LEKCE 13 Farmakokinetika léčiva (pokračování) základní farmakokinetické veličiny absorpce léčiva střevním epithelem, faktory

Transkript

1 LEKCE 13 Farmakokinetika léčiva (pokračování) základní farmakokinetické veličiny absorpce léčiva střevním epithelem, faktory ovlivňující absorpci, možnosti jejího zvýš aplikace analýzy QSAR ve farmakokinetice vztahy mezi in vitro a in vivo účinnostmi

2 Usnadnění klasifikace účinných substancí: v 2. polovině 90. let vypracován klasifikační systém BCS (Biopharmaceutics Classification System) - úzce souvisí s korelacemi in vivo biologické dostupnosti léčiv s in vitro výsledky hodnoc jejich disoluce (IVIVC) Aktivní substance rozděleny do 4 tříd: 1. vysoká permabilita, vysoká rozpustnost (ve vodě) 2. vysoká permeabilita, nízká rozpustnost 3. nízká permeabilita, vysoká rozpustnost 4. nízká permeabilita, nízká rozpustnost

3 Zařaz léčiv (na trhu a ve vývoji) dle BCS stav v r Vysoká permeabilita Nízká permeabilita Vysoká rozpustnost Třída I Léčiva na trhu: 35 % NMEs: 5 % Třída III Léčiva na trhu: 25 % NMEs: 5 % Základní trend: klesá počet léčiv s vysokou rozpustností stoupá počet léčiv s vysokou lipofilitou Nízká rozpustnost Třída II Léčiva na trhu: 30 % NMEs: 70 % Třída IV Léčiva na trhu: 10 % NMEs: 20 % V r BCS uznán FDA pro skupinu léčiv I (vysoká permeabilita, vysoká rozpustnost ve vodě) : - výsledky disoluce in vitro je možno použít pro IR lékovou formu

4 Součást klasifikačního systému: definovány substance s vysokou rozpustností, permeabilitou a disolucí a) vysoká rozpustnost: nejvyšší dávka (v LF) se rozpustí max. v 250 ml vody v rozmezí ph 1 až 7.5 Definováno dávkové číslo Do Do = (M 0 / 250) / C s kde M 0 je nejvyšší dávka v LF v mg a C s je rozpustnost v mg/ml Pokud je Do 1.0, jedná se o substanci s vysokou rozpustností (Příklad) b) vysoká permeabilita: její absorpce v organismu po p.o. podání je 90 % ve srovnání s i.v. podáním c) vysoká disoluce: 85 % látky se rozpustí během 30 min v 900 ml pufru (standard.podmínky)

5 Příklad výpočtu dávkového čísla Do: (vztah mezi rozpustností a Do) Maximální dávka v lékové formě 100 mg a) C s = 0.4 mg/ml v 250 ml se rozpustí 100 mg Do = (100/250) / 0.4 = 1 b) C s = 1.0 mg/ml v 250 ml se rozpustí 250 mg Do = (100/250) / 1 = 0.4 c) C s = 0.02 mg/ml v 250 ml se rozpustí 5 mg Do = (100/250) / 0.02 = 20 Závěr: v 250 ml se rozpustí více než max. dávka.. Do < 1 v 250 ml se rozpustí méně než max. dávka Do > 1 Dávkové číslo tedy bere v úvahu vedle rozpustnosti léčiva ve vodě i jeho luminální koncentraci (v lumenu střeva) maximální dávky Srovnej: stejná rozpustnost 0.1 mg/ml rozdílné Do kyselina listová max.dávka: 5 mg Do = 0.2 kyselina nalidixová. max.dávka: 500 mg Do = 20

6 Hodnoc permeability: a) experimentálně (metoda PAMPA Parallel Artificial Membrane Permeability Assay, nebo s použitím Caco-2 buněčných membrán colonic adenocarcinoma cells) b) od konce 90. let věnována pozornost vztahům mezi experimentálními hodnotami permeability a lipofilními parametry (převážně log P), po případě multiparametrovým vztahům Na základě těchto vztahů lipofilita, vyjádřená log P, použita jako kriterium pro urč třídy BCS - za referenční standard zvolen metoprolol Pokud log P, Clog P, resp. log D je vyšší než 1.72, 1.35 resp je aktivní substance klasifikována jako látka s vysokou permeabilitou Hodnoc disoluce: metodika je popsána v Ph.Eur. I v US Pharmacopei používány dvě metody: - košíčková a pádlová za přesně definovaných podmínek (objem, počet otáček, ph teplota)tento a Tentodokumentdokument

7 Farmakokinetické veličiny charakterizují transport látky v organismu; popisují časové změny koncentrace léčiva a jeho metabolitů v tělních tekutinách a tkáních Cíl: optimalizace farmakokinetických vlastností, aniž by se významně změnily farmakodynamické vlastnosti Základní farmakokinetické parametry charakterizující jednotlivé procesy: absorpce- rychlostní konstanta k a poločas absorpce t 1/2 (a) % absorbovaného léčiva distribuce distribuční objem V d (po případě korigovaný na volnou látku V d(u) ) hypotetický objem tělní tekutiny nutný k rozpuštění celé dávky léčiva v koncentraci, která je v krvi - koncentrace v tkáních (značené látky) eliminace rychlostní konstanta k e poločas eliminace t 1/2 (e) clearence (totální množství látky, kterého se organismus zbaví za jednotku času) Cl metabolismus reakční konstanta metabolické reakce vazba na sérové bílkoviny (HSA) vazebná konstanta K A podíl volné a vázané látky

8 Další důležité farmakokinetické veličiny: maximální koncentrace léčiva v krvi (v plasmě) C max doba dosaž maximální koncentrace t max plocha pod křivkou časového průběhu koncentrace v plasmě AUC (area under curve) celkové množství látky v krevním oběhu - hodnoc tzv. biologické dostupnosti léčiva: poměr AUC po intravenosním a extravaskulárním podání stejné dávky léčiva Výpočty farmakokinetických parametrů: - podle toho, jak komplikovaný model kinetiky léčiva je v organismu předpokládán - nejčastěji: jednokompartmentový model léčivo je distribuováno v celém organismu stejným způsobem časový průběh koncentrace v plasmě: C(t) = Aexp(-k a.t) + Bexp(-k e.t) (1)

9 Transport biologickým systémem: - má zásadní význam pro farmakokinetické procesy - průchod buněčnými membránami je pro transport určující Buněčné membrány: tvořeny lipidy a proteiny jejich poměr kolísá podle typu membrány Mozaikový model: proteiny orientovány polárními a iontovými skupinami - vyčnívají z lipidové vrstvy do vodné fáze; nepolární, lipofilní části dovnitř membrány membrány nejsou celistvé, přerušovány pory, které jsou naplněny vodou Pro biologickou dostupnost léčiva má zásadní význam: transport (průnik) střevní stěnou

10 Mechanismy průniku membránou (střevní stěbou): v zásadě dva pasivní a aktivní - pasivní: filtrace ve vodě rozpustných látek (hydrofilních) prostřednictvím porů, ve směru koncentračního gradientu, poklesu hydrostatického nebo osmotického tlaku prostá difuze rozpuštěním látek (lipofilních) v tukových složkách membrány; řídí se 1. Fickovým zákonem: J = P c. DC. S A kde: J... difuzní tok (mol.mm -2. s -1 ) P c... efektivní permeabilita buněčné stěny (rozlišovat od koeficientu permeability léčiva, P app ) DC... koncentrační gradient S A... povrch membrány (střevní stěny) usnadněná difuze prostřednictvím transportních, též přenašečových, proteinů (transporterů) n doprovázen spotřebou energie - aktivní: probíhá proti koncentračnímu gradientu je doprovázen spotřebou energie; je běžný pro přirozené substráty

11 i některá xenobiotika tedy i léčiva mohou využít tohoto mechanismu (blízká strukturní analoga přirozeným substrátům) Průnik ionizovatelných látek střevní stěnou: - projde pouze neionizovaný podíl; závislost na ph ph v tělesných kompartmentech: ústa cca 5 sliny cca 7 žaludek tenké střevo tlusté střevo 7.6 konečník plasma mozkomíšní mok Všeobecně je transport léčiv závislý na struktuře a zprostředkovaně na fyzikálně chemických vlastnostech léčiva

12 Příklad: transport přes barieru mezi krví a mozkem (BBB) v serii morfinových derivátů: hodnocena analgetická aktivita morfinových derivátů po intravenosním podání log (1/C) i.v. a intraventrikulárním podání log (1/C) iventr : rozdíl charakterizuje schopnost jejich průniku BBB log (C iventr /C i.v. ) = log P h (log P h ) n = 11, r = 0.970, s = P h distribuční koef. v systému n-heptan pufr ph 7.4 vlastní analýza: log (C iventr /C i.v. ) = 9.33 log P 1.56 (log P) n = 6, r = 0.996, s = 0.076, F = 169.4, log P opt = 3.0

13 Absorpce léčiva střevní stěnou jeden z určujících faktorů biologické dostupnosti při orálním podání Absorpce střevní stěnou probíhá několika mechanismy (převážně pasivnními) Rozděl podle lokalizace transportu: a) transcelulárně přes membrány převážně lipoidního charakteru a 1 ) volnou difuzí lipofilních molekul (m.hm. > 300, log P > 1) a 2 ) usnadněnou difuzí - prostřednictvím přenašečových (carrier) proteinů (influx) a 3 ) endocytosou charakteristická především pro hydrofilní proteiny b) paracelulárně, tj. mezibuněčným epithelem - tvoří pouze 0.01 % celkového povrchu - omezován těsnými spojmi (tight junctions) - probíhá volnou difuzí převážně hydrofilních molekul (log P < 1), obvykle kladně nabitých (vzhledem k zápornému náboji epithelové mřížky), po případě filtrací i v tomto případě probíhá usnadněná difuze pomocí přenašečových proteinů

14 Absorpce léčiva střevní stěnou Proti žádoucímu směru absorpce tj. ze střevního lumenu do krve, probíhá obrácený pohyb (eflux) : efluxní transportní proteiny (nejrozšířenější P-glykoprotein) - přenášejí léčivo, obecně xenobiotika zpět do lumenu působí proti žádoucímu směru absorpce léčiva Faktory ovlivňující absorpci: 1) fyziologické (organismus) 2) fyzikálně chemické a biofarmaceutické (léčivo)

15 1) Fyziologické faktory (nositelem je organismus) 1.1. Anatomie GIT sestává z žaludku, tenkého (duodenum, jejunum a ileum) a tlustého střeva délka a povrch jednotlivých částí 1.2. Tranzitní čas ovlivňuje absorpci léčiv: - s nízkou permeabilitou (III. a IV. třída dle BCS*) - na jejichž transportu se podílejí transportéry - u nichž dochází k degradaci ve střevě 1.3. ph v GI tekutině rozsah ionizace hraje zásadní roli v disoluci léčiva kyselé nebo zásadité povahy a v jeho permeabilitě střevní stěnou *Biopharmaceutical Classification System

16 Fyziologické faktory (pokračování) Tabulka Fyziologické parametry GIT Část GIT Povrch (m 2 ) Délka (m) Tranzitní čas (h) žaludek * tenké střevo (81 %) tlusté střevo (19 %) * tranzitní čas v jícnu: několik sekund 1.4. Lymfatická absorpce má význam především v absorpci vysoce lipofilních látek zabraňuje jejich first-pass efektu v játrech ph

17 Fyziologické faktory (pokračování) Předchozí faktory nemůžeme ovlivnit, následující faktory jisté možnosti poskytují 1.5. Přítomnost žlučové tekutiny obsahuje žlučové kyseliny (taurocholovou, desoxycholovou a d.), popř. jejich soli; působí jako emulzifikátory zásadní význam pro absorpci lipofilních vitaminů a steroidů; samotné kyseliny mohou ovlivnit ph v blízkosti střevní stěny 1.6 Mechanismus absorpce volná difuze a aktivovaný transport Aktivovaný transport: probíhá oběma směry: a) ze střevního lumenu do krve (usnadněná difuze) b) obráceným směrem (znesnadňuje absorpci) ad a) Influxní přenašeče (transportéry): di/tripeptidového charakteru (PEPT 1), žlučové kyseliny transportní polypeptidy pro organické anionty (OATP)

18 ad b) Efluxní přenašeče: fungují jako absorpční bariera pro řadu léčiv a xenobiotik zahrnují: P-glykoprotein, BCRP, MDRP* Ovlivnění influxních i efluxních přenašečů lze využít k urychl absorpce P-gp negativně ovlivňuje střevní absorpci velkého počtu léčiv (cyklosporin A, digoxin, verapamil, nifedipin, taxotere, b-blokátory, vinca alkaloidy, antibiotika.) *breast cancer, multidrug resistance protein

19 2) Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory: (nositelem je léčivo) Význam fyz.chem. vlastností léčiv pro jejich absorpci vystihuje na empirické úrovni Lipinského pravidlo 5 : Lipofilita vyjádřená clog P < 5 Počet H-donorů (NH, OH) < 5 Počet H-akceptorů (N, O) < 10 Molekulová hmotnost MW < 500

20 2.1. Lipofilita: Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory Je kriteriem rozpustnost léčiv v lipoidních tkáních má zásadní význam pro jejich permeabilitu střevní stěnou Charakterizována rozdělovacím koeficientem P (n-oktanol-voda); termodynamickou veličinou je log P Je v nepřímém vztahu k rozpustnosti ve vodě! Strukturní faktory ovlivňující lipofilitu a rozpustnost působí proti sobě BCS: využívá korelaci mezi experimentální permeabilitou (stanovena na perfundovaném lidském jejunu) a log P v serii 29 léčiv - jako standard vybrán metoprolol (95 % se absorbuje v GIT) : log P clog P (1.69) log D Pozor na spodní a horní hranici lipofility!

21 Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory (pokračování) 2.2. Plocha polárního povrchu (PSA): Odpovídá ploše atomů O a N (někdy přiřazovány rovněž S a P) v molekule souvisí s kapacitou H-vazeb jako měřítko hydrofilního charakteru je v nepřímém vztahu k log P V serii homologických b-blokátorů: korelace mezi PSA a permeabilitami (Caco-2 model a ileum potkana): r 2 = 0.99, resp nepřímá úměrnost PSA > 140 A 2... orální absorpce < 10 % PSA < 60 A 2... orální absorpce > 90 %

22 Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory (pokračování) 2.3. pka disociujících látek Významný vliv na rozpustnost i permeabilitu léčiva Předpoklad: absorpce je realizována pouze pasivní difuzí neionizované látky Absorpce p.o. aplikovaných slabých bazí preferována ve střevě; absorpce kyselin v žaludku Výpočet podílu neionizované formy (slabé kyseliny a báze) Henderson- Hasselbalchova rovnice: pro kyselinu: pro bázi: log ([A - ] / [HA]) = ph - pka log ([B] / [BH + ]) = ph pka Z hodnot pka a ph můžeme vypočítat podíl neionizované formy

23 Odvoz Henderson-Hasselbalchovy rovnice pro báze: Pro báze: poh = pk b + log ( [BH + ] / [B] ) kde BH + je konjugovaná kyselina k bázi B tedy K b = ( [B] / [BH + ] [OH - ] ) poh = 14 ph pk b = 14 - pk a takže: 14 ph = 14 pk a + log ( [BH + ] / [B] ) pk a ph = log ( [BH + ] / [B] ) ph pk a = log ([B] / [BH + ] )

24 Kyseliny Tabulka Vliv pk a na rozsah ionizace kyselin a bazí Látka pk % neionizované formy ph = 1.0 ph = 5.0 ph = 6.8 valsartan telmisartan candesartan Baze baze I (silná) baze II (střední) baze III (slabá)

25 Výpočty % podílu nedisociované formy léčiva závislost na ph: Kyseliny: (viz předchozí valsartan) a) pk = 3.9 log ([HA] / [A - ]) = pk ph = 2.9 ph = 1 [HA] = 794 x [A - ] [HA] = 794 (1 - [HA]) * ( )x [HA] = 794 % neioniz. = (794 / 795).100 = % b) pk = 3.9 log ([HA] / [A-]) = pk ph = = ph = 5.0 HA] / [A-] = % neioniz. = ( /1.0794).100 = 7.4 % c) pk = 3.9 log ([HA] / [A-]) = pk ph = = ph = 6.8 HA] / [A-] = % neioniz. = ( / ).100 = 0.13 % * součet neionizované a ionizované formy se rovná 1

26 Výpočty % podílu nedisociované formy léčiva závislost na ph: Báze: (viz předchozí slabá báze) a) pk = 5.5 log ([B]/ [BH + ]) = ph pk = -4.5 ph = 1.0 [B] = (1 - [B]) ( ) [B] = % neioniz. = ( / ).100 = % b) pk = 5.5 log ([B]/ [BH + ]) = ph pk = -0.5 ph = 5.0 [B]/ [BH + ] = % neioniz. = (0.316/1.316).100 = 24.0 % c) pk = 5.5 log ([B]/ [BH + ]) = ph pk = 1.3 ph = 6.8 [B]/ [BH + ] = 20.0 % neioniz. = (20/21).100 = %* Když se ph = pk: množství neionizované formy je 50 % * naproti tomu, silná báze (pka = 9.5, pkb = 4.5 je i v slabě kyselém prostředí téměř zcela disociována

27 Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory (pokračování) Další faktory působí na absorpci zprostředkovaně obvykle přes disoluci 2.4 Velikost částic Vliv disoluce na absorpci především při pomalé disoluční rychlosti disoluce je pomalejší než tranzitní čas v místě absorpce Disoluční rychlost přímo úměrná povrchu částic léčiva (rovnice Noyes-Whitneyeova) 2.5 Polymorfismus a amorfní formy Krystalové polymorfy rozdílné fyzikální vlastnosti směřují však ke srovnatelnému profilu rozpustnosti v rozsáhlé skupině léčiv vyznačujících se polymorfismem rozpustnost polymorfů jednoho léčiva se v extrému lišila 2x nepředpokládá se zásadní vliv na biofarmaceutický profil léčiva Pudipeddi M., Serajuddin A.T.: J. Pharm Sci. 2005, 94, Komplexace léčiv a) kovalentně vázané (vazebné síly 100 kcal/mol) b) inkluzní komplexy (vazebné síly 10 kcal/mol) Ad a) prodrugs zvýš permeability Ad b) u lipofilních léčiv zvýš rozpustnosti, resp. disoluční rychlosti

28 Možnosti zvýš absorpce střevní stěnou: 1) paracelulární transport - charakteristický pro léčiva hydrofilního charakteru a) interakce s komponentami těsných spoj a 1 ) inhibice proteinů těsných spoj působících bariérový efekt a 2 ) rozšíř těsných spoj mezi buňkami epitelu a tím zvětš povrchu pro prostou difuzi např. cyklodextriny b) sníž buněčné hladiny ATP zvýš paracelulární permeability např. laurylsulfát Na (po případě další surfaktanty,včetně polyoxyethylenových eterů (Tritony)) c) změna ph v blízkosti střevní stěny za účelem sníž disociace; přichází v úvahu u rozpustných léčiv kyselého charakteru poklesem ph možný přídavný efekt žlučových kyselin -

29 Možnosti zvýš absorpce střevní stěnou: 2. transcelulární transport charakteristický převážně pro léčiva lipofilního charakteru a) eliminace funkce metabolizujících enzymů ve střevním lumenu (omezit first-pass effect) b) potenciace influxních přenašečů vysoká specifita, zatím nejsou praktické zkušenosti c) změna ph v blízkosti střevní stěny za účelem sníž disociace; přichází v úvahu u lipofilních kyselin poklesem ph možný přídavný efekt žlučových kyselin d) zvýš rozpustnosti v blízkosti střevní stěny pomocí surfaktantů e) inhibice funkce P-glykoproteinu (po případě dalších efluxních přenašečů) a tím sníž efluxu

30 Možnosti zvýš absorpce střevní stěnou: Významné inhibitory efluxních přenašečů: - léčiva interagující s P-gp mohou jej inhibovat vůči jiným léčivům (v experimentech používány hlavně chinidin a cyklosporin A) - estery organických kyselin - specifické inhibitory vyvíjené pro klinické použití, např. elacridar - různé excipienty: všechny PEG deriváty Peg-stearáty, Peg-estery mastných kyselin, velmi účinné Peg-deriváty glyceridů mastných kyselin, Peg-D-a-tokoferol surfaktanty, zvláště neiontové polyoxyethylen sorbáty (Tween 80), blokové kopolyméry (Poloxamer, Pluronic) Peg-glycerid ricinového oleje (Cremophor EL) Wang S.-W. et al. J.Pharm.Sci 2004, 93, Collnot E.-M. et al. Mol.Pharmaceutics 2007, 4,

31 Vliv P-glykoproteinu na absorpci clopidogrelu Tabulka IV Modulace absorpce clopidogrelu přítomností inhibitorů P-gp (v koncentraci způsobující 50% inhibici) : J. difuzní tok, P.. koef.permeability Inhibitor J max (pmol/cm 2 ) P app (cm.s ) kontrola omeprazol 20 mm cyclosporin 7 mm verapamil 80 mm quinidine 60 mm elacridar 0.40 mm 1.20 mm Taubert D. et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 2006, 80, Signifikantní rozdíly proti kontrole; p < 0.01 (standardní odchylky nejsou pro zjednoduš uvedeny) Elacridar : vyvíjen jako urychlovač absorpce pro cytostatika (v klinickém zkouš)

32 Využití QSAR ve farmakokinetice Problém QSAR značná složitost biologického systému Výsledný efekt odpovídá řadě následných reakcí; aplikace QSAR v optimalizaci izolovaných kroků in vitro spojených s mechanismem procesu nemusí být zárukou účinku in vivo (koncentrace látky v místě účinku) Pomocné řeš: použít QSAR k optimalizaci farmakokinetických dat Absorpce: pomocí QSAR studovány jednotlivé kompartmenty, v nichž dochází k absorpci jsou žádoucí data v serii strukturně podobných látek (n to zcela nezbytné)

33 Žaludek: barbituráty v žaludku potkana log k a = log P tcm (log P tcm ) (1) log P tcm (opt) = 2.21 k a.. rychlostní konstanta absorpce P tcm.. rozdělovací koeficient v systému tetrachlomethan voda s použitím Colanderova vztahu pro H-akceptory: log P tcm = log P (2) log P opt = ( )/1.207 = 2.01 Nelineární závislost na lipofilitě má obecnější charakter: organické kyseliny v žaludku potkana log (% abs) = log P (log P) (3) log P opt = 1.97

34 Tenké střevo: karbamáty v tenkém střevě potkana a) N-nesubstituované b) N-methyl log k a = log P (log P) (1) n = 10, r = 0.973, s = 0.126, log P opt = 0.56 log k a = log P (log P) (2) n = 7, r = 0.917, s = 0.080, log P opt = 1.56 sulfonamidy v tenkém střevě potkana log k a = log P (log P) (3) n = 12, r = 0.891, s = 0.159, log P opt = 2.44 pro absorpci bazických b-blokátorů byla nutná korekce na disociaci log (% abs) = log P (log P) (5.5 pk) (4) n = 11, r = 0.916, s = 0.182, log P opt = 1.38

35 Tlusté střevo: pro absorpci bazických b-blokátorů obdobně jako v tenkém střevě log (% abs) = log P (log P) (6.8 pk) (1) n = 10, r = 0.910, s = 0.187, log P opt = 1.32 Obecně: v žaludku, tenkém a tlustém střevě je pro absorpci žádoucí lipofilita cca odpovídající lipofilitě metoprololu (viz BCS) Dutina ústní: již v 30. letech zjištěno srovnáním sublingválním a subkutánním podáním, že hydrofilní léčiva se špatně vstřebávají v ústní dutině potvrzeno QSAR serie léčiv kyselé povahy: log (% abs) = log P (log P) (pk 6.0) (2) n = 31, r = 0.968, s = 0.138, log P opt = 4.19 (sublingválně podávané nitráty: log P cca 3 4)

36 Kůže: neutrální látky průnik králičí kůží n r s log K p = log P log M.W (1) K p..konstanta permeability Permeabilitu usnadňuje vyšší lipofilita a menší objem serie substituovaných fenolů průnik kůží potkana log K p = log P HBA 1.05 HBD (2) n = 25, r = 0.951, s = 0.274, F = 66.2 HBA, HBD. počet OH resp. NH vodíkových vazeb

37 Distribuce určuje podíl léčiva v aktivním stavu v místě účinku (z plazmy přechází pouze volné léčivo) Tento podíl je snižován: - neabsorbovaným podílem léčiva (nedostane se do krve) - zachyceným na proteinech plazmy - zachyceným v jiných tkáních - metabolismem (1st pass effect) - enterohepatární cirkulací - eliminovaným podílem

38 Parametry distribuce: distribuční objem V d hypotetický objem nutný k rozpuštění celkového množství léčiva v koncentraci odpovídající plasmatické koncentraci nemůže být menší než objem krve distribuční objem korigovaný na volné léčivo V d(u) v QSAR eliminuje vliv vazby na proteiny plazmy Příklad- v serii penicilinů: log V d = log P log V d(u) = 0.51 log P serie sulfonamidů vliv disociace kompenzován závislostí na pk: log V d(u) = 0.30 log P pk I o srovnání s vazbou na serový albumin: log K as = 0.20 log P 0.13 pk 0.47 I o I o.. indikátorová proměnná pro o-substituci

39 Vztahy mezi in vitro a in vivo aktivitami Příklad: protizánětlivý účinek 4-arylmethoxyarylalkanových kyselin X 1 - in vitro: stabilizace erytrocytární membrány (C st ) - in vivo : inhibice zánětu na zvířecím modelu (I K ) X 2 O log (1/C st ) = 0.26 (Sp + Dp) 0.72 DpK 0.18 I L (1) Y O OH n = 42, r = 0.969, s = 0.062, F = log I K = 1.13 (Sp + Dp) 0.27 (Sp + Dp) DpK 0.16 I L 1.21 (2) n = 50, r = 0.909, s = 0.099, F = 54.0, log P opt = 3.5 základní rozdíl: různá závislost na lipofilitě log I K = 0.55 log (1/C st ) log P 0.28 (log P) (3) n = 42, r = 0.883, s = 0.109, F = 48.5, log P opt = 3.2