Karcinom vaječníků. Avastin v léčbě karcinomu vaječníků - východiska a klinické studie

Transkript

1 Karcinom vaječníků Avastin v léčbě karcinomu vaječníků - východiska a klinické studie

2 Úvod: nádory a angiogeneze

3 Zhoubný nádor Termín zhoubný nádor se užívá k popisu řady nemocí, při kterých se buňky vymykají kontrolním mechanismům řídícím růst a dělení Nekontrolovaný růst a dělení buněk neomezený replikační potenciál tvorba vlastních růstových signálů necitlivost k signálům potlačující růst únik před apoptózou Angiogeneze vznik a přetrvání nádorové cévní sítě Ztráta buněčné adheze invaze do okolních tkání šíření do jiných částí těla (metastázy) DeVita, et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th rev. ed. Lippincott Williams & Wilkins US, 2008

4 Onkogeny a nádorové supresorové geny Příčinou zhoubného bujení jsou genetické mutace, které mění expresi genů, které řídí růst a dělení buněk Genetické mutace jsou způsobeny fyzikálními příčinami (např. záření), chemickými látkami nebo infekčními agens Onkogeny kódují proteiny, které regulují růst a dělení buněk mutace mohou zvýšit expresi těchto genů amplifikace genu translokace transpozice bodové mutace nadměrná exprese vede k nekontrolovanému růstu a dělení Nádorové supresorové geny kódují proteiny, které brání nekontrolovanému růstu genetické mutace mohou snížit produkci normálních proteinůgenetic, což může připět ke vzniku nádoru DeVita, et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th rev. ed. Lippincott Williams & Wilkins US, 2008

5 Angiogeneze Angiogeneze je nezbytným předpokladem růstu nádoru 1,2 VEGF (vascular endothelial growth factor) VEGF = vascular endotheial growth factor = růstový faktor cévního endotelu 1. Folkman. N EJM 1971; 2. Jain, et al. Nat Rev Neurosci 2007

6 Angiogeneze Angiogeneze je spuštěna při nadbytku pro-angiogenních faktorů 1 Anti-angiogenní faktory (např. trombospondin-1, angiostatin, IFN-α/β) Pro-angiogenní faktory (např. VEGF, bfgf, IL-8) V normálních fyziologických podmínkách je produkce proangiogenních i anti-angiogenních faktorů jemně vyvážena U nádorů je angiogeneze spuštěna nadprodukcí pro-angiogenních faktorů IFN = interferon; VEGF = vascular epidermal growth factor; bfgf = basic fibroblast-like growth factor IL-8 = interleukin-8 1. Jain, et al. Nat Rev Neurosci 2007

7 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: východiska

8 Úloha VEGF v reprodukčním cyklu VEGF má klíčovou úlohu ve fyziologickém ovulačním cyklu Luteinizační hormon Folikuly stimulující hormon Estrogen Inhibin Progesteron Opakovaná angiogeneze řízená VEGF následovaná regresí cév je unikátní součástí ovulačního cyklu Vznik nových cév a regulace jejich růstu je nezbytná Folikulární fáze VEGF z endokrinní žlázy Ovulation VEGF Luteální fáze VEGF z endokrinní žlázy Poměr angiopoietin-2/ angiopoietin-1 Exprese VEGF je během cyklu přísně regulována Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005

9 Úloha VEGF u karcinomu vaječníků VEGF je klíčový mediátor nádorové angiogeneze Zvýšená hladina luteinizačního hormonu a folikuly-stimulujícího hormonu, důležitých regulátorů ovulačního cyklu, vede ke zvýšené expresi VEGF a přispívá tak k angiogenezi u karcinomu vaječníků 1 Xenoimplantáty karcinomu vaječníků s nadměrnou expresí vytvářejí vetší cysty vystlané nádorovými buňkami než nádory se slabou expresí 2 VEGF odpovídá za zahájení angiogeneze u časného karcinomu vaječníků 3 nádory vaječníků jsou vysoce vaskularizovány; hustota mikrocév a agresivita nádoru spolu korelují 4,5 1. Schiffenbauer, et al. PNAS USA 1999; 2. Duyndam, et al. Am J Pathol 2002; 3. Hefler, et al. Clin Cancer Res Hazelton, et al. Clin Cancer Res 1999; 5. Alvarez, et al. Clin Cancer Res 1999

10 Úloha VEGF u karcinomu vaječníků Exprese VEGF souvisí s tvorbou ascitu a horším přežitím VEGF zvyšuje propustnost cév, včetně cév peritoneálních, což vede ke vzniku ascitu (akumulaci tekutiny v břišní dutině) 1 3 Nadměrná exprese VEGF v povrchovém epitelu může transformovat normální epitel vaječníku v karcinom produkující ascites 1,4 Akumulace ascitu souvisí s progresí nádoru 5,6 na modelech byla prokázána souvislost mezi objemem ascitu a expresí VEGF 5 V klinice koreluje vysoká exprese VEGF a angiogeneze s horším přežitím 6,7 1. Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005; 2. Zhang, et al. Am J Pathol 2002; 3. Trinh, et al. Br J Cancer Schumacher, et al. Cancer Res 2007; 5. Belotti, et al. Cancer Res 2003; 6. Alvarez, et al. Clin Cancer Res Yamamoto, et al. Br J Cancer 1997

11 Úloha VEGF u karcinomu vaječníků Exprese VEGF souvisí s horším přežitím Přežití (%) VEGF ( )/(+) VEGF (++) Vysoká hladina VEGF (n=39) Nízká hladina VEGF (n=31) p<0,01 (n=31) P<0,01 (n=39) Years Ve studii se 70 nemocnými s epitelovým karcinomem vaječníků bylo přežití žen se žádnou/slabou expresí VEGF významně delší než přežitá žen s vysokou expresí VEGF Yamamoto, et al. Br J Cancer 1997

12 Avastin v léčba karcinomu vaječníků: východiska Avastin je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na VEGF a inhibuje jeho biologickou aktivitu U karcinomu vaječníků má VEGF významnou úlohu 1 Na modelu u myši redukuje Avastin objem nádoru a snižuje akumulaci ascitu 2 U nádoru kolorekta, plic a prsu působí Avastin synergně s chemoterapií 3 5 Avastin v monoterapii prodlužuje dobu do progrese u metastatického karcinomu ledviny 6 1. Hefler, et al. Clin Cancer Res 2007; 2. Huynh, et al. Mol Cancer Ther 2007; 3. Hurwitz, et al. NEJM Sandler, et al. NEJM 2006; 5. Miller, et al. NEJM 2007; 6. Yang, et al. NEJM 2003

13 Avastin je registrován k léčbě 5 typů nádorů: bylo jím léčeno více než nemocných 1 Registrace v EU (EMA) Registrace v USA (FDA) mnsclc mrcc mcrc mbc mcrc mnsclc mbc mrcc GBM CRC = kolorektální karcinom, NSCLC = nemalobuněčný karcinom plic, RCC = karcinom ledviny, BC = karcinom prsu, GBM = maligní glioblastom, m = metastatický/pokročilý 1. Summary Bridging Report for EMEA 2009

14 RAS Sos Mechanismus účinku Avastinu Grb2 Shc VEGF PI3K PDK1 AKT AKT Avastin se váže na VEGF a tím brání jeho vazbě na příslušná receptor na povrchu endotelových buněk Signální cesta receptoru VEGF tak není aktivována Raf MEK MAPK fl apoptóza přežití Aktivace VEGF receptoru chrání buňky před apoptózou a zajišťuje jejich přežití. Blokádou receptoru je tento proces zvrácen Angiogeneze Proliferace Klesá tak proliferace endotelových buněk a angiogeneze

15 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: výsledky klinických studií

16 Avastin v léčba karcinomu vaječníků: souhrn dosavadních studií fáze II Dosavadní výsledky studií fáze II s Avastinem v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií ukazují na slibnou účinnost Avastinu Léčba první linie n Předchozí režimy Citlivé na platinu Resistentní k platině Léčba ve studii ORR (%) Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; Penson, et al. JCO 2010; Burger, et al. JCO 2007; Cannistra, et al. JCO 2007 Smerdal, et al. ESMO 2009; Garcia, et al. JCO 2008; McGonigle, et al. ASCO 2008; Kikuchi, et al. ASCO 2009 Muggia, et al. ASCO 2009; Nimeiri, et al. Gynecol Oncol 2008 SD (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Micha Avastin + CP 80 5 NR NR Penson Avastin + CP with udržovací léčba Avastinem Další linie léčby ,8 NRe Burger Avastin ,7 17 Cannistra Avastin ,4 Smerdel Medián 5 Avastin 30 NR 5,9 8,6 Garcia Avastin+ cyklofosfamid McGonigle Avastin + topotekan ,2 (TTP) 16, Kikuchi >1 Avastin + PLD NR NR Muggia Avastin + PLD Nimeiri Avastin + erlotinib ,1 11 CP = karboplatina/paklitaxel; PLD = pegylovaný liposomální doxorubicin; NR = neuvedeno; NRe = nedosaženo

17 Studie fáze II s Avastinem v první linii léčby karcinomu vaječníků Studie fáze II s Avastinem v kombinaci s karboplatinou/paklitaxelem vykázaly slibnou aktivitu n Léčba ve studii ORR (%) SD (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Avastin Micha Avastin + CP 80 5 NR NR Penson Avastin + CP s udržovací léčbou Avastinem ,8 NRe Historická data při standardní léčbě karboplatina + CP 59,5 67,7 14,8 20,7 49,4 57,4 paklitaxel 3 5 Cisplatina + Cisplatina/paklitaxel 73,5 81,4 15,5 19,4 35,6 48,7 paklitaxel 4 7 CP = karboplatina/paklitaxel; NR = neuvedeno; NRe = nedosaženo 1. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 2. Penson, et al. JCO 2010; 3. Vasey, et al. JNCI dubois, et al. JNCI 2003; 5. Ozols, et al. JCO 2003; 6. McGuire, et al. NEJM Piccart, et al. JNCI 2000

18 Studie fáze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a následnou udržovací léčbou Avastinem: schéma studie Nově zjištěný karcinom vaječníků stádia IC* (n=62) karboplatina (AUC 5)/ paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny x6 8 + Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 12 měsíců Primární cíle: toxicita, četnost odpovědí, přežití bez progrese *Nemocné měly epitelový nádor vaječníků, primární karcinom peritoena anebo vejcovodů nebo papilárně-serózní mülleriánský karcinom; Avastin nebyl podán s prvním cyklem chemoterapie Penson, et al. JCO 2010

19 Studie fáze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a následnou udržovací léčbou Avastinem: charakteristika souboru Charakteristika (n=62) Střední věk, roky (rozptyl) 58 (18 77) Performance status (%) Stádium FIGO (%) Časný 10 III 69 IV 21 Primární lokalizace (%) Vaječník 73 Peritoneum 16 Vejcovod 8 Papilárně-serózní karcinom dělohy 5 Cytoredukce (%) Optimální 79 Suboptimální 21 Penson, et al. JCO 2010

20 Studie fáze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a následnou udržovací léčbou Avastinem: účinnost Účinnost je příznivá ve srovnání s daty pro režim karboplatina/paklitaxel Účinnost Četnost odpovědí (ORR) (RECIST), % (95% CI) (n=62) 75 (62 85) Úplná odpověď (CR) 23 (13 36) Částečná odpověď (PR) 52 (38 65) Stabilizace nemoci (SD) (RECIST), % (95% CI) Střední přežití bez progrese (PFS), (měsíce) (95% CI) Střední přežití (měsíce) 25 (15 37) 29,8 (17,3 nedosaženo) nedosaženo Tučně data pro hodnocení primárního cíle Penson, et al. JCO 2010

21 Studie fáze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a následnou udržovací léčbou Avastinem: bezpečnost s chemoterapií Typ a incidence nežádoucích příhod stupně 3/4 odpovídala známým profilům bezpečnosti Avastinu a režimu karboplatina/paklitaxel Stupeň 3 Stupeň 4 Nemocné (%) *Všechny alergické reakce souvisely s paklitaxelem Penson, et al. JCO 2010

22 Studie fáze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a následnou udržovací léčbou Avastinem: bezpečnost při monoterapii V udržovací léčbě byl Avastin dobře snášen Nemocné (%) Stupeň 3 Stupeň Penson, et al. JCO 2010

23 Studie fáze II s Avastinem + karboplatinou/paklitaxelem a následnou udržovací léčbou Avastinem: souhrn Při pozorované četnost odpovědí a střední délce přežití je vhodný další výzkum Avastinu u nemocných s dříve léčeným karcinomem vaječníků 1 data jsou konsistentní s výsledky podobné studie se stejným režimem 2 data jsou příznivá ve srovnání s výsledky studie fáze III GOG-0158, která porovnávala režimy karboplatina/paklitaxel a cisplatina/paklitaxel 3 Ke stanovení účinnosti režimů s Avastinem u nově diagnostikovaného onemocnění jsou nutné kontrolované studie, např. probíhající placebem kontrolovaná studie fáze III (GOG-0218) hodnotící Avastin v kombinaci s chemoterapií 1 1. Penson, et al. JCO 2010; 2. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 3. Ozols, et al. JCO 2003

24 Studie fáze II a Avastinem u karcinomu vaječníků senzitivním/resistentním k platině Dosavadní výsledky studií fáze II ukazují na slibnou aktivitu Avastinu n nemocných s karcinomem vaječníků senzitivní nebo resistentním na platinu Avastin v monoterapii n Předchozí režimy Senzitivní k patině Resistentní na platinu Léčba ve studii ORR (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Burger Avastin 21 4,7 17 Cannistra Avastin 16 4,4 Smerdel Median 5 Avastin 30 5,9 8,6 Avastin v kombinaci Garcia Avastin + cyklofosfamid 24 7,2 (TTP) 16,9 McGonigle Avastin + topotekan 22 Kikuchi >1 Avastin + PLD 36 NR NR Muggia Avastin + PLD Nimeiri Avastin + erlotinib 15 4,1 11 Reprezentativní historická data Platinum-sensitive Platina ± paklitaxel, gemcitabin nebo PLD Platinum-resistant Topotekan, gemcitabin nebo PLD ,8 13,0 17,3 29, ,1 4,6 9,5 13,5 CP = karboplatina/paklitaxel; PLD = pegylovaný liposomální doxorubicin; NR = neuvedeno; NRe = nedosaženo 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007; 3. Smerdal, et al. ESMO 2009; 4. Garcia, et al. JCO McGonigle, et al. ASCO 2008; 6. Kikuchi, et al. ASCO 2009; 7. Muggia, et al. ASCO 2009; 8. Nimeiri, et al. Gynecol Oncol Parmar, et al. Lancet 2003; 10. Pfisterer, et al. JCO 2006; 11. Pujade-Lauraine, et al. ASCO 2009; 12. Mutch, et al. JCO Ferrandina, et al. JCO 2007; 14. Gordon, et al. JCO 2001

25 GOG 170D: studie fáze II a Avastinem v monoterapii u dříve léčeného karcinomu vaječníků: schéma studie Pokročilý, předléčený karcinom vaječníků* (n=62) Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny PD Primární cíl: přežití bez progrese 6 měsíců, četnost odpovědí (ORR) Sekundární cíle: bezpečnost, celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) Terciární cíle: faktory, které by mohly ovlivnit PFS *1 2 předchozí režimy (první režim s platinou. druhý režim s platinou pokud byl interval mezi režimy 12 měsíců) Burger, et al. JCO 2007

26 GOG 170D: studie fáze II a Avastinem v monoterapii u dříve léčeného karcinomu vaječníků: charakteristika souboru Charakteristika Stádium FIGO (%) (n=62) IIB 2 IIIA 2 IIIB 8 IIIC 77 IV 11 Primární lokalizace (%) Epitelový karcinom vaječníku 84 Peritoneum 16 Počet předchozích režimů (%) Počet režimů s platinou (%) Odstup od režimu s platinou <6 měsíců (%) 58 Burger, et al. JCO 2007

27 GOG 170D: studie fáze II a Avastinem v monoterapii u dříve léčeného karcinomu vaječníků: účinnost Účinnost Účinnost je příznivá ve srovnání s jinými léky v monoterapii Četnost odpovědí (ORR)*, % (90% CI) Avastin (n=62) 21 (13 31) Úplná odpověď (CR) 3 Stabilizace nemoci (SD)*, % 52 Přežití bez progrese 6 měsíců, % (90% CI) Střední přežití bez progrese (PFS), (měsíce) 40 (30 54) 4,7 Střední přežití (OS) (měsíce) 16,9 *hodnoceno dle RECIST 14 ze 32 nemocných se stabilizací nemoci mělo PFS >6 měsíců Tučně data pro hodnocení primárního cíle Burger, et al. JCO 2007

28 12 GOG 170D: studie fáze II a Avastinem v monoterapii u dříve léčeného karcinomu vaječníků: bezpečnost Nebyla zaznamenána neočekávaná toxicita, incidence nežádoucích příhod stupně 3/4 korespondovala s daty ze studií s jinými typy nádorů Nemocné (%) Stupeň 3 Stupeň 4 Žádný případ GI perforace, píštěle, arteriální tromboembolie, žádné krvácení stupně 2 0 Nejčastějšími příhodami stupně 1/2 byly bolest, konstituční příhody, jaterní příhody, anemie, proteinurie a genitourinární příhody Burger, et al. JCO 2007

29 GOG 170D: studie fáze II a Avastinem v monoterapii u dříve léčeného karcinomu vaječníků: souhrn Při pozorované četnost odpovědí a střední délce přežití je vhodný další výzkum Avastinu u nemocných s dříve léčeným karcinomem vaječníků Avastin v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny nemocné, které byly dříve léčeny jedním nebo dvěma režimy chemoterapie, dobře snášejí nežádoucí účinky byly očekávané, zpravidla mírné a dobře zvládnutelné několik nemocných mělo >30 cyklů léčby Na základě výsledků této studie byla zahájena placebem kontrolovaná studie fáze III s Avastinem v kombinaci s chemoterapií (GOG-0218) Burger, et al. JCO 2007

30 *K platině resistentní epitelový karcinom vaječníků nebo serózmí karcinom peritonea (progrese během 6 měsíců) nádor resistentní k topotekanu nebo liposomálnímu doxorubicinu (progrese během 3 měsíců); 3 předchozí režimy (chemoterapie nebo cílené léčby) Cannistra, et al. JCO 2007 ORBIT (AVF2949g): studie fáze II s Avastinem v monoterapii dříve léčeného karcinomu vaječníků: schéma studie Pokročilý předléčený karcinom vaječníků* (n=44) Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny PD Primární cíl: četnost odpovědí (ORR) Sekundární cíle: bezpečnost, celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS)

31 ORBIT (AVF2949g): studie fáze II s Avastinem v monoterapii dříve léčeného karcinomu vaječníků: charakteristika souboru Nemocné byly těžce předléčeny Charakteristika % (n=44) Primární lokalizace Vaječník 82 Serózní karcinom peritonea 18 Odpověď na platinu (n=43) Primárně resistentní 84 Sekundárně resistentní 16 Předchozí léčba po platině Topotekan 25 Liposomální doxorubicin 59 Obojí 16 Počet předchozích režimů chemoterapie (včetně léčby první linie) Cannistra, et al. JCO 2007

32 Účinnost ORBIT (AVF2949g): studie fáze II s Avastinem v monoterapii dříve léčeného karcinomu vaječníků: účinnost 1 Účinnost je příznivá v porovnání s jinou monoterapií u této populace nemocných Avastin (n=44) Četnost odpovědí (ORR), % (95% CI) 16 (7 29) Stabilizace nemoci (SD), % 61 Stabilizace nemoci 12 týdnů, % 25 Přežití bez progrese 6 měsíců, % (95% CI) 40 (30 54) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 4,4 Střední přežití (OS) (měsíce) 10,7 Četnost odpovědí na monochemoterapii se ohybuje v rozmezí 6 % až 29 % 2 4 Tučně data pro hodnocení primárního cíle 1, Cannistra, et al. JCO 2007; 2. Mutch, et al. JCO Ferrandina, et al. JCO 2007; 4. Gordon, et al. JCO 2001

33 ORBIT (AVF2949g): studie fáze II s Avastinem v monoterapii dříve léčeného karcinomu vaječníků: bezpečnost Nebyla zaznamenána neočekávaná toxicita, incidence GI perforací však byla vyšší, než se očekávalo Nemocné (%) GI perforace u 11 % nemocných Tři úmrtí pravděpodobně související s Avastinem infarkt myokardu a cerebrovaskulární ischémie perforace střeva Křeče a hypertenzní encefalopatie 0 Cannistra, et al. JCO 2007

34 ORBIT (AVF2949g): studie fáze II s Avastinem v monoterapii dříve léčeného karcinomu vaječníků: souhrn Avastin v monoterapii je účinný u nemocných s karcinomem vaječníků resistentním na platinu U těchto předléčených nemocných byla incidence gastrointestinálních perforací vyšší, než se očekávalo* u 5 (23,8 %) z 21 nemocných, které byly léčeny 3 předchozími režimy chemoterapie, došlo k perforaci, zatímco u žádné z 23 nemocných, které byly léčeny 2 předchozími režimy chemoterapie, k perforaci nedošlo postižení gastrointestinálního traktu nádorem bylo v této studii běžné (90,9 %), nezdá se však, že by radiografické známky postižení žaludku, tenkého nebo tlustého střeva zvyšovaly riziko perforace byl zaznamenán trend k vyššímu riziku perforace při radiografických známkách zesílení střevní stěny nebo obstrukci střeva, vzhledem k malému počtu nemocných však nelze učinit definitivní závěr o významu těchto faktorů Incidence gastrointestinálních perforací vedla v USA k přidání varování do souhrnu informaci o produktu *Viz další část prezentace, ve které se podrobně diskutuje otázka GI perforací při léčbě nemocných s karcinomem vaječníků Avastinem Cannistra, et al. JCO 2007

35 Avastin v monoterapii u karcinomu vaječníků: souhrn Studie fáze II prokázaly, že Avastin v monoterapii je účinný při léčbě nemocných s karcinomem vaječníků četnost odpovědí až 30 %, střední přežití bez progrese (PFS) až 5,9 měsíce a střední přežití (OSú až 17 měsíců u těžce předléčených nemocných s karcinomem vaječníků senzitivním či resistentním k platině 1 3 Snášenlivost Avastin nemocnými s karcinomem vaječníků je dobrá 1 3 nežádoucí účinky byly očekávané, zpravidla mírné a dobře zvládnutelné bylo možné dlouhodobé podávání Avastinu Pozorovaná účinnost a snášenlivost Avastinu podporuje jeho použití jako udržovací léčby po ukončení chemoterapie první linie v kombinaci s Avastinem

36 Studie fáze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječníků: schéma studie Pokročilý předléčený karcinom vaječníků* (n=70) Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny + cyklofosfamid 50 mg denně PD Primární cíl: Přežití bez progrese 6 měsíců, četnost odpovědí (ORR), ORR Sekundární cíle: celkové přežití (OS), bezpečnost, korelativní studie *nemocné s epitelovým karcinomem vaječníků, nebo primárním nádorem peritonea, které byly léčeny režime s platinou jako primární léčbou a až dvěma režimy při rekurenci Garcia, et al. JCO 2008

37 Studie fáze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječníků: účinnost Účinnost je příznivá v porovnání s jinými režimy u této populace nemocných Účinnost Avastin + cyklofosfamid (n=70) Četnost odpovědí (ORR), % (95% CI) 24 (15 36) Stabilizace nemoci (SD), % 63 Přežití bez progrese 6 měsíců, % (95% CI) 56 (44 67) Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce) 7,2 Střední přežití (OS) (měsíce) 16,9 Tučně data pro hodnocení primárního cíle Garcia, et al. JCO 2008

38 Studie fáze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječníků: PFS a OS Pravděpodobnost přežití bez progrese (PFS) Zdá se, že účinnost tohoto režimu je vyšší u nemocných s onemocněním citlivým k platině 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Citlivý na platinu (n=42) Resistentní k platině (n=28) Všechny nemocné (n=70) Log-rank p=0,004 Pravděpodobnost přežití (OS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Citlivý na platinu (n=42) Resistentní k platině (n=28) Všechny nemocné (n=70) Log-rank p=0, Doba (měsíce) Doba (měsíce) Garcia, et al. JCO 2008

39 Studie fáze II s Avastinem a metronomickým cyklofosfamidem u nemocných s karcinomem vaječníků: bezpečnost nebyla zaznamenána neočekávaná toxicita, incidence gastrointestinálních perforací dle očekávání Patients (%) Stupeň 3 Stupeň 4 Tři úmrtí pravděpodobně související s Avastinem plicní hypertenze (n=2; 1x v cyklu 4, 1x v cyklu 14) GI obstrukce a perforace (n=1; v cyklu 18) 0 Nejčastějšími nežádoucími příhodami stupně 1/2 byly: lymfopenie, únava, nausea, zvracení, vzestup ALP, bolest, hypertenze a proteinurie Garcia, et al. JCO 2008

40 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: souhrn dosavadních dat o bezpečnosti ve studiích fáze II Avastin (+ chemoterapie) je dobře snášený Hypertenze (10 % stupně 3/4) je nejčastější toxicitou související s Avastinem GI perforace/píštěle se mohou objevit s vyšší než očekávanou četností zejména u žen s těžce předléčeným onemocněním 1 * incidence: 0 15 % *Viz další část prezentace, ve které se podrobně diskutuje otázka GI perforací při léčbě nemocných s karcinomem vaječníků Avastinem 1. Han, et al. Gynecol Oncol 2007

41 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: incidence GI perforací Analýza ukazuje na vyšší incidenci GI perforací, pokud je Avastin podán těžce předléčeným nemocným s karcinomem vaječníků 1 Study Předchozí režimy, medián (rozptyl) Příhody, n (%) Micha, et al /20 (0) Penson, et al /62 (1,6) Burger, et al. (GOG-170D) 4 2 (1 2) 0/62 (0) Muggia, et al. 5 2 (NA) 0/24 (0) Kikuchi, et al. 6 NA (>1) 1/22 (4,6) Garcia, et al. 7 2 (1 3) 4/70 (5,7) Nimeiri, et al. 8 2 (1 3) 2/13 (15,4) Cannistra, et al. 9 2 (2 3) 5/44 (11,4) Bidus, et al. 10 NA (3 6) 0/3 (0) Wright, et al (NA) 4/62 (6,5) Smerdel, et al (NA) 2/38 (5,3) Monk, et al (2 10) 1/32 (3,1) Wright, et al (2 15) 2/23 (8,7) Celkem 22/475 (4,6) NA=neuvedeno 1. Han, et al. Gynecol Oncol 2007; 2. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 3. Penson, et al. JCO Burger, et al. JCO 2005; 5. Muggia, et al. ASCO 2009; 6. Kikuchi, et al. ASCO 2009; 7. Garcia, et al. JCO Nimeiri, et al. Gynecol Oncol 2008; 9. Cannistra, et al. JCO 2006; 10. Bidus, et al. Gynecol Oncol 2006; 11. Wright, et al. JCO Smerdel, et al. ECCO-ESMO 2009; 13. Monk, et al. Gynecol Oncol 2006; 14. Wright, et al. Cancer 2006

42 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: faktory, které mohou ovlivnit riziko GI perforace Postižení střeva při karcinomu vaječníků je relativně běžné data naznačují, že riziko GI perforace je vyšší u nemocných se zluštěním střevní stěny a u nemocných těžce předléčených 1 Možné důvody vyšší ho rizika gastrointestinální perforace u těžce předléčených nemocných: 2 invaze nádorových buněk do střevní serózy a nekrózou a možnou perforací při následné léčbě Avastinem nemocné s karcinomem vaječníků mají časti difúzní karcinomatózu, vyšší riziko obstrukce související s nádorem nebo adhezemi po předchozích operacích Avastin může snížit průtok krve trombózou nebo vasokonstrikcí, což může vést k infarktu střeva a perforaci Přesné příčiny gastrointestinálních perforací u nemocných s karcinomem vaječníků dosud nejsou známy 1. Cannistra, et al. JCO 2007; 2. Simpkins, et al. Gynecol Oncol 2007

43 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: další data o GI perforaci U žádné u těžce předléčených (medián 5 režimů) 25 nemocných s obstrukcí tlustého střeva nebo s postižením střeva nádorem nedošlo během léčby režimem s Avastinem k perforaci 1 V retrospektivní analýze nemocných léčených režimem s Avastinem (n=68) nebo samotnou chemoterapií (n=195) nebylo zaznamenáno zvýšené riziko (RR=1,09) GI perforace nebo píštěle 2 1. Simpkins, et al. Gynecol Oncol 2007; 2. Sfakianos, et al. Gynecol Oncol 2009

44 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: GI perforace - závěr V současné době se doporučuje, aby nemocným s těžce předléčeným karcinomem vaječníků nebyl podáván Avastin

45 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: probíhající studie

46 Avastin v léčba karcinomu vaječníků: přehled důležitých probíhajících studií karboplatina/paklitaxel každé 3 týdny První linie karboplatina/paklitaxel týdně ICON 7** GOG-0218* OCTAVIA (phii) GOG-0252 Citlivé na platinu platina/taxan GOG-0213 platina/gemcitabin OCEANS pegylovaný liposomální doxorubicin/ paklitaxel týdně/topotekan AURELIA Resistentní k platině *Data prezentována na ASCO 2010; **Data prezentována na ESMO 2010 Ačkoli nemocné bytu léčeny týdenním režimem paklitaxelu, primárním cílem studie je zhodnocení Avastinu v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií

47 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: probíhající studie Studie fáze II/III s Avastinem v první linii

48 GOG-0218: studie fáze III s Avastinem + chemoterapií karboplatina/paklitaxel v první linii Epitelový karcinom vaječníků, karcinom peritonea nebo vejcovodů stádia III s optimálním (makroskopicky) nebo suboptimálním debulkingem nebo stádia IV (n=1 800) Avastin 15 mg/kg q3w karboplatina AUC 6 à 3 týdny paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny Placebo karboplatina AUC6 à 3 týdny paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny Placebo karboplatina AUC6 à 3 týdny paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny Avastin 15 mg/kg à 3 týdny I: Kontrolní rameno II: Rameno s konkurenčním Avastinem III: Rameno s Avastinem v udržovací léčbě Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, primární výsledky předneseny na ASCO Cíle společné primární: přežití bez progrese (PFS) (rameno I vs II a I vs III); PFS (rameno II vs III) sekundární: celkové přežití (OS), četnost odpovědí (ORR), bezpečnost, kvalita života, translační výzkum Stratifikace PS; stádium/rozsah operace 22 cyklů 1. Burger et al., ASCO 2010

49 ICON7: studie fáze III s Avastinem + chemoterapií karboplatina/paklitaxel v první linii Epitelový karcinom vaječníků, karcinom peritonea nebo vejcovodů stádia I nebo IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný) nebo stádium IIb IV (n=1520) karboplatina AUC 6* à 3 týdny paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny karboplatina AUC 6* à 3 týdny paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny Avastin 7,5 mg/kg à 3 týdny Otevřená studie Cíle primární: přežití bez progrese (PFS) sekundární: četnost odpovědí (ORR), celkové přežití (OS), bezpečnost, kvalita života, farmakoekonomika, translační výzkum Stratifikace Stádium FIGO/operace; odstup od operace; GCIG skupina Primární data byla přednesena na ESMO v říjnu 2010, viz samostatná prezentace 18 cyklů *Může se lišit v závislosti na GCIG skupině

50 Porovnání studií fáze III s Avastinem v první linii Studie GOG-0218 ICON7 Počet nemocných Schéma studie Populace nemocných Cílové onemocnění dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná první linie 3 ramena: rameno I: chemoterapie + placebo rameno II: chemoterapie + Avastin (5 cyklů) rameno III: chemoterapie + Avastin (15 měsíců) Avastin pokračuje celkem 15 měsíců Dávka Avastinu (ekvivalent) : 5 mg/kg/týden Pevná dávka (AUC) karboplatiny Po cytoreduktivní operaci Stádium III/IV - suboptimální debulking, Stádium III makroskopicky optimální debulking Epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice otevřená první linie 2 ramena: Rameno A: karboplatina/paklitaxel Rameno B: karboplatina/paklitaxel + Avastin Avastin pokračuje 12 měsíců Dávka Avastinu (ekvivalent): 2,5 mg/kg/týden Flexibilní dávka (AUC) karboplatiny Po cytoreduktivní operaci Stádium I nebo IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčná cytologie) Stádium IIb IV (všechny stupně a histologické typy) Epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice Stratifikace PS (0 1 vs 2) Stádium (III vs IV) Primární cíl Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli Exploratorní: PFS dle nezávislého hodnocení FIGO stádium vs >4 týdny od chirurgie GCIG skupina Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli

51 MO22225 (OCTAVIA): studie fáze II Avastin + karboplatina/týdenní paklitaxel v první linii Stádium I IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný karcinom) nebo stádium IIb IV (všechny stupně/typy) epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice* (n=180) Cytoredukce 4 6 týdnů Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týdny + paklitaxel 80 mg/m 2 týdně + karboplatina AUC6 každé 3 týdny 6 8 cyklů Avastin celkem 12 měsíců Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týdny Cíle primární: přežití bez progrese (PFS) sekundární: četnost odpovědí (ORR) (dle RECIST a/nebo CA125), trvání odpovědi, celkové přežití (OS), interval bez biologické progrese, bezpečnost Studie zahájena: Q *Bez předchozí systémové protinádorové léčby nádoru vaječníků nebo radioterapie na oblast pánve nebo plánované cytoreduktivní chirurgie před progresí

52 GOG-0252: studie fáze III - Avastin + intraperitoneální karboplatina/paklitaxel v první linii Epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice. Stádium III-IV (FIGO), optimální nebo suboptimální debulking (n=1 250) Cíle karboplatina AUC6 i.v. den 1 paklitaxel 80 mg/m 2 i.v. den 1, 8, 15 Avastin 15 mg/kg i.v. den 1 každé 3 týdny karboplatina AUC6 i.p. den 1 paklitaxel 80 mg/m 2 i.v. den 1, 8, 15 Avastin 15 mg/kg i.v. den 1 každé 3 týdny paklitaxel 135 mg/m 2 i.v. den 1 cisplatina 75 mg/m 2 i.p. den 2 paklitaxel 60 mg/m 2 i.p. den 8 Avastin 15 mg/kg den 1 každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 16 cyklů primární: přežití bez progrese (PFS) sekundární: celkové přežití (OS), bezpečnost. kvalita života, hodnocení výsledku pacientkou, důvody předčasného ukončení léčby

53 Studie fáze II/III s Avastinem v léčbě karcinomu vaječníků: souhrn V současné době probíhá několik studií s Avastinem v první linii léčby karcinomu vaječníků v kontrolním rameni je nejčastěji užívaný režim chemoterapie (karboplatina/paklitaxel) studovány jsou konvenční i dose-dense dávkování paklitaxelu a intraperitoneální podávání Studie GOG-0218 hodnotí otázku, zda podávání Avastinu v udržovací léčbě vede ke klinickému benefitu Data některých studií byla publikována během roku 2010 (GOG- 0218* and ICON7**) *ASCO, červen 2010, **ECCO, říjen 2010, viz samostatné prezentace

54 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: probíhající studie Studie fáze III s Avastinem u onemocnění citlivého na platinu

55 OCEANS: probíhající studie fáze III - Avastin + karboplatina/gemcitabin u karcinomu vaječníků citlivého na platinu karboplatina AUC4 Předléčený, k platině citlivý epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice (n=480) Cíle primární: přežití bez progrese (PFS) gemcitabin 1000 mg/m 2 den 1 a 8 Placebo každé 3 týdny karboplatina AUC4 gemcitabin 1000 mg/m 2 den 1 a 8 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny Placebo Avastin 15 mg/kg sekundární: četnost odpovědí (ORR), celkové přežití (OS), trvání odpovědi, bezpečnost exploratorní: nezávislé hodnocení, CA125 odpověď, ascites PD PD Stratifikace: doba do rekurence, cytoreduktivní operace

56 GOG-0213: probíhající studie fáze III - Avastin + karboplatina/paklitaxelu karcinomu vaječníků citlivého na platinu Předléčený, k platině citlivý epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice (n=660) Kandidátka pro operaci Ano R Ne R karboplatina AUC5 paklitaxel 175 mg/m 2 každé 3 týdny karboplatina AUC5 paklitaxel 175 mg/m 2 každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny do PD Operace Bez operace Cíle primární: celkové přežití (OS) (dle cytoredukce), OS (dle podání Avastinu) sekundární: přežití bez progrese (PFS,) hypersenzitivita, kvalita života, translační výzkum Stratifikace: doba do rekurence

57 Avastin v léčbě karcinomu vaječníků: probíhající studie Studie fáze III s Avastinem u onemocnění resistentního k platině

58 AURELIA/MO22224: probíhající studie fáze III Avastin + chemoterapie u karcinomu vaječníků resistentního k platině Progression Epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů, primární nádor pobřišnice relabující v průběhu <6 měsíců po režimu chemoterapie s platinou (n=300) Chemoterapie samotná (dle volby řešitele): paklitaxel 80 mg/m 2 týdně nebo topotekan 4 mg/m 2 dny 1, 8 a 15 každé 4 týdny nebo 1,25 mg/kg dny 1 5 každé 3 týdny nebo pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m 2 každé 3 týdny Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny + chemoterapie (dle volby řešitele, jako v kontrolním rameni) Dle volby řešitele Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny nebo standardní péče Standardní péče Cíle primární: přežití bez progrese (PFS) sekundární: četnost odpovědí (ORR) (dle RECIST a/nebo CA125), interval bez biologické progrese, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost Studie zahájena v říjnu 2009 (náběr nemocných 24 měsíců)

59 Studie fáze III s Avastinem i nemocných s karcinomem vaječníků senzitivním či resistentním k platině Probíhají tři velké studie fáze III Tyto studie vyhodnotí účinnost a bezpečnost Avastinu u nemocných s karcinomem vaječníků senzitivním či resistentním k platině. nemocné zařazované do studie OCEANS mají karcinom vaječníků citlivý na platinu, které dosud nebyly léčeny Avastinem, nemocné zařazované do studie GOG-0213 mohly již být Avastinem léčeny. Studie vyhodnotí účinnost a bezpečnost Avastinu v kombinaci se všemi režimy chemoterapie běžně používanými u nemocných s již dříve léčeným nádorem. Studie GOG-0213 dále hodnotí, zda : cytoredukce vede u onemocnění citlivého k platině k benefitu kombinace Avastinu s chemoterapií vede u onemocnění citlivého k platině k benefitu