Primární nádory kostí jsou vzácnou skupinou nádorových onemocnění, tvoří méně než 1% ze všech malignit.

Transkript

1 Primární nádory kostí jsou vzácnou skupinou nádorových onemocnění, tvoří méně než 1% ze všech malignit. Incidence a mortalita v ČR: C40 nádory kosti a kloubní chrupavky končetin C41 nádory kosti a kloubní chrupavky jiných lokalizací Mezi nejčastější primární nádory kostí patří osteosarkom (35%), chondrosarkom (30%),nádory skupiny Ewingova sarkomu (16%). Léčba všech typů primárních kostních nádorů by měla být vedena na specializovaném pracovišti s fungujícím multidisciplinárním týmem (ortoped, hrudní chirurg, patolog,klinický/dětský onkolog,radiační onkolog,radiolog, případně plastický chirurg, vaskulární chirurg,intervenční radiolog, další specializace), kam by měl být pacient odeslán již při prvním podezření na toto onemocnění.

2 Staging je pro všechny typy primárních kostních nádorů společný: 1) TNM Staging (UICC-TNM, 6. edice 2002) st. IA T1 N0 M0 G I-II, low grade (T1- do 8 cm v největším rozměru) st. IB T2 N0 M0 G I-II, low grade (T2- nad 8 cm v největším rozměru) st. IIA T1 N0 M0 G III-IV, high grade st. IIB T2 N0 M0 G III-IV, high grade st. III T3 N0 M0 G I-IV (T3-diskontinuální nádory v primární lokalizaci) st. IVA T1-3 N0 M1a G I-IV (M1a plíce) st. IVB T1-3 N1 jakékoliv M1 GI-IV. T1-3 N0-1 M1b GI-IV. (M1b jiné vzdálené lokalizace) Nádory skupiny Ewingova sarkomu jsou klasifikovány jako G IV. 2) SSS (Surgical Staging System, from Enneking) st. IA low grade (G1) intrakompartmentový (T1) st. IB low grade (G1) extrakompartmentový (T2) st. IIA high grade (G2) intrakompartmentový (T1) st. IIB high grade (G2) extrakompartmentový (T2) st. III jakýkoliv grade, regionální/vzdálené metastázy,jakýkoliv tumor 1) Osteosarkom Epidemiologie : Patří mezi relativně vzácná onemocnění, představující asi 0,2-0,3% ze všech zhoubných nádorů s incidencí 1-3 pacienti ročně na 1 milión obyvatel. Je to nejčastější primární maligní kostní nádor. Etiologie : Ve většině případů není možné jednoznačně určit specifické etiologické agens. Je znám vyšší výskyt sekundárních osteosarkomů u Pagetovy choroby, osteogenesis imperfecta, u kostních infarktů, po předchozí radioterapii, osteochondromu, neosifikujícího fibromu, fibrózní dysplazie, chronické osteomyelitidy, aneurysmatické kostní cysty a dalších stavů. Je znám výskyt u pacientů s retinoblastomem (výskyt až 500x vyšší než v ostatní populaci), u dětí matek s malignitou, u Li-Fraumeni syndromu (familiární mutace p 53 ). Genetické změny : Nepochybnou roli při vzniku onemocnění má mutace supresorového genu p53 na chromosomu 17p. U více než 20 % nemocných je nacházena amplifikace genu MDM-2, jsou popisovány i jiné genetické odchylky alterace Rb genu na chromozomu 13q, zvýšená transkripce genu MDR-1, pravděpodobné zesílení vlivu růstového faktoru IGF-1, defektní receptor CD 95, který zabezpečuje přenos signálu pro apoptózu,příp. přítomnost HER-2/erb-B2 proteinu. Všeobecné informace : Osteosarkom je nádor charakterizovaný přímou tvorbou kosti nebo osteoidní tkáně nádorovými buňkami. Je vysoce maligní, šíří se lokálně dřeňovou dutinou, dochází k invazi do okolních měkkých tkání a k časnému hematogennímu rozsevu především do plic, kostí. Je nejvíce diagnostikován ve věku let (medián 20 let) s maximem v období růstové akcelerace. Jsou popisovány i osteosarkomy kojenců i lidí starších 90 let. Primární osteosarkomy postihují nejčastěji metafýzy dlouhých kostí, distálního femuru (35%), proximální tibie (13 %), proximálního humeru (12%), osového skeletu (10% - prognóza špatná). Vzácně může osteogenní sarkom vznikat i v měkkých tkáních.

3 Příznaky: Intermitentní bolest, která může být v případě postižení dolních končetin spojena s poruchou chůze, později bolestivé zduření, někdy může být prvním příznakem až patologická zlomenina. Histologické typy a jejich výskyt : Centrální osteosarkomy: - až v 80 % klasický (konvenční) osteosarkom (osteo-, chondro-, fibroblastický) má vysokou mitotickou aktivitu, G III-IV, po destrukci kortikalis se šíří do okolí, ale většinou neproniká přes růstovou ploténku, jeho varianta teleangiektatický osteosarkom obsahuje množství dutin oddělených vazivovými septy vyplněných krví, roste velmi rychle, ale většinou dobře reaguje na chemoterapii, vysoké riziko patologických zlomenin, - méně než 2 % G I centrální osteosarkom vykazuje minimální buněčné atypie s omezenou mitotickou aktivitou ve vazivové a kostní tkáni, při adekvátním chirurgickém ošetření má výrazně lepší prognózu než konvenční osteosarkom, chemoterapie se většinou neindikuje, % výskytu tvoří osteosarkom kulatobuněčný (z malých buněk), G III-IV, dobře reaguje na chemoterapii, vykazuje charakteristiky jak osteosarkomu, tak Ewingova sarkomu. Povrchové osteosarkomy: - méně než 5 % juxtakortikální osteosarkom parostální, GI, vyrůstá většinou ze zevního povrchu kosti, roste excentricky a plášťově obklopuje kost, při adekvátním chirurgickém výkonu bez další onkologické léčby má dobrou prognózu, případné lokální recidivy mají pomalý vývoj, periostální osteosarkom G I-IV může připomínat periostální chondrosarkom, varianty G III-IV se však chovají jako konvenční osteosarkom, - povrchový osteosarkom s vysokým stupněm malignity G III-IV je histologickým obrazem i prognózou podobný klasickému(konvenčnímu) osteosarkomu, bývá uložen na povrchu diafýzy femuru či humeru. Vzácnější varianty osteosarkomu: - zřídka multicentrický osteosarkom, G III-IV., vzniká víceložiskově s velmi špatnou prognózou - kraniofaciální osteosarkom, G II-IV., - na podkladě Pagetovy choroby vzniká Pagetův sarkom G III-IV s velmi špatnou prognózou, má destruktivní charakter s predilekcí vzniku pánev, proximální femur a proximální humerus, - postradiační sarkom G III-IV se může vyvinout v důsledku předchozího ozařování, vyskytuje se ve vyšším věku a horší prognóza proti klasické formě osteosarkomu je dána jeho lokalizací převážně v axiálním skeletu. Vyšetřovací metody:zhodnocení anamnézy, klinického stavu, zobrazovací metody rtg, CT, MRI primárního tumoru, angiografie, CT plic, scintigrafie skeletu, případně PET, základní hematologické a biochemické parametry včetně ALP,LDH, histologická verifikace tru-cut nebo otevřená biopsie na specializovaném pracovišti. Před plánovanou chemoterapií doplnění UZ vyšetření srdce, břicha, audiogram, event. kryoprezervace spermatu dle přání pacienta. Prognostické a prediktivní faktory: Nejdůležitějším prognostickým faktorem je aplikovaná léčba. Celkový stav, velikost a lokalizace nádoru, histologický typ a grade, operabilita, přítomnost a lokalizace MTS, hladina ALP, LDH, histopatologické hodnocení odpovědi nádoru na chemoterapii.

4 Zásady léčby: multimodální přístup st. I A/B : operabilní operace primárně inoperabilní zvážit chemoterapii (cisplatina, adriamycin) dle efektu operace +- chemoterapie dle % nekróz (je-li histopatologický efekt, týž režim do celkově 5-6 aplikací,není-li, bez pooperační chemoterapie) st. IIA/B, III : operabilní předoperační chemoterapie operace - pooperační chemoterapie (u pacientů nad 60 let věku lze zvážit operaci jako primární metodu léčby s následnou chemoterapií) inoperabilní předoperační chemoterapie (+- RT není-li možná operace)- operace- pooperační chemoterapie st. IVA/B : předoperační chemoterapie - operace prima + snaha o resekci všech MTS + pooperační chemoterapie (primární léčba je stejná jako u lokalizovaného onemocnění), není-li operabilita možná, potom jen paliativní operace,chemoterapie, radioterapie, bisfosfonáty, podpůrná léčba. Léčba dle histologického typu osteosarkomu: - klasický(konvenční) osteosarkom G III-IV pod 4O let věku protokol EURAMOS, nad 40 (event.45) let věku dvojkombinace cisplatina, adriamycin - parostální osteosarkom, G1 centrální osteosarkom, G1 intraosseální osteosarkom operace - periostální osteosarkom - GI-II zvážení chemoterapie (DDP, ADM) - operace+- chemoterapie dle % nekróz - GIII-IV léčba jako konvenční osteosarkom Chemoterapie: dvojkombinace : DDP 100mg/m2/ve 24 hod. kont. i.v. infúzi dl ADM 25 mg/m2 ve 3 hod. i.v. infúzi dl,2,3 á 21 dnů, 2-3 série-operace-poté event. chemot. dle % nekróz, do celkově 5, max. 6 serií kombinační léčba: EURAMOS (COG, COSS, EORTC/MRC, SSG) - verze 11/2005. (ve stručnosti: indukční léčba: týden 1: ADM, DDP týden 4 a 5: HD MTX týden 6: ADM, DDP týden 9 a lo: HD MTX týden 11: restaging a operace pooperační CHT: nad 90% nekroz: režim MAP (týden 12-29) pod 90% nekroz: režim MAPIE (týden 12-40) s maximální podpůrnou léčbou, případnou modifikací dávek při toxicitě. Chirurgická léčba: Do poloviny 70. let 20. století byla jedinou léčebnou metodou radikální operace, resp. amputace postižené končetiny. Zásadní obrat přineslo zavedení agresivní neoadjuvatní chemoterapie. Ta usnadní operabilitu nádoru, působí nekrózy v nádorové tkáni a je současně profylaxí mikrometastáz. V současné době je maximální snaha o zachování funkce končetiny.

5 Zásady chirurgického řešení primárního nádoru po předchozí chemoterapii - doc. MUDr. P. Janíček, CSc., Ortopedická klinika FN u sv. Anny v Brně - vyžadujeme širokou resekci (ideální je en-block resekce s odstraněním i místa incise, kde byla provedena PE, tj. odstranění celého kompartmentu, tedy celé kosti, odkud nádor vychází, ev. měkkých tkání) a náhradu individuální endoprotézou, homoštěpem, autoštěpem na cévní stopce nebo vaskularizovaným muskulokutánním lalokem. - neporušení pseudokapsuly (pokud je to možné) - ponechání alespoň 5 mm vrstvu zdravé tkáně nad fascií, 2 mm v resekcích procházejících tukovou nebo svalovou tkání, alespoň 1 cm, pokud však lze, tak 2-5 cm lem zdravé kosti Amputační zákroky zvažujeme: - u obrovských tumorů, které nereagují na neoadjuvantní chemoterapii, - i u patologických zlomenin nosných kostí (tibie, femur)je při dobrém efektu neoadjuvantní chemoterapie snaha o zachování končetiny, - při postižení nervově-cévního svazku, při exulceraci nádoru - u tumorů, jejichž uložení po lokální chirurgické terapii neumožní uspokojivou funkci končetiny (např. rozsáhlé postižení karpu nebo tarsu), - u lokální recidivy předtím lege artis léčeného osteosarkomu Pokud velikost tumoru a jeho uložení neumožňuje kompletní resekci (např. velké léze sakra, páteře, pánve), je operační zákrok velmi sporný, protože se prakticky omezí jen na pouhé zmenšení masy tumoru. Indikaci paliativního zákroku může být exulcerace kožního krytu. Radioterapie: Má v léčbě osteosarkomu postavení metody doplňkové, neboť tento patří k rel. radiorezistentním nádorům. Avšak dávky kolem 60, resp. 66, resp. 70 Gy (viz RADIATION THERAPY GUIDELINES str. 74 protokol EURAMOS) mohou hrát roli v případě nádoru osového skeletu, který zůstává inoperabilní i po neodjuvantní chemoterapii, event. k omezení výskytu lokální recidivy, stejně jako v případě kraniofaciálního osteosarkomu, který obvykle ohrožuje pacienta spíše lokální recidivou než vzdálenou diseminací. Svoji roli má radioterapie i v léčbě paliativní. Léčba relabujujícího onemocnění: V případě lokální recidivy především chirurgické řešení se zvážením následné chemoterapie dle celkového stavu pacienta,předléčení, doby do progrese a dalších parametrů. V případě limitované plicní diseminace je indikována resekce, je-li to možné. Zásadní je odstranění všech plicních metastáz a to i opakovaně. V případě kostních metastáz je prognóza většinou infaustní (paliativní radioterapie, bisfosfonáty, radionuklidy). Role second line chemoterapie v případě relapsu není jednoznačně definována (HD IFO, CBDCA/VP, gemcitabin, topotekan, low dose VP). Možnosti použití cílené biologické léčby jsou ve fázi klin. zkoušení především u dětských pacientů. Prognóza: Dříve umíralo do 2 let téměř 100 % nemocných, v 70. letech 20. století se uvádělo 5 leté přežití mezi 20 a 30 %, dnes udávají špičková pracoviště dlouhodobé přežití v % v případě prim. lokalizovaných high grade osteosarkomů, v případě primárně metastatických - především u pacientů dospělého věku zůstává nadále prognóza velmi špatná. Follow up: 1.a 2. rok po léčbě: po 2-3 měsících 3 a 4. rok: po 3-4 měsících rok: po 6 měsících při high grade, ostatní po 12 měsících - při každé kontrole klin. vyšetření,rtg plic, - ortopedie: rtg prim. tu a 4 měsíce do konce roku 4 (event. UZ, při susp. CT, MRI) - CT plic je považováno za doplnkové tehdy, je-li rtg plic nekonkluzivní či susp. z relapsu

6 - scinti skeletu či rtg skeletu při klin. podezření na kostní diseminaci, nejsou-li konkluzivní, tak CT či MRI - v případě relapsu nutný kompletní restaging, - v případě proběhlé chemoterapie s antrackliny rok po ukončení léčby kontrolní UZ vyšetření srdce, - KO+diff, biochemie vč. ALP, LDH, Ca lx ročně 2) Chondrosarkom Epidemiologie: 2. nejčastější primární maligní nádor kosti, obsahuje dvou či vícejaderné buňky s hyperchromními jádry produkujícími chrupavčitou matrix bez osteoidu. Vyskytuje se nejčastěji ve věkových skupinách nad 40 let. Etiopatogeneze: 75 % chondrosarkomů je klasifikováno jako primární, 25 % je označováno jako sekundární, které se vyvinuly na podkladě původně benigní léze (Ollierova choroba, Maffuciho sy, Pagetova choroba, fibrózní dysplasie, solitární kostní cysta, chondromyxoidní fibrom, chondroblastom, synoviální chondromatóza, teratom). Primární (centrální, axiální skelet postihující) chondrosarkomy mají malignější průběh než sekundární (periferní). V patogenezi nádoru se uplatňují aberace na chromozomu 12q 13-15, kde jsou lokalizovány geny HMGIC a ATF-1. Častým nálezem je amplifikace genu MDR-1, což vysvětluje častou chemorezistenci tohoto nádoru. U agresivních forem se nachází zvýšená koncentrace matrixmetaloproteáz (MMP). Histologické typy chondrosarkomu: Centrální klasický chondrosarkom, vznikající uvnitř kosti, juxtakortikální (periostální), světlobuněčný chondrosarkom s velmi dobrou prognózou, dediferencovaný s infaustní prognózou a mezenchymová varianta (chemosenzitivní k DDP a ADM). Všeobecné informace: Chondrosarkom roste relativně pomalu, při recidivách vykazuje vyšší stupeň diferenciace, velmi pozdě metastazuje nejčastěji do plic a měkkých tkání a to zejména jeho hůře diferencované formy. Příznaky: Chondrosarkom může díky pomalému růstu dorůst až do enormní velikosti a nemocný přichází s tuhým, nebolestivým, nepohyblivým zduřením měkkých tkání, které se často pojí s omezením pohyblivosti kloubu. Diagnostika: Jako u osteosarkomu (bez PET). Prognostické faktory: Primární nebo sekundární chondrosarkom, lokalizace nádoru, histologický grading, operabilita. Zásady léčby: Vzhledem k relativní rezistenci na chemoterapii i radioterapii je zásadní chirurgické odstranění nádoru. G1 : asymptomatický observace nebo operace různé radikality - symptomatický - operace různé radikality v obou případech v případě lok. relapsu široká reresekce, + radioterapie Gy jen v případě poz. okrajů, nebo amputace GII-III + z jasných bb : rad. operace, při resekci s nedostatečnými okraji (pokud není reresekce možná) pooperační radioterapie G IV operace, při resekci s nedostatečnými okraji (pokud není reresekce možná) nebo při inoperabilitě pooperační radioterapie Role chemoterapie v léčbě chondrosarkomu nebyla dosud definována (chybí prospektivní randomizované studie), dle některých studií (Césari a spol.) prodlužuje chemoterapie v dvojkombinaci cisplatina, adriamycin přežití u pacientů s mesenchymální variantou chondrosarkomu.

7 NCCN doporučuje léčit dediferencovaný chondrosarkom jako osteosarkom a mesenchymální chondrosarkom jako Ewingův sarkom. Prognóza : chondrosarkom je nádor velmi specifický, může být dlouho klinicky němý, méně často metastazuje než např. osteosarkom, avšak může dorůst obrovských rozměrů, zejména v pánvi, což limituje radikalitu chirurgického výkonu při relativní chemo- a radiorezistenci. Follow up: při low grade: klinické vyšetření, rtg prim Tu a plic á 6-12 měsíců první dva roky, poté ročně, při high grade: podobně jako u osteosarkomu, 1.a 2 rok: á 3 měsíce 3 a 4. rok: á 4 měsíce dále á 6 měsíců, resp. později á 12 měsíců. 3) Nádory skupiny Ewingova sarkomu / PNET Epidemiologie: Malobuněčný sarkom, který se nejčastěji vyskytuje mezi 10. a 18. rokem věku(85%, medián věku 15 let), vzácný po 30. roce (humerus), poměr chlapci - dívky 1,5:1. U černé rasy velmi vzácný, incidence 3 případy onemocnění na milión obyvatel ročně. Etiopatogeneze: Spojitost s vrozenými chorobami nebo jinými nádory nebyla zjištěna. Vícečetný výskyt v rodině je vyjímečný. Genetické změny: Typickou je translokace mezi chromozomem 11 a 22 (t11/22,q24,q12)- až v 85 %, vzácněji translokace mezi chromozomem 21 a 22 či jinými (7/22, 17/22). Tato translokace vede k juxtapozici genů EWS na chromozomu 22 a genu FLI-1 na chromozomu 11, s produkcí chimerického proteinu s transkripčními vlastnostmi. Pozitivita antigenu CD 99. Rovněž častá exprese onkogenu c-myc RNA s nebo bez amplifikace, exprese n-myc není častá. PNET může produkovat inzulinu podobný růstový faktor IGF-1, asi 50 % nádorů je aneuploidních. Všeobecné informace: Nádor vzniká zpravidla v dřeňové dutině dlouhých kostí (31 % na horních a 28 % na dolních končetinách), asi ve 20 % v pánevních kostech a asi v 15 % v osovém skeletu. Možný je i mimokostní výskyt. Často je víceložiskový. Nádor má vysokou biologickou aktivitu, záhy metastazuje hematogenně především do plic (38 %), kostí (31%), kostní dřeně (11 %), vzácně CNS. Metastazování lymfatickou cestou je méně časté. Až 30 % pacientů má metastázy již v době stanovení diagnózy. Časté je i přímé prorůstání do okolních tkání především při lokalizaci v oblasti plochých kostí a hrudní stěny. Příznaky: -celkové - teploty (až septického rázu) mohou být i prvním příznakem onemocnění vůbec, jejich podkladem mohou být hemorhagie a nekrózy v nádoru, leukocytóza, úbytek na váze, nechutenství, zvýšená hodnota LDH,..., - místní - bolest, ev. zduření, další možné příznaky dle lokalizace (např.:patologická fraktura, intrapleurální propagace, bolesti v zádech méně často příznaky komprese míšní,...). Histopatologie: - Ewingův sarkom, ( méně často atypický Ewingův sarkom, extraosseální Ewingův sarkom) - PNET periferní primitivní neuroektodermální tumor - vzácněji Askinův malobuněčný nádor torakopulmonální oblasti, primitivní kulatobuněčné sarkomy kostí a nemyogenní sarkomy měkkých tkání. Převládající hypotéza o histogenezi těchto předpokládá jejich původ v cholinergních postgangliových buňkách parasympatiku. Ewingův sarkom je

8 v současné době považován za nádor z primitivních buněk bez diferenciace, zatímco PNET za diferencovanou formu téhož nádoru. Význam diferenciace pro prognózu v současné době není znám. Diagnostika : Zhodnocení anamnézy, klinické vyšetření, histologická verifikace cestou probatorní excise s odběrem dostatečného množství materiálu k mikroskopickému, imunohistochemickému, cytogenetickému a molekulárně biologickému vyšetření,rtg, CT, MRI primárního tumoru,angiografie, CT plic, scintigrafie skeletu, sonografie břicha, trepanobiopsie na cytologické, cytogenetické vyš., PET, s ohledem na plánovanou léčbu funkční vyšetření ledvin, echokardiografie, biochemické včetně ALP,LDH, Ca, clearence, hematologické vyšetření, NSE,zvážení kryoprezervace spermatu. Staging: U nádorů skupiny Ewingova sarkomu se většinou nepoužívá klasická TNM klasifikace, nebot z hlediska léčby je zásadní dělení na 3 skupiny : - nádory lokalizované, primárně operabilní - nádory lokalizované, primárně inoperabilní - nádory primárně metastatické. Prognostické a prediktivní faktory : 1) přítomnost nebo nepřítomnost klinicky detekovatelných metastáz v době stanovení diagnózy, jejich lokalizace, 2) histopatologické procento nekróz po indukční chemoterapii (signifikantní faktor), 3) objem primárního nádoru ( V>100 cm 3 prognosticky nepříznivý), po intenzifikaci chemoterapie nesignifikantní prognostický faktor, 4) lokalizace primárního nádoru: nesignifikantní faktor - relativně příznivé - distální konec dlouhých kostí, žebra, - nepříznivé - páteř, pánev, 5) věk - čím nižší, tím lepší prognóza, signifikantní faktor 6) hladina LDH (nesignifikantní faktor): - normální - příznivá prognóza, - zvýšená - nepříznivá prognóza, marker 7) je-li zvýšená hladina NSE v úvodu léčby, může být dále použita jako marker úspěšnosti léčby. 8) radikalita lokálního chirurgického výkonu Stanovení objemu tumoru: (nejlépe v rámci CT vyšetření primárního ložiska, případně dle RTG ve dvou na sebe kolmých projekcích) A) tumor elipsoidního tvaru s rozsáhlou mimokostní složkou: V = a. b. c. 0,52 B) tumor cylindrického tvaru s diskrétní mimokostní složkou: V = a. b. c. 0,785 Terapie: komplexní, multimodální léčba. Moderní interdisciplinární přístup k léčbě Ewingova sarkomu umožňuje vysokou kurabilitu (5 leté přežití % u lokalizovaného onemocnění). Jde o nádor vysoce chemo, radiosenzitivní, k základním léčebným modalitám patří chemoterapie,po které následuje lokální kontrola nádoru, tj. chirurgická léčba, +- radioterapie, poté pokračuje adjuvantní chemoterapie. Chemoterapie: zavedení multimodální léčby včetně kombinované chemoterapie zvýšilo 5 leté přežití z 10% na více než 60% u lokalizovaného onemocnění. Nyní je léčba vedena dle protokolu EURO-E.W.I.N.G. 99.(ET 2OOO/03), sestává z indukční chemoterapie režim VIDE 6x, následuje lokální léčba většinou operační(preference), poté stratifikace další léčby dle histopatologické odpovědi na CHT a rozsahu onemocnění.

9 Používané režimy: VIDE: VCR 1.5mg/m 2 /d, max. 2 mg d1 IFO 3gr/m 2/ d plus mesna d1,d2,d3 DOX 20 mg/m 2 /d d1,d2,d3 ETO 150 mg/m 2 /d d1,d2,d3 VAI: VCR 1.5mg/m 2 /d, max. 2mg d1 ACT 0,75mg/m 2 /d d1,d2 IFO 3gr/m 2 /d plus mesna d1,d2 VAC: VCR 1.5mg/m 2 /d, max. 2mg d1 ACT 0,75mg/m 2 /d d1,d2 CYC 1500mg/m 2 /d plus mesna d1 případně Bu-Mel + autopbsc (stimulace a sběr perif. kmenových buněk obvykle po 3. a/nebo 4. serii VIDE v úvodu léčby) Chirurgická léčba(doc. MUDr. P. Janíček, CSc., Ortopedická klinika FN u sv. Anny v Brně) Zásady chirurgického řešení primárního nádoru po předchozí chemoterapii : - co nejdříve po ukončení indukční chemoterapie a restituci krvetvorby, - pouze tehdy, nejsou-li známky progrese nádoru a nebo, když nejsou projevy akutních neurologických obtíží (=míšní komprese) Efekt neoadjuvantní chemoterapie (event. radioterapie) umožňuje plánovaný operační zákrok. - vyžadujeme širokou resekci (ideální je en-block resekce s odstraněním i místa incise, kde byla provedena PE, t,j, odstranění celého kompartmentu, tedy celé kosti, odkud nádor vychází, ev. měkkých tkání) a náhradu individuální endoprotézou, homoštěpem, autoštěpem na cévní stopce nebo vaskularizovaným musculokutánním lalokem. - neporušení pseudokapsuly (pokud je to možné) - ponechání alespoň 2 mm vrstvu zdravé tkáně nad fascií, 5 mm v resekcích procházejících tukovou nebo svalovou tkání - alespoň 1 cm, pokud však lze, tak 2-5 cm lem zdravé kosti. Amputační zákroky zvažujeme: 1. u obrovských extraoseálních tumorů, které nereagují na neoadjuvantní chemoterapii, 2. u tumorů, které jsou lokalizovány v místech růstového potenciálu dlouhých kostí u dětí mladších 8 let (např. proximální tibie, distální femur, proximální humerus) a kde růstem dochází k diskrepanci délek končetin, 3. u patologických zlomenin nosných kostí (tibia, femur), které předtím byly event. léčeny vysokodávkovanou radioterapií, 4. u tumorů, jejichž uložení po lokální chirurgické terapii neumožní uspokojivou funkci končetiny (např. rozsáhlé postižení karpu nebo tarsu), 5. u lokální recidivy předtím lege artis léčeného Ewingova sarkomu. Pokud velikost tumoru a jeho uložení neumožňuje kompletní resekci (např. velké léze sakra, páteře, pánve), je operační zákrok velmi sporný, protože se prakticky omezí jen na pouhé zmenšení masy tumoru. Indikaci paliativního zákroku může být exulcerace kožního krytu. Radioterapie: jako lokální léčba má svoje místo v případě, kdy je nemožný radikální chirurgický výkon, taktéž je zvažována v případě nedostatečné odpovědi na chemoterapii. Je-li konsolidační chemoterapie vysokodávkovaná s podporou periferních kmenových buněk, pak radioterapie následuje až po této léčbě. Léčba relapsu : 5 leté přežití nepřesahuje 15%, prognóza pacientů s relabující chorobou je špatná a to především tehdy, kdy k progresi dochází již v průběhu léčby nebo časně po jejím ukončení. Není definován chemoterapeutický standard k léčbě relapsu (obvykle kombinace alkylačních látek a inhibitorů topoizomeráz). Onemocnění neodpovídající na léčbu nebo

10 progredující je léčeno paliativně (operace, radioterapie, nejlepší podpůrná léčba). Prognóza: Pacienti s diseminovaným onemocněním v době stanovení diagnózy, objemným nádorem přesahující 100 cm3 o průměru větším než 10 cm či nemocní s neresekabilní formou onemocnění jsou zařazováni do skupiny s vysokým rizikem relapsu, sem patří bohužel až 70 % pacientů. K prognosticky nepříznivým lokalizacím se řadí též postižení pánevní oblasti nádorem, který bývá dlouhodobě asymptomatický a dorůstá velkého objemu. U ostatních nemocných je prognóza vzhledem k senzitivitě nádoru relativně příznivá. Přežití dle literatury: 5-ti leté : všechna stadia - 50 % lokalizované onemocnění : % MTS onemocnění (vyjma plic) : % Follow up:většina relapsů nastává v prvních třech letech, i když k pozdnímu relapsu může dojít i po více než 15 letech od stanovení diagnózy. 1.a 2 rok: á 2-3 měsíce 3. rok: á 4 měsíce dále á 6 měsíců, resp. později á 12 měsíců. - klinické vyšetření, ortopedická kontrola (rtg, UZ prim Tu, ev CT), rtg/ct plic, scinti skeletu, NSE+LDH, aktivní sledování možné toxicity léčby (fce ledvin, srdce, hematologie, fertilita, horm. aktivita). D. Adámková Krákorová Literatura: - NCCN Clinical Practise Guidlines in Oncology, Bone Cancer, V. 1/ Osteosarcoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow up, Annals of Oncology /Suplement 2/, ii94-ii96, Ewing s sarcoma of the bone: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow up, Annals of Oncology /Suplement 2/, ii97-ii98, De Vita, V.T.: Cancer. Principles and practise of oncology (6 th ed). Lippincott-Raven, Philadelphia, Perez, C.A.: Principles and Practise of Radiation Oncology,fourth edition, Lippincott, Philadelphia, Roland T. Skeel : Handbook of Cancer Chemotherapy,sixth edition, Lippincot, Philadeplhia J. Cassidy, D. Bissett, R. Spence : Oxford Handbook of Oncology, OXFORD C.K. Bomford, I.H. Kunkler : Walter and Miller s Textbook of Radiotherapy and Oncology, sixth edition, Adam Z., Vorlíček J., Vaníček J.: Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Avicenum, Praha Klener P.: Klinická onkologie. Galen, Praha NOR, - B. Uscinska et al.: Localised Extremity Osteosarcoma: Mature Survival Data from Two European Osteosarcoma Intergroup Randomised Clinical Trials, ASCO 2000, S.A.Ahmad : Estraosseous Osteosarcoma.ASCO 2000, G. Bacci: Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with synchronous lung metastates: treatment with cisplatin, adriamycin and high dose of methotrexate and ifosfamid. Oncology reports 7, , G. Bacci et al.: Pattern of relapse in patient with osteoarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy. European Journal of Cancer, No 37, 32-38, P. Picci et al.: High Dose Ifosfamid and Aggressive Lung Surgery as Salvage Treatment for High Risk Relapsed Osteosarcoma Patients. ASCO 2001, G. Bacci et al.: Neoadjuvant chemotherapy for osteoarcoma of the extremity: long-term results of the Rizzoli s 4 th protocol. European Journal of Cancer 37, , G. Bacci et al.: Neoadjuvant chemotherapy for synchronous multifocal osteosarcoma. ASCO 2001, Phase II window of topotecan in newly diagnosed metastatic osteosarcoma CCG ASCO 2001, Bielack SS et al.: Prognostic factors in high grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002, 20:

11 - Longhi et al.: Neoadjuvant chemotherapy for high grade osteosarcoma of the extremity: local and systemic relapse in 560 patients treated with limb salvage or amputation. ASCO 2002, Shailesh J. Patel : Dose-Intense Ifosfamid/Doxorubicin/Cisplatin Based Chemotherapy for Osteosarcoma in Adults. Am J Clin Oncol 25, , S. Smeland :Neoadjuvant chemotherapy with high dose Ifosfamid added to methotrexat, cisplatin and doxorubicin for patient with localized osteosarcoma of the extremity. A joint study by the Italian and Scandinavian sarcoma groups. ASCO 2003, Helmke H et al.: Relapsed osteosarcoma. An analysis of 576 Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) patients.asco 2003, A.A. Cardoso : High dose Ifosfamid for metastatic osteosarcoma. ASCO 2003, S. Smeland et al.: Scandinavian Sarcoma Group Osteosarcoma Study SSG VIII: prognostic factors outcome and the role of replacement salvage chemotherapy for poor histological responders. European Journal of Cancer 39, , G. Bacci et al.: Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with patologic fracture at presentation: local and systemic control by amputation or limb salvage after preoperative chemotherapy. Acta Ortop Scand. 74, , Delépine N at al..: Progress and stagnation in chemotherapy for primary osteosarcoma. Ann Med, Interne (Paris), 2003 Feb, Grimer RJ, Canon SR, Taminiau AM et al.: Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancor 2003, 39: Kager L, Zoubek A, Potschger U at al.: Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patiens treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols. J. Clin. Oncol 2003, 21: R. Kebudi : Oral etoposid for recurrent/progressive sarcomas of childhood. Pediatr Blood Cancer, 42, , D. Donati et al.: Osteosarcoma of the pelvis. European Journal Surg Oncology, 30, , SR Patel: A phase II study of cisplatin, doxorubicin and ifosfamid with peripheral blood stem cell support in patient with skeletal osteosarcoma and variant bone tumors with a poor prognosis. Cancer 101, , KR Sajadi et al: The incidence and prognosis of osteosarcoma skip metastases. Clinical Ortop relat. Res, 426, 92-96, K Okada : Osteosarcomas after the age of 50: a clinicopathologist study of 64 cases-an expirience in nothern Japan. Ann Surg Oncol, 11, , G Bacci et al.: Prognostic significance of serum lactate dehydrogenase in osteosarcoma of the extremity: experience at Rizzoli on 1421 patients treated over the last 30 years. Tumori,90, , B Kempf-Bielack et al.: Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS).Journal of Clinical Oncology 23, , G Bacci et al.: Primary high grade osteosarcoma: comparsion between preadolescent and older patients. Journal of Pediatr Hematol Oncology, 27, , RJ Grimer : Management and outcome after local recurrence of osteosarcoma. European Journal of Cancer 41, , De Laney TF et al.: Radiotherapy for local control of osteosarcoma. Int J radiat Oncol Biol Phys. 61, , Carrle D, Bielack SS: Current strategie of chemotherapy in osteosarcoma. Int Ortop 2006, 30: Whelan J, Seddon B, Perisoglou M.: Management of osteosarcoma, Curr Treat Options Oncol, , Tunn PU, Reichardt P.: Chemotherapy for osteosarcoma without high-dose methotrexate: a 12- year follow-up on 53 patients. Onkologie, 2007 May, G Bacci et al.: Local recurrence and local kontrol of non-metastatic osteosarcoma of the extremities: a 27 year experience in a single institution, J Surg. Oncol, , 2007 Aug. - Lewis IJ at al.: Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patiens treted with intensified chemotherapy: a randomized puse III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancor Indy 2007,99: Brunem, Elbracht M, Niggermeyer O. Chondrosarcoma of bone: an oncological and functional follow up study. Ann Oncol 2001, 12(6), Fiorenza F, Abudu A, Grimer RJ et al. Risk factors for survival and local control in chondrosarcoma of bone. J Bone Point Surg Br 2002, 84(1), Ahmed AR, Tan TS, Unni KK, Collins MS, Wenger DE, SIm FH. Secondary Chondrosarcoma in Osteochondroma: report of 107 patients. Clin Orthop Relat Res. 2003, 411: Staals EL, Bacchini P, Bertoni F. Dedifferentiated central chondrosarcoma. Cancer (12): Grimer RJ, Gosheger G, Taminiau A at al. Dedifferentiated chondrosarcoma: prognostic factors and outcome from a European group. Eur J Cancer 2007, 43(14): Cesari M, Bertoni F, Bacchini P, Mercuri M, Palmieri E, Ferrari S. Mesenchymal chondrosarcoma. An analysis of patiens treated at a single institution. Tumori. 2007,93(5), Gelderblom H, Hogendoorn PC, Dijkstra SD et al. The clinical approach towards chondrosarcoma. Oncologist. 2008, 13(3), Dantonello TM, Int-Veen C, Leuschner I et al. Mesenchymal chondrosarcoma of soft tissues and bone in children, adolescents, and young adults: experience of the CWS and COSS study groups. Cancer 2008, 112(11),

12 - Bacci G, Ferrari S Bertoni F et al.: Prognostic factors in nonmetastatic Ewing s sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: Analysis of 359 patients at the Instituto Ortopedico Rizzoli. J Clin Oncol 2000, 18: Schuck A, Ahrens S, Paulussen M et al.: Local therapy in localized Ewing tumors:results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86 and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys : Bacci G, Ferrari S, Longhi A et al. Therapy and survival after recurrence of Ewing s tumors: the Rizzoli experience in 195 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy from 1979 to Ann Oncol 2003, 14(11): Bacci G, Forni C, Longhi A et al. Long-term outcome for patiens with non-metastatic Ewing s sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between Eur J Cancer 2004, 40(1): Berlin O, Rey A, Desfachelles AS et al. Impact of High-Dose Busulfan Plus Melphalan As Consolidation in Metastatic Ewing Tumours: A study by the Societe Francoise des Cancers de I Enfant. J Clin Oncol 2006,24(24): Engelhardt M, Zeiser R, Ihorst G, Finke J, Miller Cl. High-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in adult patiens with high-risk or advanced Ewing and soft tissue sarcoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2007,133(1): Pieper S at al.: Ewing s tumor ower the age of 40: a retrospective analysis of 47 patients treated according to the International Clinical Trials EICESS 92 and EURO-E.W.I.N.G.99. Onkologie, 2008 Dec,