Staging je pro všechny typy primárních kostních nádorů společný:

Transkript

1 Sarkomy kostí (C40,C41) jsou velmi vzácnou skupinou nádorových onemocnění. V období dětského věku 0-14 let jde o 3-5 %, u adolescentů v rozmezí věku let tvoří 8 % všech nově diagnostikovaných nádorů. U dospělých incidence klesá. Celkově tvoří primární nádory kostí méně než 1 % všech malignit (resp. 0,2 % 4) ). Nejrozšířenější klasifikační schéma je klasifikace dle Světové zdravotnické organizace (WHO), jejíž čtvrté vydání vyšlo po dlouhých 11 letech v první polovině roku ). Osteogenní sarkom a nádory rodiny Ewingova sarkomu jsou výskytem typické pro 2. životní dekádu, chondrosarkom je nejčastější kostní sarkom dospělých pacientů. Extrémně vzácný je chordom s incidencí necelých 0,5/milion obyvatel/ročně. Špatně diferencované (dediferencované) pleiomorfní kostní sarkomy (UPS) představují pouhých 2-5 % všech kostních sarkomů. Jsou typické pro vyšší věk a prvním příznakem bývá nejčastěji patologická fraktura na podkladě osteolýzy. Léčba všech typů primárních kostních malignit by měla být vedena na specializovaném pracovišti s fungujícím multidisciplinárním týmem (ortoped, hrudní chirurg, patolog, klinický/dětský onkolog, radiační onkolog, radiolog, případně plastický chirurg, vaskulární chirurg, intervenční radiolog, další specializace), kam by měl být pacient odeslán již při prvním podezření na toto onemocnění. Staging je pro všechny typy primárních kostních nádorů společný: Tabulka č.1 + 2: Staging (TNM verzus SSS) 1) TNM Staging (UICC-TNM, 7. edice 2010, st. IA T1 N0 M0 G I-II, low grade,gx st. IB T2 N0 M0 T3 N0 M0 G I-II, low grade,gx T1 - do 8 cm v největším rozměru T2 - nad 8 cm v největším rozměru st. IIA T1 N0 M0 G III-IV, high grade st. IIB T2 N0 M0 G III-IV, high grade st. III T3 N0 M0 G III T3 - diskontinuální nádory v primární lokalizaci st. IVA T1-T3 N0 M1a G I-IV M1a - plíce st. IVB T1-T3 N1 jakékoliv G I-IV M1 T1-T3 N0-1 M1b GI-IV M1b jiné vzdálené lokalizace 2) SSS (Surgical Staging System, from Enneking) st. IA low grade (G1) intrakompartmentový(t1) st. IB low grade (G1) extrakompartmentový(t2) st. IIA high grade(g2) intrakompartmentový(t1) st. IIB high grade(g2) extrakompartmentový(t2)

2 st. III jakýkoliv grade Regionální/vzdálené metastázy, jakékoliv T Pozn: nádory skupiny Ewingova sarkomu/pnet jsou vždy klasifikovány jako G IV. 1) Osteogenní sarkom Epidemiologie: Nejčastější primární maligní kostní nádor. Incidence (3/1 mil/rok) má bimodální charakter, zvyšuje se s věkem. Je jen raritně diagnostikován do 5 let věku. První vrchol výskytu je zaznamenáván v období kolem puberty, v období růstové akcelerace, druhý vrchol u dospělých pacientů po 65. roce života. Nad 40 let věku je z celkového počtu zaznamenáno méně než 30 % těchto nádorů. Výskyt dle pohlaví je u dětí a adolescentů přibližně shodný, s lehkou dominancí u mužů, vykazuje však geografickou heterogenitu. Etiologie: Ve většině případů není možné jednoznačně určit specifické etiologické agens. Je analyzováno množství studií ve snaze určit možné rizikové faktory, dosavadní výsledky jsou zatím protichůdné. Nicméně jsou známy některé predisponující faktory, familiární genetické syndromy a stavy, které mohou hrát důležitou roli v etiopatogeneze. Vyšší výskyt sekundárních osteosarkomů je znám u Pagetovy choroby, osteogenesis imperfecta, u kostních infarktů, po předchozí radioterapii, osteochondromu, neosifikujícího fibromu, fibrózní dysplazii, chronické osteomyelitidy, aneurysmatické kostní cysty a dalších stavů. Je znám výskyt u pacientů s retinoblastomem (výskyt až 500x vyšší než v ostatní populaci), u Li- Fraumeni syndromu (familiární mutace p 53). Genetické změny: Nepochybnou roli při vzniku onemocnění má mutace supresorového genu p53 na chromosomu 17p. U více než 20 % nemocných je nacházena amplifikace genu MDM- 2, jsou popisovány i jiné genetické odchylky alterace Rb genu na chromozomu 13q, zvýšená transkripce genu MDR-1, pravděpodobné zesílení vlivu růstového faktoru IGF-1, defektní receptor CD 95, který zabezpečuje přenos signálu pro apoptózu a další Všeobecné informace: Osteosarkom je nádor charakterizovaný přímou tvorbou kosti nebo osteoidní tkáně nádorovými buňkami. Je vysoce maligní, šíří se lokálně dřeňovou dutinou, dochází k invazi do okolních měkkých tkání a k časnému hematogennímu rozsevu především do plic, kostí. Primární osteosarkomy postihují nejčastěji metafýzy dlouhých kostí, distálního femuru (35 %), proximální tibie (13 %), proximálního humeru (12 %), osového skeletu (10 % - prognóza špatná). Vzácně může osteogenní sarkom vznikat i v měkkých tkáních. Příznaky: Intermitentní bolest, většinou noční, lokalizovaná do hloubky, která může být v případě postižení dolních končetin spojena s poruchou chůze, později bolestivé zduření, někdy může být prvním příznakem až patologická zlomenina. Histologické typy a jejich výskyt: Centrální osteosarkomy: - až v 80 % klasický (konvenční) osteosarkom (osteo-, chondro-, fibroblastický) má vysokou mitotickou aktivitu, G III-IV, po destrukci kortikalis se šíří do okolí, ale většinou neproniká přes růstovou ploténku. Jeho varianta teleangiektatický osteosarkom obsahuje množství dutin oddělených vazivovými septy vyplněných krví, roste velmi rychle, ale většinou dobře reaguje na chemoterapii, vysoké riziko patologických zlomenin,

3 - méně než 2 % tvoří G I centrální osteosarkom, vykazuje minimální buněčné atypie s omezenou mitotickou aktivitou ve vazivové a kostní tkáni, při adekvátním chirurgickém ošetření má výrazně lepší prognózu než konvenční osteosarkom, chemoterapie se většinou neindikuje, - asi 1 % výskytu tvoří osteosarkom malobuněčný (kulatobuněčný), G III-IV, vzácný, vykazuje charakteristiky jak osteosarkomu, tak Ewingova sarkomu/pnet. Povrchové osteosarkomy: - méně než 5 % juxtakortikální osteosarkom parostální, GI, vyrůstá většinou ze zevního povrchu kosti, roste excentricky a plášťově obklopuje kost, při adekvátním chirurgickém výkonu bez další onkologické léčby má dobrou prognózu, případné lokální recidivy mají pomalý vývoj, - periostální osteosarkom G I-IV může připomínat periostální chondrosarkom, varianty G III-IV se však chovají jako konvenční osteosarkom, - povrchový osteosarkom s vysokým stupněm malignity G III-IV je histologickým obrazem i prognózou podobný klasickému (konvenčnímu) osteosarkomu, bývá uložen na povrchu diafýzy femuru či humeru. Vzácnější varianty osteosarkomu: - zřídka multicentrický osteosarkom, G III-IV, vzniká víceložiskově s velmi špatnou prognózou, - kraniofaciální osteosarkom, G II-IV, má vyšší riziko lokálních recidiv, - na podkladě Pagetovy choroby vzniká Pagetův sarkom G III-IV s velmi špatnou prognózou, typický je destruktivní charakter s predilekcí vzniku pánev, proximální femur a proximální humerus, - postradiační sarkom G III-IV se může vyvinout v důsledku předchozího ozařování, vyskytuje se ve vyšším věku a horší prognóza proti klasické formě osteosarkomu je dána jeho lokalizací převážně v axiálním skeletu. OBECNĚ lze tedy osteosarkomy rozdělit na dvě základní skupiny: nádory s nízkou biologickou aktivitou (nádorové buňky dobře diferencované, málo mitóz, menší pravděpodobnost metastáz, tedy tzv. nízce maligní) a nádory s vysokou biologickou aktivitou (nediferencované buňky, mnohočetné mitózy, časné zakládání metastáz, tedy tzv. vysoce maligní), dle charakteru růstu pak na nádory uložené intrakompartmentově, kdy se nádor nachází v anatomicky ohraničeném prostoru, např. v kosti, nebo tento ohraničený prostor prorůstá, např. infiltruje paraoseální tkáně, je pak uložen extrakompartmentově. Vyšetřovací metody: Zhodnocení anamnézy, klinického stavu, zobrazovací metody metodou volby je prostý RTG snímek, doplněný CT/lépe MRI primárního tumoru, CT plic, scintigrafie skeletu, u konvenčního typu fakultativně PET, základní hematologické a biochemické parametry včetně ALP, LD, histologická verifikace (tru-cut/lépe otevřená biopsie pouze na specializovaném pracovišti požadavek na jizvu níže). Před plánovanou chemoterapií doplnění UZ vyšetření srdce, břicha, audiogram, event. kryoprezervace spermatu dle přání pacienta. Prognostické a prediktivní faktory: Celkový stav, velikost a lokalizace nádoru, histologický typ a grade, operabilita, přítomnost a lokalizace MTS, hladina ALP, LD, histopatologické hodnocení odpovědi nádoru na chemoterapii. V neposlední řadě pak aplikovaná léčba.

4 Zásady léčby: multimodální přístup st. I A/B : nízce maligní osteosarkom - operabilní operace, - primárně inoperabilní lze zvážit chemoterapii s cílem končetinu šetřícího výkonu (cisplatina, adriamycin) dle efektu operace +- chemoterapie dle % nekróz (je-li histopatologický a klinický efekt, týž režim do celkově 5-6 aplikací, není-li, bez pooperační chemoterapie), st. IIA/B, III: vysoce maligní osteosarkom - operabilní předoperační chemoterapie operace pooperační chemoterapie (u pacientů nad 60 let věku lze zvážit operaci iniciálně s následnou chemoterapií), - inoperabilní předoperační chemoterapie (+- RT není-li možná operace) operace pooperační chemoterapie, st. IVA/B : - předoperační chemoterapie - operace prima + snaha o resekci všech MTS + pooperační chemoterapie (primární léčba je stejná jako u lokalizovaného onemocnění), - není-li operabilita možná, jen paliativní operace, chemoterapie, radioterapie, bisfosfonáty, podpůrná léčba. Léčba dle histologického typu osteosarkomu: - klasický (konvenční) osteosarkom G III-IV pod 4O, resp. 50 let věku protokol EURAMOS, nad 50 let věku dvojkombinace cisplatina, adriamycin, - parostální osteosarkom, G1 centrální osteosarkom, G1 intraosseální osteosarkom operace - periostální osteosarkom - GI-II zvážení chemoterapie (DDP, ADM) operace +- chemoterapie dle % nekróz, - GIII-IV léčba jako konvenční osteosarkom. Chemoterapie: dvojkombinace: DDP 100mg/m2/ve 24 hod. kont. i.v. infúzi d l ADM 25 mg/m2 ve 3 hod. i.v. infúzi d l,2,3 á 21 dnů, 2-3 série-operace-poté event. chemot. dle % nekróz, do celkově 5, max. 6 serií kombinační léčba: EURAMOS (COG, COSS, EORTC/MRC, SSG, f. III), 2x MAP (HD methotrexát, adriamycin, cis platina), restaging, operace, konzolidace (4x MAP resp. 2x MAP + 2x MA), s maximální podpůrnou léčbou, případnou modifikací dávek při toxicitě. Imunomodulační léčba: Mifamurtid má v zemích EU statut orphan drug", je indikován u dětí, mladistvých a mladých dospělých pro léčbu resekovatelného lokalizovaného vysoce maligního osteosarkomu po makroskopicky kompletní chirurgické resekci. Používá se v kombinaci s pooperační chemoterapií sestávající z kombinace léčiv. Bezpečnost a účinnost byla hodnocena ve studiích u pacientů, jimž byla počáteční diagnóza stanovena mezi 2. a 30. rokem věku. Dle aktuálně platných úhrad má v ČR statut vysoce inovativního léku a jeho podání je vázáno na vybraná centra.

5 Doporučená dávka mifamurtidu pro všechny pacienty je 2 mg/m 2 tělesného povrchu. Tato dávka by měla být podávána jako adjuvantní léčba následující po resekci: dvakrát týdně s pauzou nejméně 3 dny po dobu 12 týdnů a dále jedenkrát týdně po dalších 24 týdnů, celkové podané množství je 48 infuzí za 36 týdnů. Mifamurtide v kombinaci s chemoterapií v adjuvanci signifikantně zvyšuje hodnotu OS v porovnání s chemoterapií samotnou a zároveň snižuje riziko úmrtí o 29 %. Chirurgická léčba: Do poloviny 70. let 20. století byla jedinou léčebnou metodou radikální operace, resp. amputace postižené končetiny. Zásadní obrat přineslo zavedení agresivní neoadjuvatní chemoterapie. Ta usnadní operabilitu nádoru, působí nekrózy v nádorové tkáni a je současně profylaxí mikrometastáz. V současné době je maximální snaha o zachování funkce končetiny. Zásady chirurgického řešení primárního nádoru po předchozí chemoterapii autor doc. MUDr. P. Janíček, CSc., Ortopedická klinika FN u sv. Anny v Brně - je vyžadována široká resekce (ideální je en-block resekce s odstraněním i místa incise, kde byla provedena PE, tj. odstranění celého kompartmentu, tedy celé kosti, odkud nádor vychází, ev. měkkých tkání) a náhrada individuální endoprotézou, homoštěpem, autoštěpem na cévní stopce nebo vaskularizovaným muskulokutánním lalokem, - neporušení pseudokapsuly (pokud je to možné), - ponechání alespoň 5 mm vrstvu zdravé tkáně nad fascií, 2 mm v resekcích procházejících tukovou nebo svalovou tkání, alespoň 1 cm, pokud však lze, tak 2-5 cm lem zdravé kosti. Amputační zákroky jsou zvažovány: - u obrovských tumorů, které nereagují na neoadjuvantní chemoterapii, - i u patologických zlomenin nosných kostí (tibie, femur) je při dobrém efektu neoadjuvantní chemoterapie snaha o zachování končetiny, - při postižení nervově-cévního svazku, při exulceraci nádoru, - u tumorů, jejichž uložení po lokální chirurgické terapii neumožní uspokojivou funkci končetiny (např. rozsáhlé postižení karpu nebo tarsu), - u lokální recidivy předtím lege artis léčeného osteosarkomu. Pokud velikost tumoru a jeho uložení neumožňuje kompletní resekci (např. velké léze sakra, páteře, pánve), je operační zákrok velmi sporný, protože se prakticky omezí jen na pouhé zmenšení masy tumoru. Indikaci paliativního zákroku může být exulcerace kožního krytu. Radioterapie: Má v léčbě osteosarkomu postavení metody doplňkové, neboť je považován za nádor radiorezistentní. Avšak dávky kolem 60, resp Gy (viz RADIATION THERAPY GUIDELINES str. 74 protokol EURAMOS) mohou hrát roli v případě nádoru osového skeletu, který zůstává inoperabilní i po neodjuvantní chemoterapii, event. k omezení výskytu lokální recidivy. Je indikována také v případě pozitivních resekčních okrajů při nemožnosti radikální reresekce, stejně jako zvažována v případě kraniofaciálního osteosarkomu, který obvykle ohrožuje pacienta častěji i lokální recidivou. Svoji roli má radioterapie i v léčbě paliativní. Léčba relabujujícího onemocnění: V případě lokální recidivy především chirurgické řešení se zvážením následné chemoterapie dle celkového stavu pacienta, předléčení, doby do progrese a dalších parametrů. V případě limitované plicní diseminace je indikována resekce, je-li to možné. Zásadní je odstranění všech plicních metastáz a to i opakovaně. V případě

6 kostních metastáz je prognóza většinou infaustní (paliativní radioterapie, bisfosfonáty, radionuklidy). Role second line chemoterapie v případě relapsu není jednoznačně definována (možnosti ve vztahu k předléčení: IFO/VP,HD IFO, CFA/VP,CFA/TOPO, gemcitabin). Slibné výsledky studie II. fáze vykázal sorafenib s vysokým procentem stabilizací. Prognóza: Dříve umíralo do 2 let téměř 100 % nemocných, v 70. letech 20. století se uvádělo 5leté přežití mezi 20 a 30 %. Dnes udávají špičková pracoviště dlouhodobé přežití v 65-70% v případě primárně lokalizovaných high grade osteosarkomů. S narůstajícím věkem jsou výsledky léčby méně příznivé. Proto i u pacientů ve vyšším věku zůstává snaha o maximálně agresivní přístup. V rámci možností a s ohledem na komorbidity pacienta ve vyšším věku se v současné době používají k léčbě stejné nebo jen modifikované léčebné protokoly jako v onkologii dětské. Výsledky léčby primárně metastatických onemocnění jsou nadále tristní. Je třeba konstatovat, že nepříznivé výsledky léčby primárně metastatické choroby či časného relapsu v průběhu či krátce po ukončení primární léčby se za posledních let bohužel zásadně nezměnily. Follow up: 1. a 2. rok po léčbě: po 2-3 měsících, 3 a 4. rok: po 3-4 měsících, rok: po 6 měsících při high grade, ostatní po 12 měsících - při každé kontrole klin. vyšetření, RTG hrudníku, - ortopedie: RTG prim. TU a 4 měsíce do konce roku 4 (event. UZ, při susp. CT, MRI), - CT plic je považováno za doplňkové tehdy, je-li RTG nekonkluzivní či susp. z relapsu, - scintigrafie skeletu či RTG skeletu při klin. podezření na kostní diseminaci, nejsouli konkluzivní, tak CT či MRI, - v případě relapsu nutný kompletní restaging, - v případě proběhlé chemoterapie s antracykliny rok po ukončení léčby kontrolní UZ vyšetření srdce, - KO+diff, biochemie vč. ALP, LD, hladina Ca lx ročně, monitoring možné pozdní toxicity léčby 2) Chondrosarkom Epidemiologie: 2. nejčastější primární maligní nádor kosti, obsahuje dvou či vícejaderné buňky s hyperchromními jádry produkujícími chrupavčitou matrix bez osteoidu. Vyskytuje se nejčastěji ve věkových skupinách nad 30, resp. 40 let. Etiopatogeneze: 75 % chondrosarkomů je klasifikováno jako primární, 25 % je označováno jako sekundární, které se vyvinuly na podkladě původně benigní léze (Ollierova choroba, Maffuciho sy, Pagetova choroba, fibrózní dysplasie, solitární kostní cysta, chondromyxoidní fibrom, chondroblastom, synoviální chondromatóza, teratom). Primární (centrální, axiální skelet postihující) chondrosarkomy mají malignější průběh než sekundární (periferní). V patogenezi nádoru se uplatňují aberace na chromozomu 12q 13-15, kde jsou lokalizovány geny HMGIC a ATF-1. Častým nálezem je amplifikace genu MDR-1, což vysvětluje častou chemorezistenci tohoto nádoru. U agresivních forem se nachází zvýšená koncentrace matrixmetaloproteáz (MMP).

7 Histologické typy chondrosarkomu: Centrální klasický chondrosarkom, vznikající uvnitř kosti, juxtakortikální (periostální), světlobuněčný chondrosarkom s velmi dobrou prognózou, dediferencovaný s infaustní prognózou a mezenchymová varianta (chemosenzitivní k DDP a ADM). Všeobecné informace: Chondrosarkom roste relativně pomalu, při recidivách vykazuje vyšší stupeň diferenciace, velmi pozdě metastazuje nejčastěji do plic, kostí ev. uzlin a to zejména jeho hůře diferencované formy. Příznaky: Chondrosarkom může díky pomalému růstu dorůst až do enormní velikosti a nemocný přichází s tuhým, nebolestivým, nepohyblivým zduřením měkkých tkání, které se často pojí s omezením pohyblivosti kloubu. Diagnostika: Jako u osteosarkomu (bez angiografie, bez PET, bez vyšetření nutných k podání chemoterapie). Prognostické faktory: Primární nebo sekundární chondrosarkom, lokalizace nádoru, histologický grading, operabilita. Zásady léčby: Vzhledem k relativní rezistenci na chemoterapii i radioterapii je zásadní chirurgické odstranění nádoru. G1 : - asymptomatický observace nebo operace různé radikality, - symptomatický - operace různé radikality, v obou případech v případě lok. relapsu široká reresekce, + radioterapie Gy jen v případě pozitivních okrajů, nebo amputace, GII-III + z jasných bb : radikální operace, při resekci s nedostatečnými okraji (pokud není reresekce možná) pooperační radioterapie, G IV operace, při resekci s nedostatečnými okraji (pokud není reresekce možná) nebo při inoperabilitě pooperační radioterapie. Role chemoterapie v léčbě chondrosarkomu nebyla dosud definována (chybí prospektivní randomizované studie), dle některých studií (Césari a spol.) prodlužuje chemoterapie v dvojkombinaci cisplatina, adriamycin přežití u pacientů s mesenchymální variantou chondrosarkomu. NCCN doporučuje léčit dediferencovaný chondrosarkom jako osteosarkom a mesenchymální chondrosarkom jako Ewingův sarkom/pnet. Prognóza: Chondrosarkom je nádor velmi specifický, může být dlouho klinicky němý. Méně často metastazuje než např. osteosarkom, avšak může dorůst obrovských rozměrů, zejména v pánvi, což limituje radikalitu chirurgického výkonu při relativní chemo- a radiorezistenci. Follow up: při low grade: klinické vyšetření, RTG prim. Tu a plic á 6-12 měsíců první dva roky, poté ročně, při high grade: podobně jako u osteosarkomu, 1. a 2. rok: á 3 měsíce, 3 a 4. rok: á 4 měsíce, dále á 6 měsíců, resp. později á 12 měsíců.

8 3) Nádory skupiny Ewingova sarkomu / PNET Mezi nádory skupiny Ewingova sarkomu řadíme Ewingův sarkom, atypický Ewingův sarkom, primitivní periferní neuroektodermální tumor (PNET), tyto jednotky se od sebe liší různým stupněm neurální diferenciace, histogeneze i biologické vlastnosti jsou stejné. Patří sem také některé vzácné typy, např. Askinův tumor hrudní stěny (typická lokalizace, biologické vlastnosti opět stejné, jde o historické označení). S ohledem na vlastnosti a molekulárně biologické nálezy hovoříme o rodině nádorů skupiny Ewingova sarkomu/pnet, z anglického Ewing sarcoma family of tumors. Epidemiologie: Malobuněčný sarkom (malé, kulaté, modré buňky), který se nejčastěji vyskytuje mezi 10. a 18. rokem věku (85 %, medián věku 15 let), vzácný po 30. roce (humerus), poměr chlapci - dívky 1,5:1. U černé rasy velmi vzácný, incidence 3-4 případy onemocnění na milión obyvatel ročně. Etiopatogeneze: Spojitost s vrozenými chorobami nebo jinými nádory nebyla zjištěna. Vícečetný výskyt v rodině je vyjímečný. Genetické změny: Typickým nálezem je přítomnost translokace mezi chromozomem 11 a 22 (t11/22,q24,q12)- až v 85 %, vzácněji translokace mezi chromozomem 21 a 22 či jinými (7/22, 17/22). Pozitivita při použití RT-PCR se pohybuje kolem 95%. Tato translokace vede k juxtapozici genů EWS na chromozomu 22 a genu FLI-1 na chromozomu 11 s produkcí chimerického proteinu s transkripčními vlastnostmi. Pozitivita antigenu CD 99. Rovněž častá exprese onkogenu c-myc RNA s nebo bez amplifikace. PNET může produkovat inzulinu podobný růstový faktor IGF-1, asi 50 % nádorů je aneuploidních. Všeobecné informace: Nádor vzniká zpravidla v dřeňové dutině dlouhých kostí (31 % na horních a 28 % na dolních končetinách), asi ve 20 % v pánevních kostech a asi v 15 % v osovém skeletu. Možný je i mimokostní výskyt (11-22 %). Může být i víceložiskový. Nádor má vysokou biologickou aktivitu, záhy metastazuje hematogenně především do plic (38 %), kostí (31%), kostní dřeně (11 %), vzácně CNS. Metastazování lymfatickou cestou je méně časté. Až 30 % pacientů má metastázy již v době stanovení diagnózy. Časté je i přímé prorůstání do okolních tkání především při lokalizaci v oblasti plochých kostí a hrudní stěny. Příznaky: - celkové: teploty (až septického rázu) mohou být i prvním příznakem onemocnění vůbec, jejich podkladem mohou být hemorhagie a nekrózy v nádoru, leukocytóza, úbytek na váze, nechutenství, zvýšená hodnota LD,. - místní: bolest, ev. zduření, další možné příznaky dle lokalizace (např. patologická fraktura, intrapleurální propagace, bolesti v zádech, méně často příznaky komprese míšní,.). Diagnostika: Zhodnocení anamnézy, klinické vyšetření, histologická verifikace cestou probatorní excise s odběrem dostatečného množství materiálu k mikroskopickému, imunohistochemickému, cytogenetickému a molekulárně biologickému vyšetření, RTG, CT/lépe MRI primárního tumoru, CT plic, scintigrafie skeletu, sonografie břicha, trepanobiopsie na cytologické, cytogenetické vyšetření, PET, UZ břicha, echokardiografie, biochemické včetně ALP, LD, Ca, clearence, hematologické vyšetření, NSE, zvážení kryoprezervace spermatu. Staging: U nádorů skupiny Ewingova sarkomu se většinou nepoužívá klasická TNM klasifikace, neboť z hlediska léčby je zásadní dělení na 3 skupiny: - nádory lokalizované, primárně operabilní - nádory lokalizované, primárně inoperabilní - nádory primárně metastatické (pouze do plic/do jiných lokalizací).

9 Prognostické a prediktivní faktory : 1) přítomnost nebo nepřítomnost klinicky detekovatelných metastáz v době stanovení diagnózy, jejich lokalizace, 2) histopatologické procento nekróz po indukční chemoterapii (signifikantní faktor), 3) objem primárního nádoru ( V>100 cm 3 prognosticky nepříznivý), po intenzifikaci chemoterapie (nesignifikantní prognostický faktor), 4) lokalizace primárního nádoru: nesignifikantní faktor, - relativně příznivé - distální konec dlouhých kostí, žebra, - nepříznivé - páteř, pánev, 5) věk - čím nižší, tím lepší prognóza, signifikantní faktor, 6) hladina LD (nesignifikantní faktor): - normální - příznivá prognóza, - zvýšená - nepříznivá prognóza, marker, 7) je-li zvýšená hladina NSE v úvodu léčby, může být dále použita jako marker úspěšnosti léčby, 8) radikalita lokálního chirurgického výkonu. Stanovení objemu tumoru: (nejlépe v rámci CT vyšetření primárního ložiska, případně dle RTG ve dvou na sebe kolmých projekcích): A) tumor elipsoidního tvaru s rozsáhlou mimokostní složkou: V = (a x b x c) x 0,52, B) tumor cylindrického tvaru s diskrétní mimokostní složkou: V = (a x b x c) x 0,785. Terapie: komplexní, multimodální léčba. Moderní interdisciplinární přístup k léčbě Ewingova sarkomu umožňuje vysokou kurabilitu (5 leté přežití % u lokalizovaného onemocnění). Jde o nádor vysoce chemo, radiosenzitivní, k základním léčebným modalitám patří chemoterapie, po které následuje lokální kontrola nádoru, tj. chirurgická léčba +- radioterapie, poté pokračuje konzolidační chemoterapie. Chemoterapie: zavedení multimodální léčby včetně kombinované chemoterapie zvýšilo 5leté přežití z 10 % na více než 65 % u lokalizovaného onemocnění. Aktuálně je léčba v Evropě vedena dle protokolu EWING 2008 (pro informaci v USA: režimy VAC/IE), čeká se na novou verzi Léčba v Evropě je složena z indukční chemoterapie režim VIDE 6x, následuje lokální léčba většinou operační (preference), poté stratifikace konzolidační léčby dle histopatologické odpovědi na CHT a dalších faktorů. Používané režimy: VIDE: VCR 1.5mg/m 2 /d, max. 2 mg d1 IFO 3gr/m 2/ d plus mesna d1,d2,d3 DOX 20 mg/m 2 /d d1,d2,d3 ETO 150 mg/m 2 /d d1,d2,d3 VAI: VCR 1.5mg/m 2 /d, max. 2mg d1 ACT 0,75mg/m 2 /d d1,d2 IFO 3gr/m 2 /d plus mesna d1,d2 VAC: VCR 1.5mg/m 2 /d, max. 2mg d1 ACT 0,75mg/m 2 /d d1,d2 CYC 1500mg/m 2 /d plus mesna d1,

10 případně Bu/Mel či Treo/Mel+autoPBSC (stimulace a sběr perif. kmenových buněk obvykle po 3. a/nebo 4. serii VIDE v úvodu léčby). Maximální podpůrná léčba je nezbytná, především indukční části léčby obvykle tolerována s očekávanou toxicitou gr. IV. Při chemosenzitivitě nemoci je iniciální záměr vždy kurativní, žádoucí je dodržení dávkové denzity. Chirurgická léčba (doc. MUDr. P. Janíček, CSc., Ortopedická klinika FN u sv. Anny v Brně) Zásady chirurgického řešení primárního nádoru po předchozí chemoterapii: - co nejdříve po ukončení indukční chemoterapie a restituci krvetvorby, - tehdy, nejsou-li známky progrese nádoru a/nebo nejsou projevy akutních neurologických obtíží (=míšní komprese). Efekt neoadjuvantní chemoterapie (event. radioterapie) umožňuje plánovaný operační zákrok, - vyžadujeme širokou resekci (ideální je en-block resekce s odstraněním i místa incise, kde byla provedena probatorní excise, tedy odstranění celého kompartmentu, tedy celé kosti, odkud nádor vychází, ev. měkkých tkání) a náhradu individuální endoprotézou, homoštěpem, autoštěpem na cévní stopce nebo vaskularizovaným musculokutánním lalokem, - neporušení pseudokapsuly (pokud je to možné), - ponechání alespoň 2 mm vrstvu zdravé tkáně nad fascií, 5 mm v resekcích procházejících tukovou nebo svalovou tkání, - alespoň 1 cm, pokud však lze, tak 2-5 cm lem zdravé kosti. Amputační zákroky zvažujeme: 1. u obrovských extraoseálních tumorů, které nereagují na neoadjuvantní chemoterapii, 2. u tumorů, které jsou lokalizovány v místech růstového potenciálu dlouhých kostí u dětí mladších 8 let (např. proximální tibie, distální femur, proximální humerus) a kde růstem dochází k diskrepanci délek končetin, 3. u patologických zlomenin nosných kostí (tibia, femur), které předtím byly event. léčeny radioterapií, 4. u tumorů, jejichž uložení po lokální chirurgické terapii neumožní uspokojivou funkci končetiny (např. rozsáhlé postižení karpu nebo tarsu), 5. u lokální recidivy předtím lege artis léčeného ES/PNET. Pokud velikost tumoru a jeho uložení neumožňuje kompletní resekci (např. velké léze sakra, páteře, pánve), je operační zákrok velmi sporný, protože se prakticky omezí jen na pouhé zmenšení masy tumoru. Indikaci paliativního zákroku může být exulcerace kožního krytu. Radioterapie: Jako lokální léčba má svoje místo v případě, kdy je nemožný radikální chirurgický výkon, taktéž je indikována v případě nedostatečné odpovědi na chemoterapii. Jeli konzolidační chemoterapie vysokodávkovaná s podporou periferních kmenových buněk, pak radioterapie následuje až po této léčbě. Dávky a aplikační techniky jsou součástí protokolu. Možnost velkoobjemového ozáření plic pouze v indikovaných případech. Léčba relapsu: Léčba relabujícího onemocnění je obtížná. Pacienti progredující na agresivní léčbě nebo s krátkou dobou do progrese mají možnosti omezené, není definován chemoterapeutický standard pro léčbu relapsu (možnosti: CFA/TOPO, temozolomid/irinotecan, gemcitabin/docetaxel, IFO/VP). Pacienti s delší dobou do progrese mohou profitovat z intenzifikace již dříve aplikovaných cytostatik nebo podáním myeloablativní léčby, obojí vede k delším EFS i OS, ovšem nemění prognózu pacientů quod vitam, nakonec na svoji chorobu umírají. Podobně jako u osteosarkomu probíhají klinické studie s PL proti IGF-1 receptoru a dalšími látkami. Studie f. II s podáním biologické léčby Glivecem u dětských pacientů benefit neprokázala.

11 Prognóza: V historicky nedávné době, kdy léčba zahrnovala lokální kontrolu nádoru při použití radioterapie a/nebo operace, činilo 5leté přežití pacientů s lokalizovaným onemocněním 22 %. Přidáním systémové léčby cytostatiky (první zkušenosti z roku 1962) znamenalo výrazné zlepšení léčebných výsledků. Ve skupině pacientů s nemoci lokalizovanou přežívá až 75 % dětí do 15 let a přes 50% adolescentů a mladých dospělých do 29 let. S narůstajícím věkem jsou výsledky léčby méně přiznivé. Pacienti s diseminovaným onemocněním v době stanovení diagnózy, objemným nádorem přesahující 100cm 3 o průměru větším než 10 cm či nemocní s neresekabilní formou onemocnění jsou zařazováni do skupiny s vysokým rizikem relapsu, sem patří bohužel až 70 % pacientů. K prognosticky nepříznivým lokalizacím se řadí též postižení pánevní oblasti nádorem, který bývá dlouhodobě asymptomatický a dorůstá velkého objemu. U ostatních nemocných je prognóza vzhledem k senzitivitě nádoru relativně příznivá. Přežití dle literatury: 5leté: všechna stadia - 50 % lokalizované onemocnění: % MTS onemocnění (vyjma plic) : % Follow up (schéma je součástí protokolu): většina relapsů nastává v prvních třech letech, i když k pozdnímu relapsu může dojít i po více než 10 letech od stanovení diagnózy. 1.a2.rok: á 2-3 měsíce, 3. rok: á 4 měsíce, dále á 6 měsíců, po 10 letech á 12 měsíců. - klinické vyšetření, ortopedická kontrola (RTG, UZ prim Tu, ev. CT), RTG/CT plic, scintigrafie skeletu, NSE+LD, aktivní sledování možné pozdní toxicity léčby (funkce ledvin, srdce, plic, hematologie, fertilita, hormonální aktivita vč. TSH). 4) Diagnostika a léčba vzácných podjednotek jako je např. chordom, nediferencovaný high grade pleimorfní kostní sarkom a obrovskobuněčný kostní nádor (OBN) či adamantinom je nad rámec této kapitoly a je plně v kompetenci mezioborového týmu. Aktualizace : D. Adámková Krákorová Literatura: 1. Stiller CA, Craft AW, Corazziari I. Survival of children with bone sarcoma in Europe since 1978: results from the EUROCARE study. Eur J Cancer 2001; 37: , 2. Isakoff MF, Harris MJ, Beghart MC, Grier HE. Bone Sarcomas in: Cancer in Adolescents and Young Adults, editors Bleyer WA, Barr RD. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2007, ISSN Chapter 12, , 3. Bleyer WA, O Leary M, Barr R, Ries (eds). Cancer epidemiology in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 years of Age, including SEER Incidence and Survival, National Cancer Institute, 2006, NIH Pub. No , Bethesda MD, 4.NCI (2011). SEER Cancer Statistics review, National Cancer Institute, Bethesda. ( 5. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, et al.: World Health Organization classification of tumours of soft tissue and bone, 4 th ed. Lyon: IARC Press, 2013, 6. Fuchs B, Pritchard DJ. Etiology of osteosarcoma. Clin Orthop Relat Res 2002; 40 52, 7. Malawer MM, JHelman L, O Śullivan B: Sarcomas of Bone , In De Vita, V.T.:

12 Cancer. Principles and practise of oncology (8 th ed). Lippincott-Raven, Philadelphia, 2008, 8. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 12th edition, edited by Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ, 2009, Chapter 21, , 9. Judson J. Role of expertcentres in the management of sarcomas. Eur J Cancer, Suppl. II, 2013, , 10. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practise Guidlines for diagnosis, treatment and follow up, Annals of Oncology 2012, Oct Vo 23 /Suplement 7/, vii , 11. Bramer JA, van Linge JH, Grimer RJ et al. Prognostic factors in localized extremity osteosarcoma: a systematic review. Eur J Surg Oncol 2009; 35: , 12. Adámkova Krákorová D. Prognostické faktory konvenčního osteosarkomu dospělých pacientů. Klin Onkol 2012, 25(5), , 13. Bielack SS, Bielack KB, Delling G, et al. Prognostic factors in high grade osteosarcoma of the extremities or trunk: An analysis of 1702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002, 20: , 14. Bacci G, Longhi A, Versaci M, et al. Prognostic factors for osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy: 15 year experience in 789 patients treated at a single institution. Cancer 2006, 106(5): , 15. NCCN Clinical Practise Guidlines in Oncology, Bone cancer, V. 1/2014, Bacci G, Lonhgi A, Beroni F, et al. Primary high grade osteosarcoma: comparsion between preadolescent and older patients. Journal of Pediatr Hematol Oncology, 2005, 27: , 17. Goorim AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M, et al. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric oncology group study POG J Clin Oncol 2003:8: , 18. Bielack SS, Machatschek JN, Flege S et al. Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: , 19. Marina N, Bielack S, Sydes M, et al. International collaboration is feasible in trials for rare conditions : the EURAMOS experience. J Clin Oncol 2007:25(185):726, 20. Lewis IJ at al.: Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patiens treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Indy 2007,99: , 21. Ferrari S, Ruggieri P, Cefalo G et al. Neoadjuvant chemotherapy With Methotrexate, Cisplatin, ad Doxorubicin With or Without Ifosfamide in Nonmetastatic Osteosarcoma of the Extremity: An Italian Sarcoma Group Trial ISG/OS-1. J Clin Oncol. 2012, Jun 10, 30(17): , 22. Merimsky O, Meller I, Flusser G et al. Gemcitabine in soft tissue or bone sarcoma resistant to standard chemotherapy: a phase II stud. Cancer Chemother Pharmacol : , 23. Navid F, Willert JR, McCarville MB et al. Combination of gemcitabin and docetaxel in the treatment of children and young adults with refractory bone sarcoma. Cancer 2008, 113: , 24. Grignari G, Palmerini E, Dileo P et al. A phase II trial of sorafenib in relapsed and unresectable high-grade osteosarcoma after failure of standard multimodal therapy: an Italian Sarcoma Group study. Ann Oncol. 2012,Feb, 23(2): , 25. Grimer RJ, Canon SR, Taminiau AM et al.: Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancer 2003, 39: , 26. K Okada : Osteosarcomas after the age of 50: a clinicopathologist study of 64 cases-an expirience in nothern Japan. Ann Surg Oncol 2004, 11, , 27. Loeb DM, Garrrett- Mayer E, Hobbs RF, et al. Dose finding study of Sm-EDTMP in patients with poor-prognosis osteosarcoma. Cancer : ,

13 28. De Laney TF et al.: Radiotherapy for local control of osteosarcoma. Int J radiat Oncol Biol Phys. 2005, 61, , 29. Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD et al. Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival-a report from the Children s Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26: , 30. Chou, A. J., Kleinerman, E. S., Krailo, M. D. et al.addition of muramyl tripeptide to chemotherapy for patients with newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 2009, 115, , 31. Bielack SS et al.: MAP plus maitenance pegylated interferon a-2b (MAP-IFN) versus MAP alone in patients with resectable high-grade osteosarcoma and good response to preoperative MAP: First results of the EURAMOS. LBA 10504, 32. Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. Osteosarcoma incidence and survival rates from 1973 to 2004: data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer. 2009:115(7): , 33. Gill J et al. New targets and approaches in osteosarcoma. Pharmacology & Therapeutics 2013 Jan;137(1):89-99, 34. Pete Anderson, Lisa Kopp, Nicholas Anderson et al. Novel bone cancer drugs: investigational agents and control paradigms for primary bone sarcoma (Ewing s sarcoma and osteosarcoma), Expert Opin. Investig. Drugs 2008, 17(11): , 35. Bovee JVMG, Cleton-Jansen AM, Taminiau AHM, et al. Emerging pathways in the development of chondrosarcoma of bone and implications for targeted treatment. Lancet Oncol 2005; 6: , 36. Gelderblom H, Hogendoorn PCW, Dijkstra SD et al. The clinical approach towards chondrosarcoma. Oncologist 2008; 13: , 37. Riedel RF, Larrier N, Dodd L et al. The clinical management of chondrosarcoma. Curr Treat Options Oncol 2009; 10: , 38. Dickey ID, Rose PS, Fuchs B et al. Dedifferentiated chondrosarcoma: the role of chemotherapy with updated outcomes. J Bone Joint Surg Am 2004; 86-A: , 39. Grimer RJ, Gosheger G, Taminiau A et al. Dedifferentiated chondrosarcoma: prognostic factors and outcome from a European group. Eur J Cancer 2007; 43: , 40. Cesari M, Bertoni F, Bacchini P et al. Mesenchymal chondrosarcoma. An analysis of patients treated at a single institution. Tumori 2007; 93: , 41. Dantonello TM, Int-Veen C, Leuschner I et al. Mesenchymal chondrosarcoma of soft tissues and bone in children, adolescents, and young adults: experiences of the CWS and COSS study groups. Cancer 2008; 112: , 42. Schuck A, Ahrens S, Paulussen M et al. Local therapy in localized Ewing tumors: results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: , 43. Bernstein M, Kovar H, Paulussen M et al. Ewing s sarcoma family of tumors: current management. Oncologist 2006; 11: , 44. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing s sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348: , 45. Paulussen M, Craft AW, Lewis I et al. Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing s sarcoma treatment cyclophosphamide compared

14 with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol 2008; 26: , 46. Berlin O, Rey A, Desfachelles AS et al. Impact of High-Dose Busulfan Plus Melphalan As Consolidation in Metastatic Ewing Tumours: A study by the Societe Francoise des Cancers de I Enfant. J Clin Oncol 2006,24(24): , 47. Juergens C, Weston C, Lewis I, et al. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin, and etoposide(vide) in the treatment of Ewing tumours in the EURO-E.W.I.N.G 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer :22-29, 48. Engelhardt M, Zeiser R, Ihorst G, Finke J, Miller Cl. High-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in adult patiens with high-risk or advanced Ewing and soft tissue sarcoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2007,133(1):1-11, 49. Pieper S at al.: Ewing s tumor ower the age of 40: a retrospective analysis of 47 patients treated according to the International Clinical Trials EICESS 92 and EURO- E.W.I.N.G.99. Onkologie, 2008 Dec, , 50. Ferrari S, Sundby Hall K, Luksch R et al. Nonmetastatic Ewing family tumors:high-dose chemotherapy with stem cell rescue in poor responder patients. Results of the Italian Sarcoma Group/Scandinavian Sarcoma Group III protocol. Ann Oncol 2011; 22(5): , 51. EURO-E.W.I.N.G 99 Treatment Manual. (9 November 2009, date last accessed). Ladenstein R, Pötschger U, Le Deley MC et al., 52. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial. J Clin Oncol 2010; 28(20): , 53. Haeusler J, Ranft A, Boelling T et al. The value of local treatment in patients with primary, disseminated, multifocal Ewing sarcoma (PDMES). Cancer 2010; 116 (2): Stahl M, Ranft A, Paulussen M et al. Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2011; 57(4): , 55. EWING 2008 treatment manual, ewing@uni-muenster.de., 56. Ferrari S, del Prever AB, Palmerini E. Response to high-dose ifosfamide in patients with advanced/recurrent Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2009; 52(5): , 57. Wagner LM, McAllister N, Goldsby RE et al. Temozolomide and intravenous irinotecan for treatment of advanced Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: , 58. Casey DA, Wexler LH, Merchant MS, et al. Irinotecan and temozolomid for Ewing sarcoma. The Memorial Sloan-Kettering experience. Pediatr Blood Cancer : , 59. Hunold A, Weddeling N, Paulussen M et al. Topotecan and cyclophosphamide in patients with refractory or relapsed Ewing tumors. Pediatr Blood Cancer 2006;47: , 60. Juergens H, Daw NC, Geoerger B et al. Preliminary efficacy of the anti-insulinlike growth factor type 1 receptor antibody figitumumab in patients with refraktory Ewing sarcoma. J Clin Oncol 2011; 29(34): , 61. Naomi J Balamuth, Richard B Wormer. Ewing s sarcoma. The Lancet Oncology 2010:11: