL-cholesterolu bolo konzistentné bez ohľadu na súčasne užívané statíny a ich dávkovanie. V dlhodobej štúdii boli najčastejšie nežiaduce udalosti objavujúce sa počas liečby (treatment emergent adverse events, TEAE) (vyskytujúce sa u 5 % pacientov v oboch líniách liečby) zápal nosohltana, infekcia horných dýchacích ciest, reakcie v mieste vpichu, infekcie močových ciest, hnačka, chrípka, bolesti chrbta, bolesti svalov, zápal priedušiek, bolesti kĺbov a bolesť hlavy. Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote LDL-cholesterolu v ezetimibom kontrolovaných štúdiách pri ezetimibe v dávke 10 mg raz denne versus alirokumabe v dávke 75/150 mg každé 2 týždne bola v štúdii ODYSSEY COMBO II (n = 707) -20,7 % versus -50,6 %, v štúdii ODYSSEY ALTERNATI- VE (n = 248) -14,6 % versus 45 % a v štúdii ODYSSEY MONO (n = 103) -15,6 % versus 47,2 % (p <0,001 pre všetky porovnania). Podiel pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty LDL-cholesterolu podľa kardiovaskulárneho rizika v 24. týždni sledovania v štúdiách 3. fázy klinického skúšania bol nasledovný: V štúdii ODYSSEY ALTERNATIVE pri alirokumabe v dávke 75/150 mg každé 2 týždne 41,9 % versus 4,4 % pri ezetimibe v dávke 10 mg raz denne, v štúdii ODYSSEY FH I pri pri alirokumabe v dávke 75/150 mg každé 2 týždne 72,2 % versus 2,4 % pri placebe každé 2 týždne, v štúdii ODYSSEY FH II pri alirokumabe v dávke 75/150 mg každé 2 týždne 81,4 % versus 11,3 % pri pri placebe každé 2 týždne a v štúdii ODYSSEY LONG TERM pri alirokumabe v dávke 75/150 mg každé 2 týždne 80,7 % versus 8,5 % pri placebe každé 2 týždne. Takmer 80 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty LDL-cholesterolu podľa kardiovaskulárneho rizika (1,8 mmol/l pre pacientov s veľmi vysokým rizikom a 2,6 mmol/l pre pacientov s vysokým rizikom) dávkou alirokumabu 75 mg. Do štúdie ODYSSEY OUTCOMES boli zahrnutí pacienti 4 až 52 týždňov po AKS vo veku 40 rokov. Kritériá pre lipidy pri vstupe boli LDL-cholesterol 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alebo ApoB 0,8 mmol/l (80 mg/dl) alebo non-hdl-cholesterol 2,59 mmol/l (100 mg/dl). Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený z úmrtia na ICHS, nefatálneho IM, cievnej mozgovej príhody a hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris. Dizajn štúdie bol nasledovný: pacienti na maximálne účinných tolerovaných statínoch (atorvastatín v dávke mg alebo rosuvastatín v dávke mg) alebo pacienti s intoleranciou na statín boli po nábehu pozostávajúcom zo skríningovej návštevy a návštevy na zaškolenie injekčného podávania randomizovaní na alirokumab v dávke 75 mg s potenciálom zvýšenia do 150 mg každé 2 týždne sc. + placebo p.o. (jednorazová injekcia 1 ml s použitím naplneného pera pre podávanie samotným pacientom) (n = 9000) versus placebo sc. (n = 9000). Obdobie dvojito zaslepenej liečby trvalo 64 mesiacov. Počas celého obdobia štúdie pacienti dodržiavali diétu NCEP-ATP III terapeutické zmeny životného štýlu (therapeutic lifestyle changes, TLC) alebo jej ekvivalent. Dávka alirokumabu bola zvýšená na 150 mg každé 2 týždne v 2. mesiaci v prípade, že hladina LDL-cholesterolu bola 1,29 mmol/l (50 mg/dl) v 1. mesiaci návštevy. Aký je bezpečnostný profil PCSK9 inhibítorov? Celkovo inhibítory PCSK9 vykazujú bezpečnostný profil podobný profilu kontrolnej skupiny (51,1 % versus 49,6 %). Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, bolesť hlavy a bolesť chrbta. Najčastejšími nežiadu-

6 Obrázok 4 cimi reakciami pri liečbe alirokumabom boli reakcie v mieste podania injekcie, príznaky a symptómy horných dýchacích ciest a pruritus. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby u pacientov liečených alirokumabom boli reakcie v mieste podania injekcie. Nebol pozorovaný žiaden rozdiel v bezpečnostnom profile medzi dvomi dávkami (75 mg a 150 mg) použitými v programe klinických skúšaní 3. fázy. Praktické pokyny pre použitie PCSK9 inhibítorov u pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom obsahuje Aktualizácia pracovnej skupiny ESC/EAS pre praktický, klinický návod na použitie PCSK9 inhibítorov u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo pri familiárnej hypercholesterolémii z roku 2017, publikovaná v U. Landmesserom a spol. v roku 2017 v časopise European Heart Journal. Klinický rozhodovací algoritmus na používanie PCSK9 inhibítorov u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO) a podstatne zvýšenými hladinami LDL-cholesterolu napriek maximálne tolerovanému statínu s alebo bez liečby ezetimibom je nasledovný: u pacientov s klinickým ASKVO (ICHS, symptomatické periférne artériové ochorenie, ischemická NCMP) na maximálne tolerovanej statínovej terapii sa odporúča pridať ezetimib (podľa klinického úsudku a lokálnych návodov). U pacientov s hladinou LDL-cholesterolu > 3,6 mmol/l (140 mg/dl) alebo u pacientov s hladinou LDL-cholesterolu > 2,6 mmol/l (100 mg/dl) a ďalšími ukazovateľmi závažnosti rizika zahŕňajúcimi familiárnu hypercholesterolémiu, DM s poškodením cieľových orgánov (napr. proteinúria) alebo so závažným rizikovým faktorom ako je výrazná hypertenzia (TK 160/100 mm Hg, v súlade s odporúčaniami ESH/ESC z roku 2013 pre manažment artériovej hypertenzie), závažné a/alebo rozsiahle ASKVO (napr. závažné polyvaskulárne postihnutie, rozsiahla koronárna choroba), rýchlu progresiu ASKVO, t.j. opakovaný AKS, neplánované koronárne revaskularizácie alebo ischemické NCMP do 5 rokov od indexovej udalosti, sa odporúča zvážiť PCSK9 inhibítor (Obrázok 4). U koho uvažovať o liečbe PCSK9 inhibítormi na Slovensku? Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov po zlyhaní hypolipidemickej liečby v maximálnych tolerovaných dávkach v trvaní minimálne 7 mesiacov (6 mesiacov liečby statínom a 1 mesiac liečby ezetimibom) alebo v trvaní minimálne 1 mesiac s ezetimibom u pacientov s dokumentovanou intoleranciou alebo kontraindikáciou statínovej liečby: A. S nonfamiliárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, ktorí majú invazívnym alebo neinvazívnym vyšetrením (napr. koronarografia, záťažová echokardiografia, USG) dokumentované kardiovaskulárne ochorenie, AKS (predchádzajúci IM alebo NAP vyžadujúcu hospitalizáciu), chronické ochorenie srdca, ischemickú NCMP, periférne artériové ochorenie alebo revaskularizačné výkony na koronárnych (PCI alebo CABG) a ostatných artériách, a u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 4 mmol/l;

7 B. S nonfamiliárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou a veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, t.j. s najmenej dvomi predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi príhodami alebo polyvaskulárnym ochorením, a u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 3,5 mmol/l; C. S familiárnou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, ktorí majú invazívnym alebo neinvazívnym vyšetrením (napr. koronarografia, záťažová echokardiografia, USG) dokumentované kardiovaskulárne ochorenie, AKS (predchádzajúci IM alebo NAP vyžadujúcu hospitalizáciu), chronické ochorenie srdca, ischemickú NCMP, periférne artériové ochorenie alebo revaskularizačné výkony na koronárnych (PCI alebo CABG) a ostatných artériách, alebo s veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, t.j. s najmenej dvomi predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi príhodami alebo polyvaskulárnym ochorením, a u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 3,5 mmol/l; EFĽK 30 % s dobrou toleranciou fyzickej záťaže. Opätovne nasadenú liečbu statínmi počas hospitalizácie na NÚSCH pacient pre výrazné myalgie netoleroval. Pre zvýšené hodnoty lipidových parametrov (celkový cholesterol 6,0 mmol/l, HDL-cholesterol 0,88 mmol/l, LDL-cholesterol 4,6 mmol/l, triacylglyceroly 2,9 mmol/l) bol pacient po splnení kritérií zaradený do klinického sledovania s bokocizumabom v roku Po predčasnom skončení sledovania zo strany sponzora pri nezlepšených hodnotách lipidového spektra (celkový cholesterol 6,22 mmol/l, HDL-cholesterol 0,75 mmol/l, LDL-cholesterol 4,49 mmol/l, triacylglyceroly D. S familiárnou hypercholesterolémiou bez kardiovaskulárneho ochorenia, u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 5 mmol/l. Podmienkou hradenej liečby je abstinencia alkoholu, fajčenia a nedostatočný efekt minimálne trojmesačného diétneho stravovania s nízkym obsahom cholesterolu a živočíšnych tukov spolu s trojmesačným pravidelným telesným cvičením. Pri hodnotách BMI nad 30 kg/m 2 je podmienkou začiatku hradenej liečby hypolipidemikami pokles hmotnosti najmenej o 3 kg po trojmesačnom diétnom režime. Ak po mesačnej liečbe nedôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Na Slovensku je v súčasnosti približne 250 pacientov liečených PCSK9 inhibítormi. V závere uviedol MUDr. Uhliar jeden príklad z praxe. Jednalo sa v nej o pacienta narodeného v roku 1953, ktorý mal v anamnéze artériovú hypertenziu od roku 1991, stav po anteroseptálnom IM (1991) a stave po IM dolnej steny (1992). Nebol sledovaný kardiológom. Do kardiologickej ambulancie bol odoslaný pre stenokardie, dýchavicu po miernej záťaži v januári Pri vstupnom vyšetrení mal TK 160/100 mm Hg, PF 90/minútu a bol kardiopulmonálne kompenzovaný. Echokardiografické vyšetrenie odhalilo závažnú systolickú dysfunkciu ľavej komory s EFĽK 25 % a hemodynamicky závažnú stenoinsuficienciu pri vrodenej bikuspidálnej aortálnej chlopni so závažnou pulmonálnou hypertenziou. U pacienta bola zistená chronická renálna insuficiencia (CHRI) na podklade vaskulárnej nefrosklerózy s egfr 0,77 ml/s. Pacient užíval diuretikum, betablokátor a anopyrín. Ošetrujúcim lekárom odporučený atorvastatín pre bolesti svalov dolných končatín neužíval. Do terapie bol pridaný eplerenón, kandesartan, digoxín a izosorbidmononitrát a bola upravená artériová hypertenzia so zlepšením stavu pacienta. V júli 2015 bol pacient hospitalizovaný na NÚSCH v Bratislave s realizáciou náhrady ascendentnej aorty konduitom s mechanickou náhradou aortálnej chlopne s reimplantáciou koronárnych artérií a mammarokoronárnym bypassom na RIA. Po prepustení mal 3,74 mmol/l) bol u pacienta v máji 2017 nasadený pre intoleranciu statínov ezetimib v dávke 10 mg raz denne, ktorý pacient rovnako pre výrazné myalgie dolných končatín netoleroval. Po splnení indikačných kritérií bola začatá liečba alirokumabom v dávke 150 mg každé 2 týždne. Pacient liečbu veľmi dobre toleruje bez subjektívnych ťažkostí. Pri kontrole laboratórnych ukazovateľov v auguste 2017 boli hepatálne testy v norme, CK 2,3 mmol/l, celkový cholesterol 2,94 mmol/l, HDL-cholesterol 0,7 mmol/l, LDL-cholesterol 1,74 mmol/l a triacylglyceroly 2,5 mmol/l. Ako uviedol na záver MUDr. Uhliar, PCSK9 inhibítory prinášajú ďalšiu možnosť zníženia LDL-cholesterolu u pacientov, ktorí nedosahujú cieľ alebo sú intolerantní k doterajšej liečbe. Alirokumab preukázal významný (približne 60 %) a konzistentný efekt na zníženie hladiny LDL-cholesterolu. Viac ako 80 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty LDL-cholesterolu (1,8 mmol/l). Liečba je dlhodobo efektívna a bezpečná. V súčasnosti prebieha klinická štúdia, ktorej primárnym cieľovým ukazovateľom je sledovanie výskytu významných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE (major adverse cardiovascular event), t.j. úmrtie na ischemickú chorobu srdca, infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu). MUDr. Dávid Martinický, PhD. SACS.ALI