PREDNÁŠKA Č. 7 DERIVÁTY KARBOXYLOVÝCH KYSELÍN VLASTNOSTI, PRÍPRAVA A REAKCIE

Transkript

1 PREDNÁŠKA Č. 7 DERIVÁTY KARBXYLVÝCH KYSELÍN VLASTNSTI, PRÍPRAVA A REAKCIE 1

2 Deriváty karboxylových kyselín Rozdelenie & Nomenklatúra N R Lactone Lactam 2

3 Deriváty karboxylových kyselín Prírodné zlúčeniny Cetyl palmitát (Physeter macrocephalus) Zložka spermacetu vorvaňa tuponosého Účel: baranidlo, vztlak, echolokácia... Herman Melville Moby Dick ( ) (1851) N Acetylcholín (ACh) Humánny neurotransmiter Kontrakcia svalov, indukcia spánku Bergamotín (furanokumarín) Zložka grapefruitovej šťavy vplyvňuje biometabolizmus liečiv 3

4 Deriváty karbox. kyselín Syntetické medikamenty Penicilíny (b-laktámy) Alexander Fleming Širokospektrálne antibiotiká Účinné na Gram-negatívne baktérie Indometacín (benzamid) Analgetikum, Antipyretikum Inhibítor cyklooxygenáz (CX-1,2) Spôsobuje žalúdočné vredy! Aspirin (fenylester) Felix Hoffmann, Heinrich Dreser Antipyretikum, antiflogistikum Prevencia vzniku trombov Paralen (acetamid) Analgetikum, Antipyretikum Inhibítor cyklooxygenázy (CX-2) Hepatotoxický pri predávkovaní! 4

5 Deriváty karboxylových kyselín Gastromolekuly Whisky laktón (3-metyl-4-oktanolid) Zrenie v dubových sudoch Aróma kokosu a zeleru (1 mg/l) Tristearín (glyceryl tristearát) Hlavná zložka hovädzieho tuku Vyrábajú sa z neho sviečky a mydlá N Piperín NH 2 N Chavicín Akrylamid (prop-2-énamid) Chipsy, hranolky, olivy Pravdepodobný karcinogén! Piperín, Chavicín (alkaloidy) Čierne a biele korenie Antioxidant, digestívum 5

6 Deriváty karboxylových kyselín Vonné molekuly Metylbutanoát (Metylester kyseliny maslovej) Aróma jablka a ananásu Parfémy, ochucovadlá Kumarín (2H-chromén-2-ón) Vôňa čerstvo pokoseného sena Škorica, harmanček, lipkavec Antikoagulant, potentný rodencíd Vínne laktóny (3H-benzofurán-2-óny) Sladká kokosová vôňa Gewürztraminer 1997 Potravinárske ochucovadlá Benzylacetát (Benzylester kyseliny octovej) Sladká jazmínová vôňa Jazmín, hyacint, ylang-ylang Parfémy, kozmetika, príchute 6

7 Deriváty karboxylových kyselín Funkčné molekuly Mydlá a detergenty (napr. stearan sodný) Tuhá iónová zlúčenina rozpustná vo vode Emulgátor, vytvára amfifilné micely Bázická hydrolýza C 12 -C 20 triglyceridov Biodiesel (napr. metylpalmitát) (M)etylestery mastných kyselín Alternatívne naftové palivo (M)etanolýza C 14 -C 24 triglyceridov 7

8 Nomenklatúra derivátov karboxylových kyselín Systematické (IUPAC) názvoslovie: - Acyl halidy: prípona -yl k názvu kyseliny + názov halidu (napr.: acetylchlorid) - Anhydridy - symetrické: prípona -anhydrid k názvu kyseliny (napr.: acetanhydrid) - nesymetrické: prípona -anhydrid k názvom oboch kyselín v abecednom poradí (napr.: acetformanhydrid = anhydrid kyseliny octovej a mravčej) - cyklické: prípona -anhydrid k (triviálnemu) názvu kyseliny (napr.: ftalanhydrid) - Estery: prípona -yl k názvu alkoholu + prípona -át k názvu kyseliny (napr.: etylacetát) - Amidy - primárne: prípona -amid k názvu kyseliny (napr.: acetamid = amid kyseliny octovej) - 2, 3 : predpona N(,N)-(di)alkyl + prípona -amid k názvu kyseliny (napr.: N,N-dimetylacetamid) Chlorid kys. octovej Acetylchlorid Cl H N b Laktám kys. 6-aminohexánovej e-kaprolaktám e Anhydrid kys. octovej Acetanhydrid Etylester kys. octovej ctan etylový (Etylacetát) X Ftalimid (X = NH) Ftalanhydrid (X = ) Amid kys. octovej Acetamid b NH 2 Laktón kys. 4-hydroxybutánovej -Butyrolaktón 8

9 Štruktúra derivátov karboxylových kyselín Chloridy, anhydridy, estery a amidy karbox. kyselín majú planárne usporiadanie C= väzieb. Dôvodom je delokalizácia voľných elektrónových párov heteroatómu s p-systémom C=. Dochádza preto k zníženiu elektrofility C= uhlíka v závislosti od typu p-donora (X,, N). Acetylchlorid Acetanhydrid Rezonančné štruktúry delokalizácie elektrónov Etylacetát Acetamid 9

10 Príprava chloridov kyselín Tionylchlorid Ad N -E Reakciou karboxylových kyselín s tionylchloridom (SCl 2 ) vznikajú príslušné chloridy kyselín. Nukleofilný kyslík H- skupiny atakuje elektrofilnú síru a vzniknutý nestabilný tetraédrický intermediát je následne protonovaný. Atak Cl - a finálna fragmentácia poskytne chlorid, HCl a S 2. Mechanizmus:

11 Príprava (zmesných) anhydridov Z (chloridov) kyselín Symetrické anhydridy je možné pripraviť (termickou) dehydratáciou karboxylových kyselín. Intramolekulová verzia dehydratácie poskytuje 5- respektíve 6-členné cyklické anhydridy. Najčastejšie používaným dehydratačným činidlom je oxid fosforečný (P 2 5 resp. P 4 10 ). + H H Kyselina octová + P P 4 9 (H) 2 Acetanhydrid Kyselina ftalová (1,2-benzéndikarboxylová) Ftalanhydrid (Anhydrid kys. ftalovej) Soli karboxylových kyselín poskytujú Ad N -E reakciou s chloridmi (zmesné) anhydridy. 11

12 Príprava esterov Fischerova esterifikácia Ad N -E Reakciou karboxylových kyselín s alkoholmi v kyslom prostredí vznikajú príslušné estery. Protón zvyšuje jednak elektrofilitu C= skupiny a jednak schopnosť vody odstupovať. Rovnováhu je možné posúvať v prospech produktu odstraňovaním H 2 z reakčnej zmesi. 70% Mechanizmus: 12

13 Príprava amidov Dehydratácia solí Ad N -E Amíny sú nukleofilnejšie a bázickejšie ako RH, ich reakciou s RC 2 H za nízkej teploty vznikajú soli. Nakoľko deprotonovaná karboxylová kyselina nie je elektrofilná, amidy nemôžu vzniknúť. Riešením je silné zahriatie primárne vzniknutej amóniovej soli, v dôsledku čoho dôjde k dehydratácii za vzniku želaného amidu. Sú to však pomerne drastické reakčné podmienky. Mechanizmus: - NH 4 + T H + NH 3 - H -H 2 + NH 3 H NH 2 H NH 2 13

14 Príprava amidov Aminolýza derivátov Ad N -E 1 amidy sa obvykle pripravujú reakciou 2 ekv. amoniaku s 1 ekv. chloridu, anhydridu alebo esteru. 2 a 3 amidy sa pripravujú analogickou reakciou príslušných derivátov s 2 ekv. 1 resp. 2 amínu. V prípade RCCl a (RC) 2 slúži 1 ekv. amínu ako báza na neutralizáciu 1 ekv. vznikajúcej kyseliny. Zrejmou nevýhodou tohto prevedenia aminolýzy je nevyhnutná strata 1 ekv. východiskového amínu. Mechanizmus aminolýzy anhydridu: 14

15 Príprava amidov Aminolýza chloridov Schotten-Baumann Na neutralizáciu HCl pri syntéze amidov je však možné použiť aj inú bázu ako amín, napr. NaH. Problémom je však bázická hydrolýza východiskových chloridov s - H na karboxylové kyseliny. Riešením je použitie dvojfázového systému H 2 /CH 2 Cl 2 reakcia amínu s chloridom za vzniku amidu prebieha v spodnej organickej vrstve a unikajúci chlorovodík sa rozpúšťa v bázickej vode. (d = 1.00 g/ml) (d = 1.33 g/ml) Carl Schotten ( ) University of Leipzig Eugen Baumann ( ) University of Freiburg 15

16 Reaktivita derivátov karboxylových kyselín Najelektrofilnejší uhlík C= skupiny ELEKTRNICKÉ EFEKTY Najmenej elektrofilný uhlík C= skupiny S T É R I C K É E F E K T Y H H R H R R R R X H H H > > > X X X R 16

17 Reaktivita derivátov karboxylových kyselín RCCl: Slabý + M efekt z dôvodu neefektívneho prekryvu 3p orbitálov Cl s p elektrónmi C= väzby nedokáže kompenzovať silný I efekt chlóru. (Dôvodom je dĺžka väzby: typické hodnoty pre acylchloridy C-Cl ~ 180 pm). Dôsledkom je nízka rezonančná stabilizácia a následne zvýšená elektrofilita. (R 2 C) 2 : Voľné elektrónové páry kyslíka sú efektívnejšie delokalizované s p elektrónmi C= väzby ako v prípade acylchloridov. Dôsledkom je zvýšená rezonančná stabilizácia, ktorá zahŕňa obe karbonylové skupiny anhydridu. RC 2 R : Uhlík C= je stabilizovaný viac ako u anhydridov z dôvodu absencie druhej skupiny. Dôsledkom je znížená elektrofilita esterov. RCNR 2: Dusík je elektropozitívnejší atóm ako kyslík (3.0 vs. 3.5) a je zároveň lepším donorom elektrónového páru. Na rozdiel od tetraédrických amínov, amidy majú trigonálnu štruktúru (C-N 147 pm vs. C=N 135 pm). Príčinou a dôsledkom je vynikajúca rezonančná stabilizácia amidov. 17

18 Reaktivita derivátov karboxylových kyselín R C : : Y Trigonal planar (sp 2 ) substrate - Ad N + : N u C R Y - : : : : : N u Tetrahedral carbonyl addition intermediate E R C N u Trigonal planar (sp 2 ) product + : Y - R 2 N - R - RC - X - Increasin g leaving ability Increasin g b asicity 18

19 Reaktivita chloridov Hydrolýza, Alkoholýza Ad N -E Chloridy karbox. kyselín ochotne reagujú s H 2 resp. RH za vzniku RC 2 H resp. RC 2 R. Prvým krokom je Ad N na uhlík C= skupiny chloridu za vzniku tetraédrického intermediátu. Ten je nestabilný, okamžite je deprotonovaný bázou (pyridín, Et 3 N, NaH) a finálna eliminácia najlepšie odstupujúcej skupiny poskytne príslušný produkt formálnej acylovej substitúcie. - X - - H + (pk a (H 3 + ) -1.74) 19

20 Reaktivita chloridov Aminolýza Ad N -E Chloridy karboxylových kyselín poskytujú s 1, 2 a 3 amínmi príslušné 1, 2 a 3 amidy. Nukleofilný amín funguje zároveň ako báza deprotonujúca tetraédrický intermediát. Mechanizmus: 20

21 Reaktivita chloridov Redukcia Ad N -E Chloridy sa reakciou s tetrahydrohlinitanom lítnym (LiAlH 4 ) redukujú na primárne alkoholy. Meziproduktom je aldehyd, ktorý však okamžite podlieha následnej in situ redukcii na RH. Mechanizmus: R Cl Li H-AlH 3 R Li H Cl - LiCl R H Li H-AlH 3 R Li H + H + H H H R H Redukcia chloridov s DIBAH-om resp. H 2 /Pd/BaS 4 (Rosenmund) poskytuje výlučne aldehydy. Cl Cl 21

22 Reaktivita chloridov Adícia RMgX Grignard Chloridy kyselín poskytujú Ad N -E reakciou s 1 ekv. Grignardových činidiel príslušné ketóny. Pri použití 2 ekv. RMgX dochádza k ich ďalšej adícii za vzniku finálnych terciárnych alkoholov. Mechanizmus: R Cl R 1 -MgX R R 1 - Cl - Cl R R 1 R 1 -MgX R 1 + H + H R 1 R R 1 R R 1 Aplikácia: 22

23 Reaktivita chloridov Adícia kuprátov Gilman Chloridy kyselín poskytujú za nízkej teploty s Gilmanovými kuprátmi (R 2 CuX) príslušné ketóny. Tetraédrický intermediát je stabilný a vzhľadom na (ne)reaktivitu kuprátov nedochádza k následnej Ad N za vzniku alkoholov. (Porovnaj s reaktivitou chloridov s Grignardovými činidlami). Chemoselektivita Ad N kuprátov s chloridmi sa synteticky využíva pri multifunkčných substrátoch. -78 C Chemoselektivita: Cl 1. Me 2 CuLi, Et 2, -78 C 2. H 2 Me Poznámka: Karboxylové kyseliny, anhydridy, estery a amidy nereagujú s Gilmanovými kuprátmi! 23

24 Reaktivita chloridov S E Ar Friedel-Crafts Chloridy kyselín sú vynikajúcimi acylačnými činidlami vo Friedel-Craftsových acyláciách. Najlepšie prebiehajú na elektrónovo-bohatých arénoch, ktoré poskytujú o- resp. p-deriváty. Mechanizmus: 1. Koordinácia katalyzátora AlCl 3 s RCCl za vzniku elektrofilného acylového katiónu, 2. Nukleofilný atak elektrónovo-bohatého aromátu na uhlík in situ vzniknutého R-C +, 3. Vznik arylketónu, eliminácia HCl a regenerácia AlCl 3, ktorý opäť katalyzuje acyláciu. 24

25 Reaktivita chloridov kyselín Sumár 25

26 Reaktivita anhydridov Hydrolýza Ad N -E Anhydridy karboxylových kyselín sú menej reaktívne než chloridy karboxylových kyselín. Hydrolýza anhydridov prebieha v kyslom alebo bázickom prostredí za vzniku 2 x RC 2 H. Kyslá hydrolýza je katalytická a reverzibilná a posúva sa v prospech produktov nadbytkom vody. Bázická hydrolýza je stechiometrická a ireverzibilná, nakoľko vzniká soľ karboxylovej kyseliny. Mechanizmus kyslej hydrolýzy: Mechanizmus bázickej hydrolýzy: R 1 R 2 H R 1 H R 2 H R 2 + R 1 H R 1 H 26

27 Reaktivita anhydridov Alkoholýza Ad N -E Alkoholýza anhydridov prebieha v bázickom prostredí za vzniku esterov a (solí) karboxylových kyselín. Mechanizmus: Aplikácia: 27

28 Reaktivita anhydridov Aminolýza Ad N -E Aminolýza anhydridov prebieha v bázickom prostredí za vzniku amidov a (solí) karboxylových kyselín. Tetraédrický intermediát po adícii amínu na C= eliminuje najlepšie odstupujúcu skupinu (RC 2- ). Bázou môže byť jednak samotný amín, jednak externá báza (NaH) alebo eliminovaný karboxylát. Ph H + Ph NHPh Ph Ph PhC Mechanizmus: - PhC - 2 Ph Ph Ph NHPh Aplikácia: + H 28

29 Reaktivita esterov Hydrolýza Ad N -E Hydrolýza esterov prebieha v kyslom alebo bázickom prostredí za vzniku RC 2 H a RH. Kyslá hydrolýza je katalytická a reverzibilná a posúva sa v prospech produktov nadbytkom vody. Bázická hydrolýza je stechiometrická a ireverzibilná, nakoľko vzniká soľ karboxylovej kyseliny. Mechanizmus kyslej hydrolýzy: Mechanizmus bázickej hydrolýzy: 29

30 Reaktivita esterov Saponifikácia Mydlá Feničania už pred 2000 rokmi vyrábali mydlo zahrievaním živočíšneho tuku (RC 2 R ) s popolom (K 2 C 3 ) Produkcia mydiel zahŕňa bázickú hydrolýzu (saponifikáciu) esterov kyseliny stearovej (triglyceridov). Produktom reakcie je vodorozpustný 1,2,3-propántriol (glycerol) a soľ kyseliny stearovej (mydlo). Mechanizmus saponifikácie (Ad N -E) triglyceridov: ( Synthesis of Exotic Soaps in the Chemistry Laboratory J. Chem. Educ., 1998, 75 (5), ) 30

31 Reaktivita esterov Alkoholýza Ad N -E Alkoholýza esterov (transesterifikácia) prebieha v kyslom prostredí za vzniku R C 2 R a R H. Rovnováha môže byť posúvaná v prospech produktov oddestilovaním nízkovrúceho alkoholu. Mechanizmus: 31

32 Reaktivita esterov Aminolýza Ad N -E Aminolýza esterov prebieha v bázickom prostredí za vzniku príslušných amidov a alkoholov. Amoniak je nukleofilnejší ako voda, preto je možné aminolýzu uskutočňovať vo vodnom NH 3. Mechanizmus: 32

33 Reaktivita esterov Redukcia hydridmi Ad N -E Estery sa reakciou s tetrahydrohlinitanom lítnym (LiAlH 4 ) redukujú na primárne alkoholy. Meziproduktom je aldehyd, ktorý však okamžite podlieha následnej in situ redukcii na RH. Mechanizmus: Estery sa reakciou s diizobutylalumínium hydridom (DIBAL) redukujú na aldehydy. Dôvodom je značná objemnosť činidla a jeho znížená reaktivita v porovnaní s LAH. Chemoselektivita redukcie s DIBAL-om sa dosahuje aj znížením reakčnej teploty (-78 C). 33

34 Reaktivita esterov Adícia RLi, RMgX Ad N -E Estery reagujú s organolítnymi (RLi) a Grignardovými činidlami (RMgX) za vzniku 3 alkoholov. Meziproduktom Ad N -E reakcie je totiž ketón, ktorý je značne elektrofilnejší ako východiskový ester. In situ teda dochádza k ďalšej adícii organokovového činidla za vzniku finálneho terciárneho RH. Mechanizmus: Aplikácia: Prekuzor v lab. syntéze priemyselných výbušnín 34

35 Reaktivita amidov Kyslá hydrolýza Ad N -E Amidy karboxylových kyselín patria medzi najmenej reaktívne deriváty karboxylových kyselín. (Polčas rozpadu t.j. hydrolýzy amidickej C(=)NH väzby je >10 2 rokov pri 25 C a ph~7 vo vode.) Protonácia kyslíka C= skupiny amidov podstatne zvyšuje elektrofilitu ich karbonylového uhlíka. Následná Ad N vody, protonácia amínu a jeho finálna eliminácia poskytne karboxylovú kyselinu. Mechanizmus: 35

36 Reaktivita amidov Bázická hydrolýza Ad N -E Bázická hydrolýza amidov (Ad N -E) prebieha za podobne drastických podmienok (horúci NaH). Hydroxidový anión je však dostatočne silným nukleofilom a vzniká tetraédrický intermediát. Následná eliminácia - NH 2 (pk a 35) vs. - H (pk a 15) je síce disfavorizovaná, avšak v roztoku koncentrovanej bázy sa rovnováha posúva ireverzibilným vznikom soli karboxylovej kyseliny. Mechanizmus: 36

37 Reaktivita amidov Redukcia Ad N -E Amidy sa Ad N -E reakciou s tetrahydrohlinitanom lítnym (LiAlH 4 ) redukujú na 1, 2 a 3 amíny. Redukcia amidov sa synteticky využíva na prípravu amínov z príslušných karboxylových kyselín. Mechanizmus: Aplikácia: 37

38 Reaktivita derivátov Vzájomná interkonverzia 38

39 Ad N -E reaktivita derivátov karboxylových kyselín 39