AUTOIMUNITNÍ POLYGLANDULÁRNÍ SYNDROMY

Transkript

1 AUTOIMUNITNÍ POLYGLANDULÁRNÍ SYNDROMY Autoimmune Polyglandular Syndromes Pavlína Hrdá, Ivan Šterzl Endokrinologický ústav, Praha SOUHRN Autoimunitní polyglandulární syndrom (APS) je onemocnění charakterizované asociací autoimunitních endokrinopatií. Příčiny vzniku jsou multifaktoriální. Důležitým diagnostickým a prediktivním markerem onemocnění jsou orgánově specifické autoprotilátky. U autoimunitních polyglandulárních syndromů existují 3 hlavní třídy autoantigenů, proti kterým jsou autoprotilátky namířeny. Autoimunitní polyglandulární syndrom se rozděluje na tři typy. I. typ APS, známý jako autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy, se vyskytuje spíše v dětském věku a je diagnostikován při přítomnosti alespoň 2 ze 3 definovaných nemocí, které jsou mukokutánní kandidóza, hypoparatyreóza, nadledvinová nedostatečnost. Onemocnění je způsobeno mutací AIRE genu. II. typ APS je charakterizován přítomností autoimunitní Addisonovy choroby s výskytem buď autoimunitní tyreoiditidy nebo s inzulin dependentním diabetes mellitus a autoimunitní tyreoiditidou. U APS II. typu je prokázaná vazba především na geny HLA II. třídy. APS III. typu je charakterizován výskytem autoimunitní tyreoiditidy s jiným autoimunitním poškozením, nevyskytuje se zde Addisonova choroba. Klíčová slova: APS I. typ, APS II. typ, APS III. typ, autoprotilátky, HLA systém SUMMARY Autoimmune polyglandular syndrome (APS) is a disease characterized by an association of autoimmune endocrinopathies. The causes of its origin are multifactorial. An important diagnostic and predictive marker of the disease are organ specific autoantibodies. There are 3 main classes of the organ specific autoantigens in APS, against which the autoantibodies are directed. APS is divided into three types. APS type I, also known as autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) occurs rather in childhood and is diagnosed by presence of at least 2 of 3 defined diseases mucocutaneous candidiasis, hypoparathyreosis and adrenocortical insufficiency. The disease is caused by a mutation in the AIRE gene. APS type II is characterized by presence of autoimmune Addison disease combined with autoimmune thyroiditis or with insulin dependent diabetes mellitus and autoimmune thyroiditis. In APS type II a link is proven mainly to genes of HLA class II. APS type III is characterized by occurrence of autoimmune thyroiditis together with another autoimmune disease, excluding Addison s disease. Key words: APS type I, APS type II, APS type III, autoantibodies, HLA system Úvod

2 Autoimunitní endokrinopatie jsou řazeny mezi orgánově specifické autoimunitní onemocnění. V posledních letech se na základě rozšiřování determinant autoimunity ukazuje, že autoimunitní postižení není zaměřeno pouze na jeden orgán, ale dochází k asociaci skupin autoimunitních endokrinopatií do tzv. autoimunitního polyglandulárního syndromu (APS). Takže APS můžeme charakterizovat jako seskupení mnohočetných endokrinních dysfunkcí autoimunitního původu. Autoimunitní polyglandulární syndrom se klasifikačně rozděluje na tři typy: I. typ APS, II. typ APS a III. typ APS (tab. 1). Historie v poznávání polyglandulárních syndromů se dá datovat již do minulém století, kdy Thomas Addison v roce 1849 jako první popsal klinické a patologické rysy nadledvinového selhání u pacientů s perniciózní anémií (11) (tab. 2). Etiologie a patogeneze Na vzniku autoimunitních endokrinopatií se účastní řada faktorů: především genetická predispozice, zevní etiologické příčiny a poruchy regulace v mikroprostředí cílového orgánu. Je řada genetických rovin, které podmiňují vnímavost a vznik autoreaktivity vůči vlastním tkáním (22). Nejdůležitějším genetickým faktorem se zdá být polymorfizmus hlavního histokompatibilitního komplexu, MHC (HLA u člověka) (26). Také se mohou uplatnit defekty apoptotických genů, uplatňující se při regulaci proliferace buněk navozením jejich programované smrti apoptózy (Fas/FasL) (4). Důkaz o autoimunitní podstatě komponent APS je nezvratný: 1. postižení orgánů chronickým zánětlivým infiltrátem s převahou lymfocytů, 2. asociace některých složek onemocnění s HLA antigeny II. třídy, 3. autoprotilátková reakce proti cílovým tkáňově specifickým antigenům. Tyto autoprotilátky mohou vznikat primárně selháním imunologické tolerance nebo imunizací vnějšími antigeny, podobným peptidům vlastních tkání (molekulární mimikry). Další protilátky se objevují během sekundární imunitní odpovědi a jejich tvorba je stimulovaná uvolněním intracelulárních antigenů z poškozených žláz (11). Autoprotilátky a autoantigeny v rámci APS

3 U APS existují 3 hlavní třídy autoantigenů, proti kterým jsou namířeny autoprotilátky. Jsou to: 1. povrchové receptory molekul (TSH receptor, komponenta glukózového transportního systému pankreatických b buněk GLUT 2, receptor pro inzulin, ACTH receptor, receptor pro gonadotropiny), 2. intracelulární enzymy (tyreoidální peroxidáza - TPO, dekarboxyláza kyseliny glutamové - GAD 65, 21 a hydroxyláza, 17 a hydroxyláza, H+/K+ATPasa), 3. sekreční produkty (hormony, tyreoglobulin, vnitřní faktor)(tab. 3). U všech nemocných, zařazovaných do autoimunitního polyglandulárního syndromu, se prokazují orgánově specifické protilátky, charakteristické pro autoimunitní endokrinopatie. Patogenetický význam autoprotilátek je nejasný. Autoprotilátky mohou být obvykle detekovány dlouhou dobu před objevením klinicky vyjádřeného onemocnění, které je s nimi asociované. To ukazuje na jejich význam jako důležitého diagnostického a prediktivního markeru onemocnění (17). Autoimunitní postižení kůry nadledvin je nejčastěji v rámci autoimunitních polyglandulárních syndromů. Autoprotilátková reaktivita je proti enzymům steroidogeneze P450scc, P450c17 a P450c21 (7). Gen pro P450c21 je exprimován pouze v kůře nadledvin, zatímco P450scc a P450c17 jsou aktivní i v gonádách a P450scc i v placentě. U APS I. typu často nacházíme reaktivitu s ostatními steroidy produkujícími buňkami, jako jsou gonády a placenta. Protilátková reaktivita je proti všem třem enzymům steroidogeneze. U APS II. typu se vyskytují pouze autoprotilátky proti enzymu P450c21 (14). Přítomnost protilátek proti steroidy produkujícím buňkám naznačuje vysoké riziko pro vývoj gonádové nedostatečnosti v budoucnosti, obzvláště u ženského pohlaví (2).

4 Autoimunitní tyreopatie v rámci APS, tak jako izolované autoimunitní endokrinopatie, jsou charakteristické přítomností protilátek, tvořených proti specifickým komponentám tyreoidální tkáně, jako je tyreoidální peroxidáza (TPO), receptor pro tyreostimulační hormon (TSHR), dále to jsou autoprotilátky proti tyreoglobulinu, trijodtyroninu a tyroxinu (17). Autoprotilátky proti příštítným tělískům byly poprvé stanoveny metodou nepřímé imunofluorescence u pacientů s idiopatickou hypoparatyreózou Blizzardem a spolupracovníky (24). Získaná hypoparatyreóza je považovaná za autoimunitní onemocnění, ale o vlastním antigenu bylo dlouho diskutováno. V současné době byl jako autoantigen získané hypoparatyreózy identifikován kalcium-senzitivní receptor (8). Autoprotilátky proti buňkám Langerhansových ostrůvků (ICA) jsou důležitým prediktivním faktorem onemocnění u pacientů s vysokým rizikem vzniku inzulin dependentního diabetes mellitus (IDDM), přesto se vyskytují i u mnoha pacientů s APS I. typu s pouze malou pravděpodobností progrese do klinicky vyjádřeného IDDM. U více než poloviny případů pacientů s APS I. typu se vyskytují ostrůvkově specifické autoprotilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD-65), ačkoliv klinicky vyjádřený IDDM je u nich vzácný (23). Autoprotilátky proti GAD-65 se vyskytují také u % pacientů s APS II. typu (15). Častým onemocněním, které se vyskytuje v rámci APS I. typu, je autoimunitní hepatitida. Jako první jaterní autoantigen, spojený s výskytem autoimunitní hepatitidy u APS I. typu, proti kterému byly detekované autoprotilátky, byl popsán cytochrom P450 1A2 (12). U pacientů s APS I typu se také vyskytují autoprotilátky proti enzymům, zapojeným do biosyntézy neurotransmiterů, jako je tryptofan hydroxyláza, dekarboxyláza aromatických L-amino kyselin (AADC). Autoprotilátky proti AADC jsou u APS I. typu spojené s výskytem autoimunitní hepatitidy a vitiliga. Enzym AADC má mnohem širší tkáňovou distribuci než ostatní autoantigeny, identifikované u APS I. typu. Protilátky proti tomuto enzymu nebyly detekovány ze sér pacientů s izolovaným IDDM, Graves- Basedowovou tyreotoxikózou, Hashimotovou tyreoiditidou, ani u zdravých jedinců (18). Novým antigenem, mající vztah k APS I. typu, je další enzym biosyntézy neurotransmiterů tyrozin hydroxyláza. Autoprotilátky proti němu byly identifikovány u pacientů s APS I. typu s alopecií areata (5). Základním antigenem u autoimunitního vitiliga, které je součástí řady autoimunitních endokrinopatií, byla detekována tyrozináza, důležitý enzym pro tvorbu melatoninu. U většiny takto postižených pacientů je možno detekovat autoprotilátky proti rekombinantní lidské tyrosináze (16). Autoimunitní atrofická gastritida je neendokrinní onemocnění charakterizované ztrátou parietálních a hlavních buněk žaludeční sliznice autoimunitní destrukcí, asociované s APS (17). Autoprotilátky u autoimunitní gastritidy jsou přímo namířeny proti H+/K+ATPase, protonové pumpě v žaludeční stěně. Někteří pacienti mají také protilátky proti vnitřnímu faktoru, který váže vitamin B12 a usnadňuje jeho absorpci (7). Parietální H+/K+ATPasa reprezentuje cíl autoprotilátek proti parietálním buňkám žaludeční sliznice (PCA). Tyto autoprotilátky jsou primárně spojené s achlorhydrií, zatímco protilátky proti vnitřnímu faktoru se objevují sekundárně při postižení buněk a jsou asociovány se zvýšeným rizikem perniciózní anémie (11). Přední hypofysitida je hypopituitarismus obvykle spojený s APS I. typu. Autoprotilátky proti 49 kd pituárnímu cytosolovému proteinu by mohly reprezentovat marker pro imunologický proces, postihující hypofýzu (20). Klinický obraz a výskyt APS I. typ APS je známý také jako Blizzardův syndrom, nebo autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) a má autosomálně recesivní dědičnost. Je to vzácné onemocnění, vyšší incidence byla nalezena pouze u Finů a íranských Židů (1, 27). Postižení žen a mužů je přibližně v poměru 1:1 (9). Diagnostikováno je při přítomnosti alespoň 2 ze 3 definovaných nemocí, které jsou mukokutánní kandidóza, hypoparatyreóza, nadledvinová nedostatečnost. Vzhledm k rekurentní chronické mukokutánní kandidové infekci u APS I. typu, která je často odolná na léčbu, se uvažuje o selektivním defektu buněčné imunity s abnormální funkcí T lymfocytů. Zatím nebyl nalezen specifický deficit, který by toto vysvětloval (11). Výskyt tohoto onemocnění je v dětském věku, ale jsou i takové případy, kdy k projevům hypoparatyreózy dochází ve třetí dekádě a Addisonovo onemocnění následuje po 5 až 10 letech. První manifestací syndromu je obvykle kandidóza, která se objevuje před pátým rokem věku, před desátým rokem následuje hypoparatyreóza a později, před patnáctým rokem života, se objevuje Addisonova nemoc. Během života se mohou projevovat další onemocnění (3). Nejčastěji

5 (frekvence výskytu větší než 40 %) se vyskytuje gonádová nedostatečnost (častější u žen), se zastavením maturace po nástupu pubarche a menarche, a autoimunitní oophoritis, klinicky vyjádřená jako nedostačený pubertální vývoj, nebo poruchy menstruačního cyklu a syndrom polycystických ovarií. S frekvencí výskytu % se popisuje výskyt autoimunitní tyreoiditidy, autoimunitního nebo imunopatologicky-mediovaného gastrointestinálního onemocnění (chronická atrofická gastritida, perniciozní anémie, celiakie), chronické aktivní hepatitidy, autoimunitních kožních onemocnění (vitilligo, alopecie). Další onemocnění jako IDDM, ektodermální dystrofie, keratokonjunktivitida, imunologické defekty (deficit T lymfocytů, IgA deficit, asplenie), Sjögrenův syndrom, hypophysitis se vyskytují s frekvencí menší než 10 % (11). II. typ APS je charakterizován přítomností autoimunitní Addisonovy choroby s výskytem buď autoimunitní tyreoiditidy (Schmidtův syndrom) nebo s inzulin dependentním diabetes mellitus a autoimunitní tyreoiditidou (Carpenterův syndrom). Prevalence tohoto onemocnění je vyšší než u APS I. typu, případů na 1 mil. obyvatel. APS II. typu se často vyskytuje v mnoha generacích v rodině a vykazuje autosomálně dominantní dědičnost s nekompletní penetrací (3). Může se vyskytovat i v časném dětství, ale jeho nárůst je výraznější během dospívání. Manifestace onemocnění je obvykle ve 3. nebo 4. dekádě. Nejčastěji jsou postiženy ženy ve středním věku. Poměr počtu postižení žen k mužům je 8:1 (9). Výskyt vedlejších onemocnění jako hypogonadismus (častěji u žen než u mužů), vitiligo, alopecie, perniciózní anémie, myasthenia gravis, celiakie, reumatoidní artritida, Sjögrenův syndrom je méně častý než u APS I. typu, ale tato vedlejší onemocnění jsou důležitým znamením možného postižení autoimunitním polyglandulárním syndromem (11). APS III. typu byl historicky pospán jako tyreogastrický syndrom. Je dosud nejhůře charakterizován, ale pravděpodobně je to porucha nejběžnější. V současnosti je charakterizována výskytem autoimunitní tyreoiditidy s jiným autoimunitním poškozením (např. asociace s IDDM, s autoimunitním procesem proti žaludečním složkám, jako jsou gastroparietální buňky nebo vnitřní faktor, asociace s jinou neendokrinní orgánově specifickou autoimunitou, např. myasthenia gravis). V rámci APS typu III nedochází k příznakům postižení nadledvin. Jako vedlejší nález bývá vitiligo a alopecie. Často je vázán i s přítomnotí Turnerova a Klinefeltrova syndromu. Manifestuje se obvykle ve středním věku (25). Je známo, že autoimunitní tyreoiditidy jsou následkem polyklonální aktivace autoimunitních reakcí (10) a jsou součástí autoimunitního polyglandulárního syndromu, a to především typu II a III (25). V rámci sledování výskytu orgánově specifických autoprotilátek u endokrinopatií (autoimunitní tyreoiditidy) na našem pracovišti v Endokrinologickém ústavu byl zaveden název polyglandulární aktivace autoimunity. Jedná se asociovaný výskyt autoprotilátek proti dalším endokrinním orgánům u jasně definované autoimunitní endokrinopatie (např. u autoimunitní tyreoiditidy), kdy prozatím nejsou ještě přítomny žádné klinické projevy postižení orgánů, proti kterým jsou protilátky detekovatelné. Ukazuje se, že u autoimunitní tyreoiditidy je velmi častý výskyt protilátek proti jednotlivým vrstvám nadledvin, a to zvláště proti zóna glomerulóza a zóna retikularis. Častý je zde také výskyt protilátek proti ovariím. Sledování extratyreoidálních protilátek u autoimunitní tyreoiditidy ukazuje, že jejich výskyt není zanedbatelný. Výskyt autoprotilátek předchází i několik let před klinickou manifestací choroby, na kterou nás v preklinickém stadiu může přítomnost autoprotilátek upozornit (21). Genetické vazby v rámci APS U APS I. typu nebyla nalezena asociace se specifickým HLA haplotypem. Nedávno byl určen gen nazvaný jako autoimunitní regulátor (AIRE). Gen je lokalizován na 21. chromozomu (21q22.3) a tímto genem je zakódován možný nukleární protein, který je pravděpodobně zapojen do regulace transkripce. Mutace AIRE genu, která způsobuje APS I typ, je první demonstrací monogenetického autoimunitního onemocnění (14). APS II. typu má multifaktoriální etiologii se zapojením různých genetických a zevních faktorů. Jedním z jasně kritických genomových regionů je MHC lokus, především vazba na geny HLA II třídy (HLA-DR3, HLA DR4, HLA-DQ). IDDM v rámci APS má pravděpodobně jiné genetické vazby než u izolované formy (3). U APS II. typu byla zjištěna asociace s DR4-DQB1*0302, která je závislá na přítomnosti autoimunity vůči beta buňkám Langerhansových ostrůvků. Haplotyp DR3-DQB1*0201 není asociován pouze s IDDM, ale i s APS II. typu při nepřítomnosti autoimunity proti beta buňkám a s izolovanými formami Addisonovy nemoci, Hashimotovy tyreoiditidy a Graves-Basedowovy nemoci. Je zajímavé, že frekvence DQB1*0602, protektivní alely proti rozvoji IDDM, není signifikantně snížená u APS II. typu s

6 IDDM. Zdá se, že vývoj autoimunity nepankreatických endokrinních žláz může postupně vést k autoimunitě beta buněk Langerhansových ostrůvků (6). Pacienti s Addisonovou chorobou jako součástí APS II. typu nebo s izolovanou formou sdílejí podobné alely HLA II i HLA III. Byla zde nalezena velice silná asociace s HLA DRB1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201, DPB1*010 (13). Závěr V současnosti se ukazuje, že výskyt mnohoorgánových autoimunitních endokrinopatií, a to především APS II. a III. typu, je častější, než se dříve předpokládalo. APS I. typu je první popsané autoimunitní monogenetické onemocnění, které je způsobené mutací AIRE genu. Etiologické příčiny u APS II. a III. typu jsou multifaktoriální a nejsou tak zcela jasné. Je důležité si uvědomit, že onemocnění může řadu let probíhat v subklinické formě. Je to proto, že funkční rezerva endokrinních orgánů je vysoká a ke klinické manifestaci autoimunitních endokrinopatií dochází až při destrukci více než 90 % tkáně endokrinního orgánu. Klinicky manifestní onemocnění se může projevit až za řadu let v dospělosti, jako je například výskyt latentního autoimunitního diabetu v dospělosti (LADA), nebo k plnému klinickému projevu nemusí dojít vůbec. Projevy aktivace autoimunitního procesu mohou být únava, kardiovaskulární a metabolické příznaky, nebo porušená reakce na stres. Na manifestaci choroby nás již preventivně může upozornit přítomnost autoprotilátek, jejichž výskyt předchází i několik let klinicky manifestnímu onemocnění. LITERATURA 1. Ahonen P. Autoimmune polyendocrinopathy-candidosis-ecttodermal dystrophy (APECED):autosomal recessive inheritance. Clin Genet 1985, 27, Ahonen P, Miettinen A, Perheentupa J. Adrenal and steroidal cell antibodies in patients with autoimmune polyglandular disease type I and risk of adrenocortical and ovarian failure. J. Clin Endocrinol Metab. 1987, 64, Betterle C, Volpato M. Adrenal and ovarian autoimmunity. Europ. J. Endocrinology 1998, 138, De Mario R, Testi R. Fas-FasL interactions: a common pathogenetic mechanism in organ-specific autoimmunity. Immunology today 1998, 19: 3, Hedstrand H, Ekwall O, Haavik J, Landgren E, Betterle C, Perheentupa J, Gustafsson J, Husebye E, Rorsman F, Kampe O. Identification of tyrosine hydroxylase as an autoantigen in autoimmune polyglandular syndrome type I. Biochem. Biophys Res Commun 2000, 7, 267(1), Huang W, Connor E. et al. Although DR3-DQB1*0201 may be associated with multiple component diseases of the autoimmune polyglandular syndromes, the human leukocyte antigen DR4-DQB1*0302 haplotype is implicated only in beta-cells autoimmunity. J. Clin. Endocrinol Metab. 1996, 81, Karlsson FA, Kämpe O, Winqvist O, Burman P. Autoimmune endocrinopathies 5. Autoimmune disease of the adrenal cortex, pituitary, parathyrodi glands and gastric mucosa. Journal of Internal Medicine 1993, 234, Li Y, Song, YH, Rais N, Connor E, Schatz D, Muir A, Maclaren N. Autoantibodies to the extracellular domain of the calcium sensing receptor in patients with acquired hypoparathyroidism. J Clin Invest 1996, 97 (4), Maclaren NK, Blizzard RM. Adrenal autoimmunity and autoimmune polyglandular syndromes. In: Rose NR, McKay IR, eds. The Autoimmune Diseases. New York: Academic Press, 1985, Morita S, Arima T, Marsuda M. Prevalence of nonthyroid autoantibodies in autoimmune thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, Muir A, Schatz DA, MacLaren NK: Polyglandular failure syndromes. In: degroot LJ, eds. Endocrinology. Philadelphia: :3rd Ed. W.B. Saunders Co, 1994, Obermayer-Straub P, Strassburg CHP, Manns MP. Autoimmune hepatitis. Journal of hepatology, 2000, 32, Partanen J, Peterson P, et al. Major histocompatibility complex class II and III in Addisons disease. MHC alleles do not predict autoantibody specifity and 21-hydroxylase gene polymorphism has no independent role in disease susceptibility. Hum. Immunol. 1994, 41: 2, Peterson P, Negamine K, et al. APECED: a monogenic disease providing new clues to self-tolerance. Immunology today 1998, 19: 9, Roll U, Ziegler AG. Combined antibody screening for improved prediction of IDDM-Modern

7 strategies. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997, 105, Song YH, Connor E, Li Y, Zorovich B, Balducci P, Maclaren N. The role of tyrosinase in autoimmune vitiligo. Lancet 1994, 15, 344(8929), Song, YH, Li Y, Maclaren NK. The nature of autoantigens targeted in autoimmune endocrine diseases. Immunology Today 1996, 17, Söderbergh A, Rorsman F, Halonen M, Ekwall O, Björses P, Kämpe O, Husebye ES. Autoantibodies againts Aromatic L-Amino acid decarboxylase identifies a subgroup of patients with Addisons disease. J Clin Endocrinol Metabol 2000, 85(1), Söderbergh A, Winquist O, Norheim I, et al. Adrenal autoantibodies and organ-specific autoimmunity in patients with Addison s disease. Clin Endocrinol 1996, 45, Stromberg S, Crock P, Lernmark A, Hulting AL. Pituitary autoantibodies in patients with hypopituitarism and their relatives. J Endocrinol 1998, 157(3), Šterzl I, Vavrejnová V, Matucha P, Zamrazil V. Extrathyroid autoantibodies in autoimmune thyroiditis. Polyendocrine autoantibodies. The Thyroid Gland, 1999, 2, Todd JA, Acha-Orbea J, Bell JI, et al. A molecular basis for MHC class II associated autoimmunity. Science 1988, 240, Tuomi T, Bjorses P, Falorni A, Partanen J, Perheentupa J, Lernmark A, Miettinen A. Antibodies to glutamic acid and insulin dependent diabetes in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metabol 1996, 81(4), Weetman AP. Autoimmunity to steroid-producing cells and familial polyendocrine autoimmunity. Balliére s Clinical Endocrinology and Metabolism 1995, 9, Winter, W.E., Obata, M., Macleren, N.K. Clinical and molecular aspects of autoimmune endocrine disease. In: Concepts Immunopathol. Basel, Karger, 8, 1992, Wucherpfennig KW, Strominger JL. Selective binding of self peptides to disease associated major histocompatibility complex (MHC) molecules: a mechanism for MHC-linked susceptibility to human autoimmune diseases. J Exp Med 1995, 181, Zlotogora J, Shapiro MS. Polyglandular autoimmune syndrome type I among Iranian Jews. J Med Genet 1992, 29, Práce vznikla za podpory grantu IGA NB MUDr. Pavlína Hrdá Endokrinologický ústav Národní tř Praha 1