LEKCE 12 Farmakokinetika léčiva (pokračování) základní farmakokinetické veličiny absorpce léčiva střevním epithelem, faktory

Transkript

1 LEKCE 12 Farmakokinetika léčiva (pokračování) základní farmakokinetické veličiny absorpce léčiva střevním epithelem, faktory ovlivňující absorpci, možsti jejího zvýš aplikace analýzy QSAR ve farmakokinetice vztahy mezi in vitro a in vivo účinstmi

2 Farmakokinetické veličiny charakterizují transport látky v organismu; popisují časové změny koncentrace léčiva a jeho metabolitů vtělních tekutinách a tkáních Cíl: optimalizace farmakokinetických vlaststí, aniž by se významně změnily farmakodynamické vlaststi Základní farmakokinetické parametry: absorpce- rychlostní konstanta k a poločas absorpce t 1/2 (a) % absorbovaného léčiva distribuce distribuční objem V d (po případě korigovaný na volu látku V d(u) ) hypotetický objem tělní tekutiny nutný k rozpuštění celé dávky léčiva v koncentraci, která je v krvi - koncentrace v tkáních (značené látky) eliminace rychlostní konstanta k e poločas eliminace t 1/2 (e) clearence (totální mžství látky, kterého se organismus zbaví za jedtku času) Cl metabolismus reakční konstanta metabolické reakce vazba na sérové bílkoviny (HSA) vazebná konstanta K A podíl volné a vázané látky

3 Dal důležité farmakokinetické veličiny: maximální koncentrace léčiva v krvi (v plasmě) C max doba dosaž maximální koncentrace t max plocha pod křivkou časového průběhu koncentrace v plasmě AUC (area under curve) AUC má úzký vztah k distribučnímu objemu a ke clearence - hodc tzv. biologické dostupsti léčiva: poměr AUC po intravesním a extravaskulárním podání stejné dávky léčiva Výpočty farmakokinetických parametrů: - podle toho, jak komplikovaný model kinetiky léčiva je v organismu předpokládán -nejčastěji: jedkompartmentový model léčivo je distribuová v celém organismu stejným způsobem časový průběh koncentrace v plasmě: C(t) = Aexp(-k a.t) + Bexp(-k e.t)

4 Transport biologickým systémem: - má zásadní význam pro farmakokinetické procesy -průchod buněčnými membránami je pro transport určující Buněčné membrány: tvořeny lipidy a proteiny jejich poměr kolísá podle typu membrány - mozaikový model: proteiny orientovány polárními a iontovými skupinami - vyčnívají z lipidové vrstvy do vodné fáze; nepolární, lipofilní části dovnitř membrány membrány nejsou celistvé, přerušovány pory, které jsou naplněny vodou přítomst tzv. transportních proteinů

5 Mechanismy průniku membráu: vzásadě dva pasivní a aktivní - pasivní: filtrace ve vodě rozpustných látek (hydrofilních) prostřednictvím porů, ve směru koncentračního gradientu, poklesu hydrostatického nebo osmotického tlaku prostá difuze rozpuštěním látek (lipofilních) v tukových složkách membrány; řídí se 1. Fickovým zákonem: J = P c. C. S A kde: J... difuzní tok (mol.mm -2. s -1 ) P c... efektivní permeabilita buněčné stěny (rozlišovat od koeficientu permeability léčiva, P app ) C... koncentrační gradient (rozhoduje o něm rozpustst léčiva v lumenu S A... povrch střevní stěny usnadněná difuze prostřednictvím transportních, též přenašečových, proteinů (transporterů) n doprovázen spotřebou energie -aktivní: probíhá proti koncentračnímu gradientu je doprovázen spotřebou energie; je běžný pro přirozené substráty

6 i některá xebiotika tedy i léčiva mohou využít tohoto mechanismu (blízká strukturní analoga přirozeným substrátům) Průnik membráu ionizovatelných látek: - projde ze neionizovaný podíl; závislost na ph ph v tělesných kompartmentech: ústa cca 5 sliny cca 7 žaludek tenké střevo tlusté střevo 7.6 konečník plasma mozkomíšní mok Všeobecně je transport léčiv závislý na struktuře a zprostředkovaně na fyzikálně chemických vlaststech léčiva

7 Příklad: transport přes barieru mezi krví a mozkem (BBB) v serii morfivých derivátů: hodcena analgetická aktivita morfivých derivátů po intravesním podání log (1/C) i.v. a intraventrikulárním podání log (1/C) iventr : rozdíl charakterizuje schopst jejich průniku BBB log (C iventr /C i.v. ) = log P h (log P h ) n = 11, r = 0.970, s = P h distribuční koef. v systému n-heptan pufr ph 7.4 vlastní analýza: log (C iventr /C i.v. ) = 9.33 log P 1.56 (log P) n = 6, r = 0.996, s = 0.076, F = 169.4, log P opt = 3.0

8 Absorpce léčiva střevní stěu jeden z určujících faktorů biologické dostupsti při orálním podání Rovněžabsorpcestřevní stěu probíhá několika mechanismy Rozděl: a) transcelulárně přes membrány převážně lipoidního charakteru a 1 ) volu difuzí lipofilních molekul (m.hm. > 300, log P > 0) a 2 ) usnadněu difuzí - prostřednictvím přenašečových (carrier) proteinů (influx) a 3 ) endocytosou charakteristická předevm pro hydrofilní proteiny b) paracelulárně, tj. mezibuněčným epithelem - tvoří ze 0.01 % celkového povrchu - omezován těsnými spojmi (tight junctions) - probíhá volu difuzí převážně hydrofilních molekul (log P < 1), obvykle kladně nabitých (vzhledem k zápornému náboji epithelové mřížky) i v tomto případě probíhá usnadněná difuze pomocí přenašečových proteinů

9 Absorpce léčiva střevní stěu Proti žádoucímu směru absorpce tj. ze střevního lumenu do krve, probíhá obrácený pohyb (eflux) : efluxní transportní proteiny (nejrozřeněj P-glykoprotein) -přenášejí léčivo, obecně xebiotika zpět do lumenu

10 Faktory ovlivňující absorpci: 1) fyziologické 2) fyzikálně chemické a biofarmaceutické 1) Fyziologické faktory 1.1. Anatomie GIT sestává z žaludku, tenkého (duodenum, jejunum a ileum) a tlustého střeva délka a povrch jedtlivých částí 1.2. Tranzitní čas ovlivňuje absorpci léčiv: - s nízkou permeabilitou (III. a IV. třída dle BCS*) - na jejichž transportu se podílejí transportéry - u nichž dochází k degradaci ve střevě -pro něž je disoluce krok určující rychlost absorpce 1.3. ph v GI tekutině rozsah ionizace hraje zásadní roli v disoluci léčiva a v jeho permeabilitě střevní stěu *Biopharmaceutical Classification System

11 Faktory ovlivňující absorpci (2) Tabulka Fyziologické parametry GIT Část GIT Povrch (m 2 ) Délka (m) Tranzitní čas (h) žaludek * tenké střevo (81 %) tlusté střevo (19 %) * tranzitní čas v jícnu: několik sekund 1.4. Lymfatická absorpce má význam předevm v absorpci vysoce lipofilních látek zabraňuje jejich first-pass efektu v játrech ph

12 Faktory ovlivňující absorpci (3) Předchozí faktory nemůžeme ovlivnit, následující faktory jisté možsti poskytují 1.5. Přítomst žlučové tekutiny obsahuje žlučové kyseliny (taurocholovou, desoxycholovou a d.), popř. jejich soli; působí emulzifikátory zásadní význam pro absorpci lipofilních vitaminů a steroidů; samotné kyseliny mohou ovlivnit ph v blízkosti střevní stěny 1.6 Mechanismus absorpce volná difuze a aktivní transport Aktivní transport: probíhá oběma směry: a) ze střevního lumenu do krve (usnadněná difuze) b) obráceným směrem (znesnadňuje absorpci) Influxní přenašeče (transportéry): di/tripeptidového charakteru (PEPT 1), žlučové kyseliny transportní polypeptidy pro organické anionty (OATP)

13 Faktory ovlivňující absorpci (4) Efluxní přenašeče: fungují absorpční bariera pro řadu léčiv a xebiotik zahrnují: P-glykoprotein, BCRP, MDRP* Ovlivnění obou cest lze využít k urychl absorpce P-gp negativně ovlivňuje střevní absorpci velkého počtu léčiv (cyklosporin A, digoxin, verapamil, nifedipin, taxotere, β-blokátory, vinca alkaloidy, antibiotika. 2) Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory: Význam fyz.chem. vlaststí léčiv pro jejich absorpci vystihuje na empirické úrovni Lipinského pravidlo 5 : Lipofilita vyjádřenáclogp < 5 Počet H-dorů (NH, OH) < 5 Počet H-akceptorů (N, O) < 10 Molekulová hmotst MW < 500 *breast cancer, multidrug resistance protein

14 2.1. Lipofilita: Faktory ovlivňující absorpci (5) Je kriteriem rozpustst léčiv v lipoidních tkáních má zásadní význam pro jejich permeabilitu střevní stěu Charakterizována rozdělovacím koeficientem P (n-oktal-voda); termodynamickou veličiu je log P Je v nepřímém vztahu k rozpuststi ve vodě! Strukturní faktory ovlivňující lipofilitu a rozpustst působí proti sobě BCS: využívá korelaci mezi experimentální permeabilitou (stavena na perfundovaném lidském jejunu) a log P v serii 29 léčiv - standard vybrán metoprolol (95 % se absorbuje v GIT) : log P clog P (1.69) log D Pozor na spodní a horní hranici lipofility!

15 Faktory ovlivňující absorpci (6) 2.2. Plocha polárního povrchu (PSA): Odpovídá ploše atomů O a N (někdy přiřazovány rovněž Sa P) v molekule souvisí s kapacitou H-vazeb měřítko hydrofilního charakteru je v nepřímém vztahu k log P V serii homologických β-blokátorů: korelace mezi PSA a permeabilitami (Caco-2 model a ileum potkana): r 2 = 0.99, resp nepřímá úměrst PSA > 140 A 2... orální absorpce < 10 % PSA < 60 A 2... orální absorpce > 90 %

16 Faktory ovlivňující absorpci (7) 2.3. pka disociujících látek Významný vliv na rozpustst i permeabilitu léčiva Předpoklad: absorpce je realizována ze pasivní difuzí neionizované látky Výpočet podílu neizované formy (slabé kyseliny a báze) Henderson- Hasselbalchova rovnice: pro kyselinu: log ([A - ] / [HA]) = ph - pka pro bázi: log ([B] / [BH + ]) = ph - pka Absorpce p.o. aplikovaných slabých bazí preferována ve střevě; absorpce slabých kyselin v žaludku

17 Tabulka Vliv pka na rozsah ionizace kyselin a bazí Kyseliny Látka pk a % neionizované formy ph = 1.0 ph = 5.0 ph = 6.8 valsartan telmisartan candesartan Baze baze I (silná) baze II (střední) baze III (slabá)

18 Faktory ovlivňující absorpci (8) Dal faktory působí na absorpci zprostředkovaně obvykle přes disoluci 2.4 Velikost částic Vliv disoluce na absorpci předevm při pomalé disoluční rychlosti disoluce je pomalej než tranzitní čas v místě absorpce Disoluční rychlost přímo úměrná povrchu částic léčiva (rovnice Noyes-Whitneyeova) 2.5 Polymorfismus a amorfní formy Krystalové polymorfy rozdílné fyzikální vlaststi směřují však ke srovnatelnému profilu rozpuststi v rozsáhlé skupině léčiv vyznačujících se polymorfismem rozpustst polymorfů jedho léčiva se v extrému lišila 2x nepředpokládá se zásadní vliv na biofarmaceutický profil léčiva Pudipeddi M., Serajuddin A.T.: J. Pharm Sci. 2005, 94, Komplexace léčiv a) kovalentně vázané (vazebné síly 100 kcal/mol) b) inkluzní komplexy (vazebné síly 10 kcal/mol) Ad a) prodrugs zvýš permeability Ad b) u lipofilních léčiv zvýš rozpuststi, resp. disoluční rychlosti

19 Možsti zvýš absorpce střevní stěu: 1) paracelulární transport - charakteristický pro léčiva hydrofilního charakteru a) interakce s komponentami těsných spoj a 1 ) inhibice proteinů těsných spoj působících bariérový efekt a 2 ) rozř těsných spoj mezi buňkami epitelu a tím zvětš povrchu pro prostou difuzi např. cyklodextriny (extrahují fosfolipidy a proteiny z membrány) *epithelial growth factor receptor -různé polyaminy (spermin,spermidin, putrescin) -žlučové kyseliny (cholová, deoxycholová, ne však ursodeoxycholová) pravděpodobně omezm funkce EGFR*

20 Možsti zvýš absorpce střevní stěu: (2) b) prodlouž kontaktu léčiva s mukosou např. chitosan (biokompatibilní polysacharid) a jeho deriváty (trimethylchitosan chlorid, karboxymethylchitosan) c) sníž buněčné hladiny ATP zvýš paracelulární permeability např. laurylsulfát Na (po případě surfaktanty,včetně polyoxyethylevých eterů (Tritony)) d) změna ph v blízkosti střevní stěny za em sníž disociace; přichází v úvahu u rozpustných léčiv kyselého charakteru poklesem ph možný přídavný efekt žlučových kyselin

21 Možsti zvýš absorpce střevní stěu: (3) 2. transcelulární transport charakteristický převážně pro léčiva lipofilního charakteru a) eliminace funkce metabolizujících enzymů ve střevním lumenu (omezit first-pass effect) b) potenciace influxních přenašečů vysoká specifita, zatím nejsou praktické zkušesti c) změna ph v blízkosti střevní stěny za em sníž disociace; přichází v úvahu u lipofilních kyselin poklesem ph možný přídavný efekt žlučových kyselin d) zvýš rozpuststi v blízkosti střevní stěny pomocí surfaktantů

22 Možsti zvýš absorpce střevní stěu: (4) e) inhibice funkce P-glykoproteinu (po případě ch efluxních přenašečů) a tím sníž efluxu Významné inhibitory efluxních přenašečů: - léčiva interagující s P-gp mohou jej inhibovat vůči jiným léčivům (v experimentech žívány hlavně chinidin a cyklosporin A) - estery organických kyselin - specifické inhibitory vyvíjené pro klinické žití, např. elacridar - různé excipienty: všechny PEG deriváty Peg-stearáty, Peg-estery mastných kyselin, velmi účinné Peg-deriváty glyceridů mastných kyselin, Peg-D-a-tokoferol surfaktanty, zvláště neiontové polyoxyethylen sorbáty (Tween 80), blokové kopolyméry (Poloxamer, Pluronic) Peg glyceridu ricivého oleje (Cremophor EL) u surfaktantů kombivaný mechanismus účinku: kompetitivní inhibice + inhibice ATPasy + zvýš paracelulární fluidity Wang S.-W. et al. J.Pharm.Sci 2004, 93, Collt E.-M. et al. Mol.Pharmaceutics 2007, 4,

23 Vliv P-glykoproteinu na absorpci clopidogrelu Tabulka IV Modulace absorpce clopidogrelu přítomstí inhibitorů P-gp (v koncentraci způsobující 50% inhibici) Inhibitor J max (pmol/cm 2 ) P app (cm.s ) kontrola omeprazol 20 µm cyclosporin 7 µm verapamil 80 µm quinidine 60 µm elacridar 0.40 µm 1.20 µm Taubert D. et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 2006, 80, Signifikantní rozdíly proti kontrole; p < 0.01 (standardní odchylky nejsou pro zjedduš uvedeny) Elacridar : vyvíjen urychlovač absorpce pro cytostatika (v klinickém zkouš)

24 Využití QSAR ve farmakokinetice Problém QSAR značná složitost biologického systému Výsledný efekt odpovídá řadě následných reakcí; aplikace QSAR v optimalizaci izolovaných kroků in vitro spojených s mechanismem procesu nemusí být zárukou účinku in vivo (koncentrace látky vmístě účinku) Pomocné řeš: žít QSAR k optimalizaci farmakokinetických dat Absorpce: pomocí QSAR studovány jedtlivé kompartmenty, v nichž dochází k absorpci jsou žádoucí data v serii strukturně podobných látek (n to zcela nezbytné)

25 Žaludek: barbituráty v žaludku potkana log k a = log P tcm (log P tcm ) log P tcm (opt) = 2.21 k a.. rychlostní konstanta absorpce P tcm.. rozdělovací koeficient v systému tetrachlomethan voda s žitím Colanderova vztahu pro H-akceptory: log P tcm = log P log P opt = ( )/1.207 = 2.01 Nelineární závislost na lipofilitě má obecněj charakter: organické kyseliny v žaludku potkana log (% abs) = log P (log P) log P opt = 1.97

26 Tenké střevo: karbamáty v tenkém střevě potkana a) N-nesubstituované b) N-methyl log k a = log P (log P) n = 10, r = 0.973, s = 0.126, log P opt = 0.56 log k a = log P (log P) n = 7, r = 0.917, s = 0.080, log P opt = 1.56 sulfonamidy v tenkém střevě potkana log k a = log P (log P) n = 12, r = 0.891, s = 0.159, log P opt = 2.44 pro absorpci bazických β-blokátorů byla nutná korekce na disociaci log (% abs) = log P (log P) (5.5 pk) n = 11, r = 0.916, s = 0.182, log P opt = 1.38

27 Tlusté střevo: pro absorpci bazických β-blokátorů obdobně v tenkém střevě log (% abs) = log P (log P) (6.8 pk) n = 10, r = 0.910, s = 0.187, log P opt = 1.32 Obecně: v žaludku, tenkém a tlustém střevě je pro absorpci žádoucí lipofilita cca odpovídající lipofilitě metoprololu (viz BCS) Dutina ústní: již v 30. letech zjiště srovnáním sublingválním a subkutánním podáním, že hydrofilní léčiva se špatně vstřebávají v ústní dutině potvrze QSAR serie léčiv kyselé povahy: log (% abs) = log P (log P) (pk 6.0) n = 31, r = 0.968, s = 0.138, log P opt = 4.19 (sublingválně podávané nitráty: log P cca 3 4)

28 Kůže: neutrální látky průnik králičí kůží n r s log K p = log P log M.W K p..konstanta permeability Permeabilitu usnadňuje vyš lipofilita a men objem serie substituovaných felů průnik kůží potkana log K p = log P HBA 1.05 HBD n = 25, r = 0.951, s = 0.274, F = 66.2 HBA, HBD. počet OH resp. NH vodíkových vazeb

29 Vazba na proteiny ze volné léčivo může procházet volu difuzí buněčnými membránami vazba na plasmatické bílkoviny je reversibilní (obvykle slabé interakce) komplex léčivo-albumin cirkulující reservoár; jen volné léčivo dosáhne místa účinku Tím více uvolňová, čím vět metabolismus, eliminace a proliferace cévní stěu do tkání Vazba na HSA (BSA) studována obvykle in vitro řada faktorů chybí ve srovnání s in vivo systémy (např. vliv choroby na vazbu na proteiny) v seriích podobných látek vzájemné poměry vazebné aktivity zachovány. Opět významná závislost na lipofilitě

30 ve většině případů regresní koeficient blízký 0.5 vazba na povrchu peniciliny, subst. acetonitrily, thyroxivá analoga, arylalkavé kyseliny: log (B/F) = Σπ log K as = π log K as = π log K as = log P popsány i případy, kdy regresní koeficient je blízký 1 vazba v tzv. hydrofobní kapse bis-guanylhydrazony, sulfapyridiny, sulfapyrimidiny: log K as = 1.23 log P log K D = log P log K D = log P

31 Je pravděpodobné, že ani ve vazbě na proteiny n lineární závislost na lipofilitě neohraničená Příklad: arylalkavé kyseliny inhibice denaturace BSA (úměrná vazbě na BSA) log (1/C I ) = (Σπ+ π) (Σπ+ π) n = 34, r = 0.991, s = 0.067, F = 835 (Σπ+ π) opt = 3.79, log P opt = 5.20 Distribuce určuje podíl léčiva v aktivním stavu v místě účinku (z plazmy přechází ze volné léčivo) Tento podíl je snižován: - neabsorbovaným podílem léčiva (nedostane se do krve) - zachyceným na proteinech plazmy - zachyceným v jiných tkáních - metabolismem (1st pass effect) - enterohepatární cirkulací - elimivaným podílem

32 Parametry distribuce: distribuční objem V d hypotetický objem nutný k rozpuštění celkového mžství léčiva v koncentraci odpovídající plasmatické koncentraci nemůže být men než objem krve distribuční objem korigovaný na volné léčivo V d(u) v QSAR eliminuje vliv vazby na proteiny plazmy Příklad- v serii penicilinů: log V d = log P log V d(u) = 0.51 log P serie sulfonamidů vliv disociace kompenzován závislostí na pk: log V d(u) = 0.30 log P pk I o srovnání s vazbou na serový albumin: log K as = 0.20 log P 0.13 pk 0.47 I o I o.. indikátorová proměnná pro o-substituci

33 Eliminace Hlavní parametry: clearance -celková, částečná ledvinami, žlučí, játry,metabolismem (rychlost zbavování se léku za jedtku času) eliminační konstanta k el Nejobvyklej vylučování ledvinami (renální) a) glomerulární filtrací pasivní, závislá na koncentraci volného léčiva b) tubulární sekrecí Příklad glomerulární filtrace p-subst. sulfapyridinů, o-subst. sulfapyridinů, sulfapyrimidinů negativní závislost na K as : (vazba k BSA) log Cl r = log K as log Cl r = log K as log Cl r = log K as tedy: čím vyš lipofilita, tím niž clearance

34 glomerulární filtrací zřejmě neprobíhá - eliminace penicilinů: log Cl r = 0.58 log P závislost na celkové koncentraci léčiva, nikoliv ze na volném léčivu předpokládá se tubulární sekrece vylučování močí: substituované nitroimidazoly log BW ur = log P (log P) n = 12, r = 0.960, s = 0.098, F = 53.7, log P opt = 0.05 BW ur. % podíl z podaného léčiva vyloučeného močí Látky s nízkou lipofiltou se předstně vylučují močí vylučování žlučí: předevm pro látky obsahující polární skupiny sulfové kyseliny, amoniové soli, cukry pro peniciliny: log (% el ) = 0.13 (log P) log P n = 9, r = 0.93, s = 0.08, log P min = 3.04 obrácená parabolická závislost na log P rozhodující je zřejmě koncentrace volného léčiva v krvi, při čemž kompetitivní vazba na proteiny v krvi má optimum lipofility cca 3.04

35 Biotransformační reakce Jedná se o enzymatické reakce, v nichž aktivační energie je významně ovlivněna interakcí substrátu s enzymem ( a tedy jeho katalytickým působm) vazba na příslušu biomakromolekulu má pro biotransformaci zásadní význam lipofilita, po případě ionizace jsou pro biotransformační reakce obvykle rozhodující Příklad: vazba barbiturátů na mikrosomální cytochrom P-450 (důležitá pro metabolismus v játrech): log (1/K as ) = 1.52 log P (log P) n = 32, r = 0.910, s = 0.148, F = 70.9, log P opt = 2.73 Lze předpokládat, že pro jaterní clearance je důležitá biotransformace, což potvrzuje podobst rovnice odvozená pro jaterní clearence: log Cl = 1.86 log P = 0.25 (log P) n = 32, r = 0.89, s = 0.31, F = 55

36 Vztahy mezi in vitro a in vivo aktivitami Korelace mezi aktivitou in vivo a in vitro obvykle s nízkou statistickou významstí - a to i v ideálním případě: a) in vitro účinst je v souladu s mechanismem účinku b) vliv biotransformačních reakcí je zanedbatelný -vtakovém případě rozdíl v závislostech obou aktivit na fyz.chem. parametrech může být důsledkem transportu; pravděpodobně kompenzován závislostí na lipofilitě Příklad: insekticidní účinek subst. benzyl chryzantemátů Nagekawa I. et al. Pest. Biochem. Physiol. 1982, 17, hodc na švábech: - in vitro: neuroexcitační účinst log (1/MEC) blokáda nervových vzruchů log (1/MBC) - in vivo: min. letální dávka log (1/MLD) - zábrana metabolických reakcí inhibicí hydrolytických a oxidačních enzymů

37 log (1/MLD) = log (1/MEC) log (1/MLD) = log (1/MEC) log P log (1/MLD) = log (1/MBC) log (1/MLD) = log (1/MBC) log P log (1/MEC) = f (log (1/MBC) r = nemají společný mechanismus in vivo kombinace obou in vitro: log (1/MLD) = log (1/MEC) log (1/MBC) (log P) log P n = 19, r = 0.964, s = 0.317, log P min = 4.9 jedná se o kompetitivní proces zadržující látku v jiných kompartmentech snižuje její koncentraci v místě účinku

38 Příklad: protizánětlivý účinek 4-arylmethoxyarylalkavých kyselin Kuchař M. a spol. Česk. Farm. 1987, 36, 186. X 1 X 2 Y - in vitro: stabilizace erytrocytární membrány (C st ) - in vivo : inhibice zánětu na zvířecím modelu (I K ) O log (1/C st ) = 0.26 (Σπ + π) 0.72 pk 0.18 I L O OH n = 42, r = 0.969, s = 0.062, F = log I K = 1.13 (Σπ + π) 0.27 (Σπ + π) pk 0.16 I L 1.21 n = 50, r = 0.909, s = 0.099, F = 54.0, log P opt = 3.5 základní rozdíl: různá závislost na lipofilitě log I K = 0.55 log (1/C st ) log P 0.28 (log P) n = 42, r = 0.883, s = 0.109, F = 48.5, log P opt = 3.2