Novinky ve farmakologii analgetik. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha

Transkript

1 Novinky ve farmakologii analgetik MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha

2 Místa působení různých antinocicepčních přístupů triptany námelové alkaloidy CGRP antagonisté alfa-2 agonisté beta-lytika anxiolytika opioidy hypnosedativa antidepresiva psychoterapie placebo NSA opioidy capsaicin lokální anestetika chondroprotektiva mozek antidepresiva paracetamol mícha NSA opioidy NMDA antagonisté gabapentinoidy centr. myorelaxancia kortikosteroidy TENS periferie

3 Kanabinoidy (???)

4 Mechanismus účinku I. CB 1 x CB 2 receptory G-proteiny: inhibice adenylylcyklázy; ovlivnění K + a Ca ++. Dále ovlivnění MAP kináz apod. endoteliální kanabinoidní receptor G-proteiny stimulace guanylylcyklázy endogenní agonisté (anandamid aj.) i antagonisté (Oarachidonoylethanolamin)

5 Mechanismus účinku II. Vztah ligand kanabinoidních receptorů k cyklooxygenázám: prostaglandiny COX-1,2 arachidonová kyselina NSA (flurbiprofen, indometacin) FAAH PGE2-etanolamid COX-2 anandamid FAAH Fatty Acid Amide Hydrolase Lichtman et al, 2004

6 Vztah kanabinoidů k opioidnímu systému - THC zvyšuje hladiny dynorfinu A a Leu-enkefalinu v míše - ovlivnění kappa a delta receptorů - antiemetický účinek nabilonu je inhibován antagonisty opiodidních rec. - abstinenční sy u abúzerů THC je vyvolatelný naloxonem - abstinenční sy je zmírněn podáním CB agonistů

7 Klinické zkušenosti pooperační bolest - levonantradol (n = 56) dosažení analgézie; NÚ: ospalost, sucho v ústech, poruchy psychiky Jain AK et al., 1981 chronická nenádorová bolest nabilon (n = 20) zlepšení u 45 %; pozitivní úč. na spánek a nauseu Berlach DM et al., 2006 nádorová bolest THC (n = 36) analgézie; NÚ: sedace neuropatická bolest - CT-3 (n = 21) lepší než placebo Noyes R et al., 1975 Karst M et al., 2003 centrální bolest u RS dronabinol (n = 24) lepší než placebo; NÚ: točení hlavy Svendsen KB et al., 2005 migréna anandamid i THC schopny inhibice trigeminovaskulárního systému Akerman S et al., 2004

8 Kanabinoidy v kombinacích - s opioidy - synergie (spinální/supraspinální komponenta) - NNT kodeinu srovnatelná s THC - kodein + THC = synergie Cichewicz et al, dosaženo smíšených a ne zcela přesvědčivých výsledků - s NSA - CB1 anta snižují účinek INDO a FLURBI ve formalinovém testu - nulový efekt u CB1 k.o. myší Gühring et al., adice účinku CB ago + ketorolac u myší Uluqol A et al., úč. paracetamolu zrušen podáním antagonisty CBR Ottani A et al., 2006

9 Vlastní troška do mlýna Slíva et al., 2010

10 CB v metaanalýzách I. metaanalýza 9 studií (n = 222) 5x CP, 2x CNCP a 2x ak. pooperační bolest Výsledky: THC 5 20 mg p.o., dusíkatý analog THC 1 mg p.o. a levonantradol 1,5 3 mg i.m. byly srovnatelně účinné jako kodein mg NÚ: CNS potíže zejm. sedace Campbel FA et al., 2001

11 CB v metaanalýzách II. metaanalýza 18 studií s nemocnými s chronickou bolestí Výsledky: zlepšení VAS (-0.84 až -0.37) NNH pro zhoršené vnímání: 7; OR: 4,51 NNH pro zhoršené motorické funkce: 5; OR: 3.93 NNH pro zhoršené kognitivní funkce: 8; OR: 4,46 NÚ: CNS potíže zejm. sedace Martín-Sánchez E et al., 2009

12 Opioidy

13 Varia náplasťové formy fentanyl u průlomové bolesti tapentadol oxykodon + naloxon ve fixní kombinaci metylnaltrexon

14 Ideální opioid: hledání grálu? receptory MOR (1 3), KOR (1 3), DOR 1 2) transmembránové receptory (65% homologie) s vazbou na G- proteiny => pokles camp, zvýšený efflux K + (hyperpolarizace) a snížený influx Ca ++ => zabránění šíření signálu modulace nociceptinového receptoru hledání spec. agonisty (zvýšení úč. & minimalizace NÚ zejm. obstipace) methoxymetopon King MA et al., 2003

15 Hrátky s opioidy inhibitory enkefalináz opiorphin peptid racecadotril etc. periferně působící opioidy, PAOs (tj. 0 centrální úč.) methyliodid tailoring therapy volba opioidu na základě identifikovaných polymorfismů King MA et al., 2003

16 Polymorfismus CYP 2D6 známo > 80 různých alel (zejm. SNP či delece) vyšší aktivita/více kopií (3 5 % kavkazské populace) nižší aktivita/méně kopií Stamer al., 2007

17 Polymorfismus CYP 2D6 Stamer al., 2007

18 Tramadol Stamer et al., 2007

19 Tapentadol: mechanizmus účinku» MOR-NRI synergie: Redukce signálů v ascendentních drahách + potenciace descendentní inhibice

20 Tapentadol v experimentu Pergollizi

21 Ad antimigrenika

22 PAR + METO = SUMA meta-analýza 10 studií (n = pacientů; atak) paracetamol 1000 mg plus metoclopramid 10 mg bez sign. rozdílu oproti sumatriptanu p.o. v dávce 100 mg v úlevě od bolesti po 2 hodinách nulový rozdíl ve foto-/fonofobii za 2 hodiny zaznamenáno více NÚ při užití sumatriptanu Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 11. Art. No.: CD DOI: / CD pub2

23 Účinky triptanů 1. Periferní působení vasokonstrikce indukovaná zejm. 5-HT 1B receptory v oblasti t. media stěny cévní (stále diskuze o spojitosti tohoto účinku a úlevou od bolesti) snižují abnormální aktivaci periferních nociceptorů (blok extravasace proteinů plazmy, PPE) prostřednictvím inhibice uvolnění substance P a CGRP (pozn.: vývoj telcagepantu (anti-cgrp) byl pozastaven pro nedostatečně prokázaný účinek) stimulace 5-HT 1D receptorů tlumí PPE Ahn, 2005

24 Účinky triptanů 2. Centrální působení vazba triptanů do oblastí dorsálního raphe a PAG inhibice neurotransmise u n. trigeminus snížení firingu při aplikaci NMDA agonistů blok TNC (kaudální jádro trigeminu) potlačení exprese c-fos proteinu (marker neuronální aktivity vyšší u novějších / lipofilnějších triptanů =>!!! nekorelace s klinickou účinností!!! Ahn, 2005

25 Farmakokinetika triptanů v přehledu (receptorová kinetika pki) 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1F 5-HT 1A Ostatní almotriptan 8 8 7,7 6,3 5-HT 7 eletriptan 8 8,94 7,99 7,35 5-HT 1E frovatriptan 8,23 8,52 7,2 7,3 5-HT 7 naratriptan 8,09 8,09 8,18 7,12 5-HT 1E rizatriptan 6,89 7,88 6,81 6,37 - sumatriptan 7,37 8,04 7,88 5,96 - zolmitriptan 7,69 8,88 7,54 6,64 5-HT 1E/7 Lanteri-Minet, 2006

26 5-HT 1F agonista lasmiditan vysoká selektivita 1. zástupce nové skupiny označované jako ditany nulová vasokonstrikční aktivita per os či intravenózní aplikace dvojitě zaslepená RCT s osobami s migrénou s či bez aury (n = 512) Färkkilä M et al., 2012

27 Osteoartróza

28 OA co nás bolí? angiogeneze přítomná v řadě struktur (synovium vazy, menisky či osteochondrální junkce) u OA (též RA) je provázena sterilním zánětem a zvýšenou tvorbou angiogenních faktorů tvořených mj. makrofágy v synoviu prorůstání cév do chrupavky je následováno endochondrální osifikací (artikulární + osteofyty) společně s cévami rostou i jemná nervová zakončení, kt. se tak dostávají až do synoviální dutiny => bolest inhibice angiogeneze v modelech OA je => nižší bolestivost Walsh D, 2009

29 Působení CS Egea J et al., 2010 Kubo M et al., 2009

30 Působení CS Iovu M et al., 2008

31 OA: kudy dál? Nové molekuly / Nové směry CINODs např. naproxcinod duální COX/LOX inhibitory licofelon MMP inhibitory TNF-alfa & IL-1 anta katepsin K inhibitory c-fms inhibitory NF-kappaB modulátory IKK-beta inhibitory i.art. botulotoxin Berenbaum F, 2008

32 Capsaicin: Cochrane library alkaloid izolovaný z chilli papriček (rod Capsicum) snižuje množství substance P v periferních nervových zakončeních a působí jejich desenzitizaci. v ČR Qutenza drm emp med 6 studií (389 pacientů): 0,075% capsaicin krém vs placebo NNT = 6,6 (4,1 17) 2 studie (709 pacentů): 8% capsaicin náplast vs placebo NNT ( 30% úleva od bolesti během 12 týdnů) = 12 (6,4 70) NÚ: zejm. lokální, odeznívající v čase Derry S, 2009

33 Lidocain u PHN lidocain 5% (náplast) Versatis review publikovaných studií vyšší odpověď než u pregabalinu dobrá snášenlivost (lokální NÚ) Garnock-Jones KP, 2009

34 Lokální analgetický účinek vs. lokální anestézie Nemyelinizovaná C vlákna (bolest) a malá myelinizovaná Ad vlákna (bolest a teplota) jsou blokována lokálními anestetiky dříve než větší myelinizovaná Ag, Ab a Aa (dotek, tlak). Nízká koncentrace lidokainu a jeho pozvolné uvolňování z náplasti způsobí blokaci vláken vedoucích bolest a ne těch, které vedou další vjemy

35 Varia paracetamol stále známý neznámý rychle působící NSA kombinace NSA + H2B (Duexis) význam diurnálních rytmů LA v náplasti subling. sufentanyl u BP preemptivní analgézie ovlivnění sfingosinové dráhy

36 Děkuji za pozornost