Amorfní a semikrystalické formy. Bohumil Kratochvíl

Transkript

1 Amorfní a semikrystalické formy Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2016

2 Chemické a fyzikální typy API, která má farmacie k dispozici pro formulace In the pharmaceutical formulations dominate the crystalline phase of the amorphous (amorphous phase consists of only a few % of the total portfolio - but are important), semi-crystalline phase formulations are not used in formulations

3 Vnitřní struktura versus makroskopické vlastnosti Makroskopické vlastnosti API jsou určeny mírou vzájemné uspořádanosti molekul (vnitřní strukturou API) - Krystalické API mají vnitřní krystalickou strukturu uspořádanou na dlouhou vzdálenost (zhruba nad 100 Å, 1Å = m) - Amorfní API mají vnitřní strukturu uspořádanou pouze na krátkou vzdálenost (zhruba pod 100 Å) Krystalická fáze Amorfní fáze

4 Rozdíl mezi amorfní pevnou fází a plynem

5 Parameters of the difference between crystalline and amorphous phases Parameters of the crystalline phase sharp melting point, Tm Parameters of the crystal structure: lattice parameters: cell edge lenghts a,b,c [Å] ; angles,, [ o ] Interlayer spacings: dhkl, Space group symmetry Atom positions: x,y,z Parameter of the amorphous phase glass transition temperature, Tg No parameters of the internal amorphous structure

6 Semikrystalické API forma krystalická LRO (long-range order) forma semikrystalická RTG difraktogramy forma amorfní SRO (short-range order) S a m o v o l n ý p r o c e s Amorfní a semikrystalické API jsou fázemi nestabilními (výše energetickými) a proto přechází na fáze krystalické (níže energetické)

7 Amorfní, semikrystalické a krystalické fáze RTG difraktogramy: atorvastatin vápenatý amorfát atorvastatin vápenatý semikrystal, forma V Teva atorvastatin vápenatý. 3H 2 O krystal, forma I Warner- Lambert Semikrystalická fáze může tvořit mezistupeň při fázové transformaci : Amorfát Semikrystalická fáze Krystal

8 Krystalické, amorfní a semikrystalické fáze Přechod mezi uspořádanou, periodickou krystalickou fází a amorfní fází je neostrý (semikrystalické fáze). Periodické uspořádání amorfní fáze zahrnuje pouze několik molekulárních motivů Výhodou amorfních fází je obecně vyšší rozpustnost a rozpouštěcí rychlost, nevýhodou vysoká molekulární mobilita, která způsobuje chem. a fyz. nestabilitu Krystalická fáze obsahuje často amorfní oblasti (vzniklé např. při mletí). Obsah amorfní fáze v krystalické substanci ovlivňuje její stabilitu Ve formulacích farmaceutických firem výrazně převažují krystalické fáze nad amorfními (amorfní fáze tvoří pouze několik % celkového portfolia nicméně jsou důležité), semikrystalické fáze jsou pro formulace nevhodné, uplatní se pouze velmi výjimečně

9 Amorfní fáze základní pravdy, shrnutí obsah vody v amorfních fázích kolísá v závislosti na teplotě,tlaku a relativní vlhkosti okolí amorfní fáze mají vysokou hygroskopicitu a absorbovaná voda v nich působí jako plastifikátor, který zvyšuje molekulární mobilitu amorfní fáze mají vyšší energii a proto samovolně přechází na fáze krystalické (níže energetické), ovšem amorfní fáze mohou být docela stálé (generické formulace) ve srovnání s krystalickými fázemi mají amorfní fáze většinou lepší disoluční profil (orální biodostupnost), což je však kompenzováno nižší stabilitou (kratší expirace) a většími nároky na řízenou produkci a skladování neostrý přechod mezi fázemi amorfními a krystalickými tvoří mezistavy označované jako fáze semikrystalické (parakrystalické, mezofáze)

10 Coexistence of crystalline and amorphous phases - degree of crystallinity Pure crystalline phase Mixtures of crystalline with amorphous phases Pure amorphous phase The X-ray powder diffractograms of amorphous proportion in a crystalline phase. Effects on increased background and extending of diffraction peaks

11 Amorphous originals and amorphous generics zafirlukast (Accolate, Astra-Zeneca), treatment of asthma, original itraconazol (Sporanox, Janssen-Cilag ), to treat infections caused by fungus, original indomethacin (Indocin, Merck), antirevmaticum, original atorvastatin calcium (Torvacard, Zentiva), hypolipidemicum, generic 11

12 Stabilized amorphous phases For pharmaceutical applications must be an arrangement of the amorphous phase stabilized by suppressing of the intensive molecular mobility. Stabilized amorphous mixture is a dispersion of the amorphous phase in the polymer or in a thin layer (coating). The stabilized amorphous mixture is not capable of crystallization. Microphoto of recrystallized amorphous felodipine without polymer Microphoto of recrystallized amorphous felodipine with 3% of HPMCAS (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate) H.Konno, L.S.Taylor: J.Pharm. Sci 95, 2692 (2006).

13 Stabilization of amorphous formulations In the pharmaceutical formulation is necessary to stabilize the amorphous phase due to extension of expiration (e.g., sorbitol, H-bonds ) Example: dosage form of atorvastatin calcium Original, crystalline form, expiration 36 months SORTIS 10 MG POR TBL FLM 100X10MG PFX CZ R PL: Calcii carbonas, Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Croscarmellosum natricum,, Hyprolosum, Magnesii stearas. Potah: Simeticoni emulsio, Candelilla cera, Album opadry YS (Hypromellosum, Macrogolum 8000, Titanii dioxidum, Talcum). Generics, amorphous form, expiration 24 months (after opening use within 90 days ) TORVACARD 10 POR TBL FLM 30X10MG ZEH CZ R PL: Magnesii oxidum ponderosum, Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Croscarmellosum natricum, Polysorbatum 80, Hyprolosum hyposubstitutum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas. Potah: Hypromellosum, Macrogolum 6000, Titanii dioxidum, Talcum. 13

14 Advantages of amorphous API s higher dissolution rate (faster onset of action, improved bioavailability ) Dissolution profile of amorphous and crystalline indomethacin (Fukuoka et al.: Pharmacobio-Dynamics 9, S5 (1986).

15 Degradation of cefoxitin sodium higher chemical instability (higher molecular mobility, shorter expiration) higher physical instability (the tendency for phase transition to a crystalline phase) technological problems in production ( eg, the need of protective atmosphere )

16 Amorfní formy - vznik z taveniny : ochlazení taveniny, přechod přes T g z roztoku : sprejové sušení, lyofilizace, rychlé vysrážení z plynné fáze: kondenzace z pevné fáze: mletí, komprese, rychlá dehydratace Iniciace přechodu amorfní formy na krystal nebo na směs amorf/krystal vlhká granulace : voda plastifikuje amorfní fázi procesy, při kterých teplota stoupne nad T g (amorfní fáze musí být skladována min. při T g - 50 o C) Amorfní forma má větší objem a menší hustotu než krystalická forma

17 Quench cooling Cooling: volume (enthalpy) changes during the cooling melt : TK - Kauzmann temperature, Tg - glass transition (measured by DSC differencial scanning calorimetry), Tm or Tt - melting point (indomethacin, felodipin, nifedipin) Glass transition is a continuous transition of the 2nd order

18 Freeze drying (lyophilization) This highly effective dehydration method involves the removal of water from frozen materials via the direct sublimation of ice a) Rapid freezing of a solution (or fresh food) in liquid nitrogen b) Primary evaporation (sublimation) of the solvent ( water ) at a lower pressure c) Secondary evaporation of residual Solution for injection are unstable, but as lyophilized (amorphous) powders are ready-to-use liquid dosage forms (after adding water) Industrial apparatus for production of lyophilized powders. Lyophilization driving force is the temperature difference between the sample and the condenser Lyophilized food

19 Spray drying An efficient technology for solid dispersion manufacturing. It allows extreme rapid solvent evaporation leading to fast transformation of an API solution to amorphous solid API- particles. Spraying a solution into a hot atmosphere ( air, nitrogen ). Spherical particles are produced with several m excellent flow properties, eg. antibiotics, medical ingredients, additives. products apparatures REES technology Rapid Expansion of Supercritical Solution (CO 2 ) - microparticles or microspheres eg. poly(l-lactic acid) (l-pla) with naproxen

20 Grinding Grinding of the crystalline phase - may or may not happen the glass transition (microgrinding, particles 5-10 mm, nanogrinding particles 100 Å (100 nm ) Amorphous API obtained by grinding: indomethacin, sertraline hydrochloride, atorvastatin calcium, cephalosporins, quinapril hydrochloride, itraconazole, zafirlukast, cilastatin, nelfinavir mesylate, felodipine, nifedipine, cefuroxime axetil, insulin... ) Energy introduced into the grinding of API is about 10% utilizes the surface increase, and 90 % activated thermodynamically metastable excited state of the material

21 T g values of some API and relation to T m Relation varies: T g / T t = 0,7 0,85

22 Nanocrystalline suspension Particle size reduction (grinding) to microsize (10-6 m) or nanosize (10-9 m) enhanced solubility API: sirolimus dosage form Nanosuspension (particle size nm) Technology: Elan Nanosystems

23 Polyamorfismus u API? atorvastatin amorfát sertralin. HCl amorfát fananserin amorfát laktosa amorfát Liší se difrakční obrazce různých amorfních látek?

24 Polyamorfismus u API? semikrystal amorfát Mezi semikrystalickými a amorfními fázemi jedné látky je neostrá hranice!

25 Polyamorfismus polymorfismus amorfních fází (pojem zavedený ve fyzice, např.šesti a pěti koordinovaný Si v amorfních fázích, různé amorfní fáze ledu, amorfní kovy (kovová skla) Ve farmacii tento pojem znamená - existence dvou nebo více různých amorfních fází od jedné API 1. Jak charakterizovat a stanovit různost těchto fází (analytika)? 2. Otázka existence polyamorfních transformací (1.řádu?) a schopnost výrobců udržet tyto přechody pod kontrolou? Relaxační polyamorfismus: amorfní stav je vysokoenergetický a může se vyskytovat v různých kinetických (metastabilních, vybuzených, tautomerních) stavech, které se mohou relaxací API měnit viz podmínky výroby a skladování (relaxační polyamorfismus). Pravý polyamorfismus: podobně jako u polymorfismu by se mělo jednat o strukturní diferenci (na molekulární úrovni) dvou a více polyamorfů. Je otázkou, jak tuto diferenci prokázat a analyticky jednoznačně charakterizovat (Ramanova spektroskopie in situ)? Fakta ve farmacii: v současnosti je patentováno asi 30 metod syntézy amorfního atorvastatinu vápenatého. Jsou všechny tyto amorfní fáze naprosto identické? Otázka polyamorfismu API je diskutována a není uzavřena

26 Amorfní hydráty a jejich vymezení vůči nehydratovaným amorfním fázím V patentové literatuře se objevují pojmy: amorphous form of hydrated trisodium salts of alendronate, amorphous esomeprazole hydrate, amorphous form of imatinib mesylate hydrate, amorphous hydrates form of rimonabant apod. Amorfní hydrát je metastabilní, vodou nasycená amorfní fáze. Všechny možné pozice pro vazbu vody jsou ve struktuře amorfního hydrátu již vysyceny a proto si amorfní hydrát podrží neměnný obsah vody dlouhou dobu. Nedohydratovaná amorfní fáze má tendenci samovolně přecházet na amorfní hydrát a ten posléze na krystalický hydrát. Amorfní hydrát přichází v úvahu i pro formulaci.

27 Amorfní hydráty - rešerše Název fáze Obsah vody Patent amorphous monohydrate of cefdinir 1 H 2 O US 7,244,842 B2 amorphous esomeprazole hydrate 0,59 1,01 H 2 O WO US 7,563,812 B2 amorphous hydrates of esomeprazole magnesium amorphous form of imatinib mesylate hydrate 2,6 H 2 O?? CA A1 WO 2004/ A1 0,7 1,2H 2 O US 2005/ A1 amorphous form of irbesartan hydrate neuveden WO A1 amorphous hydrated form of rimonabant amorphous form of hydrated trisodium alendronate 0,5 1H 2 O WO 2008/ A2 0 5 H 2 O CZ amorphous ampicillin hydrate neuveden JP amorphous -cyclodextrin hydrates neuveden Int. J Pharm. 172, 211 (1998).

28 Amorfní hydráty reálné fáze nebo patentové fikce Amorfní hydráty mají neměnný obsah vody dlouhou dobu, zatímco u amorfních fází je obsah vody proměnný v závislosti na RH Zavedení pojmu farmaceutický amorfní hydrát je výrazně ovlivněno patentovou politikou farmaceutických firem, nezbývá však než tento pojem akceptovat Amorfní hydráty jsou mezistupněm přechodu amorfních fází na krystalické Pojem např. amorfní monohydrát je sporný (náhodou vychází obsah chemické a fyzikální vody u cefdiniru přesně na jedničku?) V literatuře neexistuje žádná přehledná a obecná studie o farmaceutických amorfních hydrátech a proto je důležité se touto otázkou zabývat

29 Amorfní farmaceutické substance - závěr Amorfní farmaceutické substance jsou minoritní, ale důležitou skupinou API Přechod mezi amorfními a krystalickými fázemi probíhá před semikrystalické fáze Amorfní API jsou formulovány do originálů, ale i do generik (obejití patentu) Každá krystalická API obsahuje určitý malý podíl amorfní API Amorfní fáze jsou obecně rychleji rozpustné než krystalické fáze, ale to je kompenzováno jejich nižší chemickou a fyzikální stabilitou Amorfní fáze jsou energeticky nabité a samovolně přechází na krystalické fáze. Doba přechodu může být velmi dlouhá, protože některé amorfní fáze jsou stálé Specifickými fázemi jsou amorfní hydráty, které představují amorfní fáze, které si drží neměnný obsah vody po dlouhou dobu