Opiodní léky s potenciálem ke zneužívání

Transkript

1 Seminář Nové drogy jsme na ně připraveni? Opiodní léky s potenciálem ke zneužívání představení léčiv, které se dostávají či mohou dostávat na černý trh, přehled rizik Zbyněk Oktábec nejml. Remedis, s.r.o., Praha , Dům Světla, Praha

2 Obsah Úvod Opiáty opioidy endogenní opioidy Farmaceutická chemie opiátů/opioidů Skupiny přípravků s obsahem opioidů Opioidní receptory Agonisté etc. Morfin a heroin Fentanyl Legální příbuzní fentanylu Diskuze Závěr

3 Úvod vlastnosti makové šťávy známy na území Mezopotámie první objevené sumerské texty datované cca 3100 př.n.l. klasifikují mák jako rostlinu radosti Starý Egypt (14. století př.n.l.) z máku vyráběn božský lék proti bolesti - opium římský císař Nero s použitím opia zavraždil roku 55 n.l. Britannica, římský císař Marcus Aurelius ( n.l.) závislý na opiu, osobní lékař mu denně odměřoval bezpečné dávky opiového sirupu dobré spaní a zvládání výkonů vladařských povinností (opiofagie) do Evropy v období renesance Paracelsus ( ) tajný lék laudánum (mimo jiné i opium, koření, ), později se tento název vžil pro alkoholový roztok opia v 18. století laudánum jako prostředek na emocionální zvládání u hysterických žen, u menstruace, u nevolnosti v těhotenství od roku 1800 v Evropě byla známa rizika dlouhodobého užívání opia/opiátů

4 Úvod II. Friedrich Wilhelm Sertürner ( ) asistent lékárníka v Hannoveru zkoumal složení opia bílou krystalickou látku nazval cca morfium (na počest řeckého boha spánku) cca 1825 darmstadtský lékárník Heinrich Emanuel Merck zprovoznil velkovýrobu morfinu 1832 izolován kodein, 1848 papaverin 19. stol. laudánum zneužíváno v Anglii ke zklidňování dětí po dobu, kdy jejich matky pracovaly v továrnách 1874 syntetizován heroin 1875 první zákon zakazující kouření opia v Kalifornii 1911 dihydrokodein na trhu 1912 Mezinárodní úmluva o opiu Haag první úmluva v oblasti kontroly drog Československo ratifikovalo 1920 od r lékárníci i lékaři povinni vést opiové knihy

5 Úvod III Harrison Act hlavní americký protiopiátový zákon 1916 syntetizován v Německu oxykodon z tebainu, 1917 zaveden do klin. praxe 1919 USA závislost je trestná (nesmí existovat substituční léčba) 1921 syntetizován hydromorfon, do terapie zaveden syntetizován fentanyl (Janssen) 1963 intravenózní fentanyl (přípravek Sublimaze) 1973 objeveny opioidní receptory 1977 poprvé uveden IR/rapid tramadol v Německu, do USA až1995, 1978 zaregistrován buprenorfin pro léčbu bolesti 1986 základní strategie léčby bolesti WHO 1990 MR/SR tramadol

6 Opioidy opiáty endogenní opioidy opioidy = látky schopné se vázat na opioidní receptory opiáty = alkaloidy izolované z opia a jejich polosyntetické deriváty endogenní opioidní peptidy (endorfiny, enkefaliny, dynorfiny, endomorfiny) neurotransmitery neuromodulátory ( selektivně inhibují vyplavování některých jiných neurotransmiterů (např. ACH, NA, serotoninu, dopaminu, substance P inhibice bolesti), endokrinní fce (uvolňují STH, ACTH, prolaktin, ADH, snižují LH a FSH), ovlivnění nálady, příjmu potravy, mají funkci imunomodulátorů systémová aplikace endogenních opioidních peptidů neúčinná, endogenní opioidy neprocházejí BBB přírodní opioidy morfin, kodein, opium, tinktura opii, ale i salvinoriny, kratom polosyntetické opioidy např. heroin, oxykodon, dihydrokodein, hydromorfon, buprenorfin plně syntetické opioidy např. metadon, petidin, tilidin, tramadol, fentanyl, difenoxylát

7 Farmaceutická chemie opiátů/opioidů I. opiové alkaloidy (morfin, thebain, kodein, oripavin) + estery morfinu (heroin a další) + etherické opioidy (kodein, ethylmorfin, DHC) + semisyntetické opiody (buprenorfin, hydrokodon, oxykodon, hydromorfon, oxymorfon, etorfin) syntetické opioidy = anilidopiperidiny (fentanyl, remifentanil, sufentanil, carfentanil, alfentanil, α- methylfentanyl) + fenylpiperidiny (pethidin, MPPP) + fenylpropylaminy (tramadol) + difenylpropylaminy (propoxyfen, piritramid, methadon, loperamid, difenoxylát) + benzomorfany (pentazocin) + oripaviny (buprenorfin, etorfin) + morfinany (butorfanol, nalbufin, levorfanol) + ostatní (tapentadol, ) menthol, salvinorin A

8 Farmaceutická chemie opiátů/opioidů II. planární aromatický systém, vázaný na centrálním atomu, nejčastěji na kvarterním uhlíku (výhodou je fenolická skupina na aromátu) bazický dusík (váže se na receptor v protonizovaném stavu) dvojuhlíkatý spojovací řetězec mezi centrálním atomem a bazickým dusíkem na receptor se váže do užšího místa planární aromatická část molekuly (van der Waalsovy síly) v případě fenolické skupiny se tvoří podpora těchto sil pomocí vytvoření vodíkového můstku zbytek molekuly orientovaný kolmo k planárnímu jádru zapadá do horní rozšířené části receptoru pomocí bazického dusíku ve fyziologickém prostředí protonizovaný, tvoří iontovou vazbu s aniontovým centrem receptoru

9 Farmaceutická chemie opiátů/opioidů III. kvartérní uhlík ve funkci centrálního atomu nahrazen terciárním dusíkem začleněn do amidové (anilidové) vazby spojovací řetězec je na rozdíl od předešlého tříuhlíkatý

10 Skupiny přípravků s obsahem opioidů opioidní analgetika tlumí vnímání bolesti a emocionální uklidnění opioidní anestetika (fentanyl a jeho deriváty) substituční terapie (buprenorfin, methadon) antitusika (kodein, dextromethorfan) antidiarrhoika (loperamid, difenoxylát) antagonisté opioidů (naloxon, nalmefen, naltrexon)

11 Opioidní receptory receptor subtypy výskyt funkce delta (δ) DOR, OP 1 δ 1,δ 2 mozek (pons Varolii, amygdala, bulbus olfactorius, hluboká kůra) periferní senzorické neurony analgesie, antidepres. efekt, konvulzivní efekt, závislost, modulaceμ-opioid receptor-mediované respirační deprese kappa (κ) KOR, OP 2 κ 1, κ 2, κ 3 mozek (hypothalamus, substantia grisea centralis, klaustrum) mícha (substantia gelatinosa) periferní senzorické neurony analgesie, antikonvulzivní efekt, depresivní efekt, disociativní/halucinogenní efekt, diuréza, dysforie, mióza, neuroprotekce, sedace, stres mí (μ) mozek (kůra, thalamus, striatum MOR, OP 3 striozómy, nuclei ventromediali) μ 1, μ 2, μ 3 mícha (substantia gelatinosa) periferní senzorické neurony GIT μ 1 : analgézie, závislost μ 2 : respirační deprese, mióza, eufórie, snížení motility GIT, závislost μ 3 : možná vazodilatace nociceptinový receptor NOP, OP 4 ORL 1 mozek (kůra, amygdala, hippocampus, nuclei septales, stopka epifýzy, hypothalamus mícha úzkost, deprese, chuť k jídlu, vznik a vývoj tolerance k μ-opioidním agonistúm Delta naloxon beta-endorfin, leu-enkefalin, met-enkefalin Kappa naloxon, buprenorfin velký dynorfin, dynorfin A, salvinorin A Mí naltrexon, nalmefen beta-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin, + fentanyl, buprenorfin, methadon,, selektivní sufentanyl, loperamid, morfin

12 Agonisté parciální agonisté smíšení agonisté-antagonisté antagonisté plní agonisté (morfin) afinita k μ, δ a κ receptorům s vysokou vnitřní aktivitou μ receptoru je u této skupiny dominantní se zvyšováním dávky zvýšení analgetického účinku není stropový efekt parciální agonisté (buprenorfin) silná afinita k μ receptoru s nižší vnitřní aktivitou stropový efekt menší riziko psychických poruch větší afinita k receptorům než naloxon smíšení agonisté-antagonisté (pentazocin) agonisté některých z opioidních receptorů, jinde antagonisté afinita k receptoru δ a κ s vnitřní aktivitou afinita k μ receptoru bez vnitřní aktivity nebo slabý PA stropový efekt antagonisté (naloxon) mají afinitu k μ, δ a κ receptorům ale zcela bez vnitřní aktivity stropový efekt = dalším zvyšováním dávky se nedosahuje zvýšení analgetického účinku, mohou se však zesilovat nežádoucí účinky

13 Ekvianalgetické dávky opioidů Morfin s. c. (i. m.) Morfin p. o TTS fentanyl vμg / h (Durogesic) 12, TTS fentanyl mg / 24 h 0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 6,0 Oxykodon p. o. (Oxycontin) 20 (15) 40 (30) 60 (45) 80 (60) 100 (75) 120 (90) 160 (120) 200 (150) 400 Buprenorfin i. m. 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,4 Buprenorfin s. l. v mg / 24 h (Temgesic) TTS Buprenorfin v mg / 24 h (Transtec) TTS Buprenorfin vμg / h (Transtec) 0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 2,4 3,2 0,84 1,26 1,68 2,1 2,52 3, , , Hydromorfon i. m. (Dilaudid) 1,5 Hydromorfon p. o. (Jurnista, Palladone) Petidin meperidin i. m. (Dolsin) (75) Petidin p. o. 300 Piritramid i. m. (Dipidolor) Nalbufin (Nubain) 20 Tramadol p. o Tramadol i. m./i. v Dihydrokodein p. o

14 Morfin bioavailabita po first-pass efektu 20-50% ekvianalgetické dávky s.c.: p.o. 1:3 játra konjugaci s kyselinou glukuronovou nebo sírovou metabolit morfin-6-glukuronid účinnější než morfin, přestupuje BBB

15 Zneužití morfinu

16 Morfin a jeho acetylace

17 Heroin analgeticky neúčinný, účinný se stává až po metabolické aktivaci na morfin = prodrug per os podání podléhá first-pass efektu a systémové cirkulace dosáhne pouze morfin a metabolity parenterální podání biologický poločas 3 minuty rychle konvertován na morfin a 6-monoacetylmorfin v porovnání s morfinem způsobuje méně nevolnosti i.v. 7-8 s nástup účinku, i.m. 5-8 min, 2-5 min nástup účinku po chasing/sniff při s.c. podání dochází k deacetylaci již v podkoží a proto není účinek tak výrazný heroinem vyvolaná euforie je kvalitativně i kvantitativně jiná než u morfinu bohatší na senzorické vjemy velmi lipofilní po i.v. rychle do CNS tento rychlý nástup účinku = euforizující efekt

18 Fentanyl injekční, transdermální, intranasální, transbukální silný analgetický účinek velmi silná deprese dechového centra po i.v. aplikaci krátká silná analgezie nástup účinku rychlejší, trvání kratší než u morfinu analgezie po jednorázové bolusové dávce 100 μg trvá cca 30 min. velmi dobře rozpustný v tucích dobře přestupuje přes BBB do CNS proemetický efekt po akutním podání minimální

19 Transdermální léčba bolesti opioidními analgetiky obchází first-pass efekt (fentanyl a buprenorfin nelze p.o.) snadná aplikace, diskrétnost, neinvazivní absence plazmatických píků plazmatická koncentrace účinné látky prakticky konstantní velmi omezí NÚ (somnolence, zácpa snížení přímého působení na receptory ve střevě) stabilní hladina prevencí vzniku závislosti a nadužívání nižší počet aplikovaných dávek lepší spolupráce pacienti s obtížně polykající, nádory v obl. hlavy, krku, GIT provázené zvracením, zácpou pouze pro pacienty s neschopností perorálního příjmu nebo pro pacienty s výraznými NÚ po p.o. opioidech, cca 2x dražší než p.o. retardovaný morfin rozdílný stupeň absorpce v různých partiích dle tloušťky kůže

20 Fentanyl TTS rezervoárový systém Fentahexal emp. horší přilnavost nelze stříhat matrixový systém Durogesic od r.2005, Matrifen, Fentanyl-Ratiopharm, Fentagesic emp. poškození náplasti neovlivní kontrolované uvol!ování aktivní substance lepší přilnavost, rovnoměrnější vstřebávání = stabilní plazmatická koncentrace lze stříhat, výrobci to nedoporučují iontoforetický systém nejmodernější způsob transdermálního přenosu ve dvou hydrogelových rezervoárech je opioid stlačením terče se systém aktivuje pomocí LED diody adhezívní vrstvou připevněn na kůži bezprostřední uvolňování kontrolovaného množství účinné látky

21 Rezervoár

22

23 Zneužití fentanylových náplastí

24 Použití fentanylu i.v. analgosedace (stomatochirurgie, ORL, preoperační, při vědomí) neuroleptanalgezie analgetická složka celkové anastezie samostatně jako celkové anestetikum analgetizace dlouhodobá resuscitařní péře (u pacientů na UPV) infarkt myokardu negativně-chronotropní účinek chrání tak srdce před ischémií, tím že snižuje energetickou spotřebu myokardu kardiochirurgie

25 Fentanyl v nezvyklých formulacích Effentora tbl buc fentanyl citrát k vložení mezi tvář a dáseň (nad horní stoličku) nechat tbl rozpustit resp. vyšumět min. nástup účinku do 10 min, po 30 min lze zapít Actiq fentanyl citrát lízátko transbukálně 5-10 min nástup účinku nosní spreje fentanyl inj. transbukálně (nepolykat nebo nakapat na tampón off-label)

26 Legální příbuzní fentanylu Sufentanil - Sufenta inj.sol., Sufenta forte inj.sol., Sufentanil Torrex inj.sol. i.v., epidurálně široký bezpečnostní index, menší dechová deprese než fentanyl rozsáhlé výkony v hrudní a ortopedické chirurgii tlumení pooperační bolesti, porodnictví nástup účinku do 3 min, liposolubilnější než fentanyl, ale kratší poločas epidurální analgezie při porodu (+ ropivakain, bupivakain) Alfentanil Rapifen inj.sol. i.v., nástup účinku okamžitý, rychlý a krátkodobý, ambulantní anestezie Remifentanil Ultiva inj. plv. Carfentanil i.v., rychlý nástup a velmi krátké trvání účinku, T 1/ min štěpen v plazmě esterázami krátkodobá analgezii při ambulantních výkonech, dobrá řiditelnost délky působení akutní tolerance CA v pooperační době, hyperalgézie jeden z nejvíce potentních známých opioidů narkotizační střely pro odchyt velkých zvířat, veterinární lékařství, morfin p.o. (1) (10 mg) 25% morfin i.v./i.m mg 100% fentanyl mg 33% (PO); 92% (TD) sufentanil 500 1, μg carfentanil 10, , μg

27 Diskuze analýza produktu z přípravy heroinu a z extrakce fentanylu z náplastí může obsahovat vše možné včetně pomocných látek, barviv apod. (evaluace rizik?) bonus je aspoň v tom, že je to farmaceutická léčivá látka problém může být v dtto štěstí, že se zatím masivně nezneužívají jiné formy (i když i.v. formy by byly v rámci HR asi lepší) fentanyl problematický nalézt při toxikologickém testování v emergentních situacích prozatím se nezneužívají další příbuzné preparáty fentanylu (sufentanil, remifentanyl, carfentanil, ) EMCDDA již před poměrně dlouhou dobou varování před α-methylfentanylem

28 Závěr zneužívání léčiv bylo a bude vždy liší se nějak intervence u fentanylových uživatelů, něměla by být více cílená, specifičtější nenastal čas v rámci HR uživatelům fentanylu distribuovat naloxon (USA) jako prevenci předávkování smrtelná předávkování drogami v ČR podle selekce B a rozšířené selekce B v obecném registru úmrtí na opiáty/opioidy v roce 2013: 17 zemřelých snaha vyvíjet tlak na výrobce léčiv na R&D nových lékových forem zabraňujících zneužívání (příklad pseudoefedrin - Impede technology (Brzeczko et al., 2013) bohužel je klandestinní výroba stejně vždy o krok dále světová produkce farmaceutického fentanylu v roce 2005: 2,6 tun (Belgie 47 %, USA 46 %) alfentanil : Belgie 91 % (celosvětově 25,2 kg v roce 2005) remifentanil: GB hlavní producent (celosvětově 92,6 kg v roce 2005), sufentanil: USA 81 % (celosvětově 3,6 kg v roce 2005)

29 Děkuji za pozornost