v praxi Aktuality v léčbě karcinomu prostaty Supplementum onkologie 2/2016

Transkript

1 v praxi Supplementum onkologie 2/2016 Aktuality v léčbě karcinomu prostaty 3 Sekvenční podání nových léků po selhání docetaxelu u nemocných s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty 4 Komentář ke studii MUDr. Kateřina Kubáčková 5 Potenciální přínos rychlého poklesu PSA v rozpoznání primární rezistence k abirateronu a enzalutamidu 6 Komentář ke studii Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. 8 Účinnost cabazitaxelu u pacientů s karcinomem prostaty rezistentním vůči kastraci je nezávislá na přítomnosti AR-V7 v cirkulujících nádorových buňkách 9 Komentář ke studii Prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc. 11 Trvání odpovědi na androgen-deprivační léčbu a účinnost hormonální léčby 2. linie, docetaxelu a cabazitaxelu u metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty 12 Cabazitaxel a abirateron acetát po selhání docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty 13 Komentář ke studii MUDr. PharmDr. Jan Dvořák 15 Flare fenomén prostatického specifického antigenu při léčbě cabazitaxelem 16 Komentář ke studii MUDr. Jana Katolická

2 v praxi Supplementum onkologie 2/2016 vydavatel Farmakon Press, spol. s r.o. Václavská Praha 2 tel.: fax: šéfredaktor zástupkyně šéfredaktora obchodní ředitelka redakční rada MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová Bc. Petra Hakavcová MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Doc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník odborná redakce jazyková redakce Mgr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Mgr. Eva Kantorová marketing Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz a inzerce mobil: Jakub Štěpánovský, stepanovsky@farmakoterapie.cz mobil: grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz Helena Mešková ročník registrace MK ČR E ISSN copyright 2016 Farmakon Press, spol. s r.o. Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

3 Sekvenční podání nových léků po selhání docetaxelu u nemocných s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty Úvod Nová léčiva využívaná v léčbě metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mcrpc) přinesla pacientům s onemocněním progredujícím na léčbě docetaxelem prodloužené přežití. Patří k nim jednak dvě hormonální látky (NHA) abirateron acetát a enzalutamid, jednak nový taxan cabazitaxel. Dostupnost těchto nových látek umožňuje jejich sekvenční podávání s nadějí na dosažení lepšího a kumulativně delšího přežívání nemocných. Ačkoliv některé práce s kohortami nemocných sekvenčně léčených dvěma různými novými léčivy po docetaxelu již byly představeny odborné veřejnosti, dosud nebyla definována optimální léčebná strategie. Cíl studie Cílem této souborné analýzy bylo zhodnotit výsledky dosud publikovaných studií ve snaze určit optimální terapeutický postup u nemocných, u nichž selhala účinnost docetaxelu nebo u nichž je docetaxel kontraindikován. Metodika V rámci této analýzy byly hodnoceny klinické výstupy u nemocných s mcrpc léčených různými postupy následně po léčbě docetaxelem. Ve všech studiích bylo měsíčně hodnoceno celkové přežití (OS). Současně byly zohledněny případné rozdíly ve faktorech, které by mohly konečné výsledky zkreslovat, tj. věk, výkonnostní stav, přítomnost viscerálních metastáz a Gleasonovo skóre. Výsledky Analyzováno bylo deset retrospektivních studií, které splnily předem definovaná kritéria pro zařazení. Obsahovala údaje od celkem 735 nemocných léčených ve 3 různých režimech: 1. NHA NHA (n = 320); 2. NHA cabazitaxel (n = 249); 3. cabazitaxel NHA (n = 166). Obrázek 1 zachycuje přežití při léčbě celkem šesti možnými sekvencemi v měsíčních intervalech na základě dílčích zpráv. 12měsíční celkové přežití bylo nejvyšší při sekvenci cabazitaxel NHA (78,3 %), naopak nejnižší při sekvenci abirateron enzalutamid (26,1 %); sekvence NHA cabazitaxel se nacházela mezi nimi se 60,5 % (obrázek 2). Při analýze možných zkreslujících faktorů nebyla zjištěna žádná statisticky významná souvislost s pozorovanými klinickými výstupy. obrázek 2 Kumulativní podíly přežití podle sekvencí skupiny léků (Podle 1) obrázek 1 Kumulativní přežití podle sekvencí jednotlivé léky (Podle 1) Závěr Byť jde pouze o retrospektivní zhodnocení již publikovaných dat, získané výsledky jsou velmi cenné, neboť nabízejí orientaci při volbě optimální léčby v případě selhání či kontraindikace podávání docetaxelu u nemocných s mcrpc. Zřejmý přínos zde poskytuje sekvenční léčba obsahující cabazitaxel. Zpracoval MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Literatura 1 Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Sequential use of new agents (NAs) after docetaxel (DOC) first line in metastatic castration-resistant prostate cancer. Genitourinary Cancers Symposium (February 26 28, 2015). J Clin Oncol 2015;33(Suppl):258. v praxi 3

4 Komentář ke studii MUDr. Kateřina Kubáčková Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Antiandrogenní léčba je v současnosti standardní 1. linií léčby nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. Po selhání antiandrogenní terapie byla až donedávna standardem léčby monoterapie docetaxelem. V letošním roce byly lékovými regulačními agenturami (USA, FDA) schváleny dva antiandrogeny nové generace, abirateron acetát a enzalutamid, pro nemocné s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří předtím nebyli léčeni chemoterapií. Cabazitaxel je registrován pro kastračně rezistentní nemocné po selhání docetaxelu. Na základě zkušenosti a klinické praxe léčby jiných solidních nádorů se dostáváme k možnosti sekvenční léčby a zároveň k otázce nejúčinnější sekvence jednotlivých léků. Na tuto otázku se snažila odpovědět analýza, která byla prezentovaná formou abstraktu na setkání ESMO Cílem analýzy 10 retrospektivních studií bylo najít optimální léčebnou sekvenci antiandrogenů (enzalutamid, abirateron acetát) a cabazitaxelu. Autoři hodnotili tři léčebné skupiny první skupina byla léčena sekvenčně pouze antiandrogeny, druhá skupina antiandrogenem a následně cabazitaxelem a třetí skupina po selhání docetaxelu cabazitaxelem a následně antiandrogenem. Účinek sekvenční léčby byl hodnocen na základě 12měsíčního přežívání (OS). Jako nejúčinnější se jeví sekvence cabazitaxelu a antiandrogenu (OS 78,3 %), nejméně účinná byla sekvence dvou antiandrogenů (OS 26,1 %), účinnost sekvence antiandrogenu následovaného chemoterapií se blížila účinnosti opačné sekvence (60,5 %). Choroba rezistentní vůči docetaxelu je agresivní onemocnění, pro které cabazitaxel představuje účinnou možnost léčby, jak bylo prokázáno v registrační randomizované studii. Nádorové buňky nezávislé na androgenech jsou agresivnějším nádorovým klonem rezistentním vůči hormonální terapii a mohou být zodpovědné za výraznou progresi tumoru, což podporuje i nižší účinnost sekvence, kde cabazitaxel je podáván až po hormonální léčbě. V současné době sice neznáme optimální sekvenci, ale nabízí se i možnost kombinační terapie. Poznatky z oblasti nádorové biologie i z klinické praxe svědčí pro výraznou heterogenitu nádorů, což podporuje oba léčebné přístupy. Výsledky randomizované studie CHAARTED, publikované in extenso v letošním roce v časopise New England Journal of Medicine, prokázaly vyšší účinnost kombinační léčby 6 cykly docetaxelu s antiandrogeny v porovnání s hormonální léčbou samotnou. Její závěry však otevřely další otázky. Povede tato agresivní toxická léčba s docetaxelem k prodloužení života nemocných? V době nastupující personalizované medicíny si musíme klást také otázku, kteří pacienti by měli z této kombinační léčby největší prospěch tedy jak definovat skupinu rizikových nemocných s agresivní chorobou. Další neznámou je optimální sekvence abirateronu a enzalutamidu a otázka zkřížené rezistence mezi oběma léčivými přípravky, kterou se snaží teprve zodpovědět probíhající klinické studie. I přes schválení nových léčivých přípravků pro terapii pokročilého karcinomu prostaty zůstává tato diagnóza otevřená pro další klinický výzkum, jenž by měl vést k optimalizaci léčby. Domnívám se, že tyto aktivity nebudou v primárním zájmu farmaceutického průmyslu, ale budou především iniciovány akademickým prostředím. 4 v praxi

5 Potenciální přínos rychlého poklesu PSA v rozpoznání primární rezistence k abirateronu a enzalutamidu Úvod Po zavedení docetaxelu do běžné klinické praxe jako léčby 1. linie u nemocných s kastračně rezistentním karcinomem prostaty jsme až donedávna postrádali spolehlivou a bezpečnou léčbu 2. linie. V uplynulých letech však byly s cílem doplnění této mezery úspěšně testovány a do klinické praxe zavedeny hned tři nové látky, které je možné podat nemocným nedostatečně reagujícím na léčbu docetaxelem nebo nemocným, kteří docetaxel nesnášejí nebo u nichž je kontraindikován. První z nich je cabazitaxel, jenž poskytoval výrazně delší přežití oproti mitoxantronu ve studii TROPIC, dalšími pak jsou abirateron acetát a enzalutamid, přičemž oba výrazně prodlužují dobu přežití. I navzdory těmto zřejmým přínosům však i tato léčba může selhávat a někteří nemocní (až jedna třetina) mohou být primárně rezistentní vůči abirateronu či enzalutamidu. Cíl studie Hlavní snahou této studie bylo definovat faktory predikující primární rezistenci vůči nové generaci hormonálních léčiv (NHA), abirateronu a enzalutamidu, u nemocných s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRCP). Metodika Studie se zúčastnilo celkem 57 nemocných s progredujícím CRPC dříve léčených chemoterapií obsahující docetaxel jako léčbou 1. linie. Následně byli tito pacienti léčeni abirateron acetátem v dávce 1 g 1x denně v kombinaci s prednisonem 5 mg 2x denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg 1x denně. Klinický stav pacientů byl pravidelně hodnocen v měsíčních intervalech se zaměřením na hodnocení hematologických parametrů a hladiny prostatického specifického antigenu (PSA); ve 3 4měsíčních intervalech bylo prováděno vyšetření PET/CT. Celkově bylo hodnoceno 24 proměnných jako potenciální prediktory primární rezistence vůči oběma léčivým látkám. Výsledky Velké biochemické odpovědi s poklesem hladiny PSA nejméně o 50 % oproti výchozímu stavu (8 u abirateronu a 23 u enzalutamidu) bylo dosaženo u 31 nemocných. Při mediánu sledování 6 (1 17) měsíců setrvávalo 27 nemocných na léčbě, zatímco progrese onemocnění byla zachycena u 30 osob, s mediánem přežívání bez progrese (PFS) 8 měsíců. Mezi nemocnými, u nichž onemocnění progredovalo, bylo 19 označeno jako rezistentní (12 ve skupině abirateronu a 7 ve skupině enzalutamidu), neboť k progresi onemocnění došlo již v prvních třech měsících léčby. Podávání každé z látek bylo obecně velmi dobře snášeno. Univariační analýzou dat od všech nemocných bylo zjištěno, že bolest a hladina laktátdehydrogenázy na začátku léčby a hladina PSA po jednom měsíci léčby jsou prediktory primární rezistence vůči NHA. Nicméně pouze hladina PSA po jednom měsíci byla jako prediktor verifikována i multiva- obrázek 1 Podíly pacientů s časnou progresí onemocnění podle snížení PSA po jednom měsíci léčby (Podle 1) v praxi 5

6 obrázek 2 Analýza přežívání bez progrese onemocnění podle jednoměsíčního poklesu hladiny PSA (Podle 1) obrázek 3 Analýza celkového přežití podle jednoměsíčního poklesu hladiny PSA (Podle 1) riační analýzou. Nedosažení poklesu PSA o více než 50 % po jednom měsíci léčby tak bylo označeno za výrazný parametr svědčící o primární rezistenci (obrázek 1). Nižší pokles PSA následně koreloval i s kratším mediánem PFS (2 měsíce vs. 9 měsíců, obrázek 2) a kratším mediánem celkového přežití (OS) (7 měsíců vs. 17 měsíců, obrázek 3). Závěr Schopnost rychle rozpoznat neúčinnost podávané léčby se může významně promítnout do další prognózy nemocných. Z výsledků této studie vyplývá, že iniciální pokles hladiny PSA navozený podáním abirateron acetátu či enzalutamidu v rozsahu menším než 50 % oproti výchozímu stavu lze označit za významný prediktor primární rezistence vůči této léčbě, s čímž úzce korelují i parametry přežívání bez progrese a celkového přežití. Zpracoval MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Literatura 1 Caffo O, Veccia A, Maines F, et al. Potential value of rapid prostate-specific antigen decline in identifying primary resistance to abiraterone acetate and enzalutamide. Future Oncol 2014;10: Komentář ke studii Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. Onkologická a radioterapeutická klinika FN a LF UK, Plzeň Kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) byl do publikování výsledků studie TAX 327 stavem beznaděje, terapeutického nihilismu a bezmoci. Kombinace docetaxelu s prednisonem přinesla nemocným rychlou úlevu od symptomů onemocnění a jistě ne neprávem ji mnozí nemocní přes vedlejší účinky docetaxelu stále nazývají pro velmi rychlý nástup účinků zázrakem. Chemoterapie má své limity, obvykle léčíme do progrese onemocnění či neakceptovatelných projevů toxicity, přičemž při léčbě karcinomu prostaty musíme ještě vzít v potaz věk pacientů, který se u mnohých přehupuje přes sedmdesátku, kdy riziko závažných komplikací prudce stoupá. CRPC je jako jiné solidní malignity v pokročilém stadiu onemocněním inkurabilním, proto bylo logickou snahou hledat další látky, které by prodloužily nejen čas do progrese po vyčerpání možností docetaxelu, ale i celkové přežívání nemocných. Postupně se na trhu objevily cabazitaxel, cytostatikum, jehož účinek byl porovnáván proti mitoxantronu a který prokazoval u nemocných s CRPC delší přežití, dále abirateron + prednison a enzalutamid, u něhož není vyžadována komedikace kortikosteroidem. I když poslední dva přípravky jsou na bázi hormonální, přesto u CRPC prodloužily dobu přežívání pacientů. U nemocných s pouze kostním postižením je dále možné zvážit aplikaci Ra 223 hydrochloridu, α-zářiče s poločasem rozpadu 11,3 dne. Účinek tohoto přípravku v 6 intravenózních podáních po jednom měsíci vede nejen ke kontrole symptomů způsobených kostními metastázami, ale nabízí i prodloužení života nemocných. U zmíněných přípravků hormonální povahy však řada pacientů na léčbu neodpovídá pro primární rezistenci. Jedná se většinou o kastračně rezistentní varianty nádorů, u jejichž androgenních receptorů chybí doména vázající ligandy. Nemocní s touto variantou nereagují na podání hormonálních přípravků, nebo na ně reagují velmi omezeně. 6 v praxi

7 Citlivost k léčbě u pacientů s CRPC však naštěstí můžeme monitorovat dle poklesu hladin prostatického specifického antigenu (PSA), jenž by u senzitivního onemocnění měl během prvního měsíce léčby poklesnout o více než 50 % oproti své původní hodnotě. Pokud se tak nestane, jedná se o neklamnou známku rezistence vůči léčbě, a těchto nemocných může být i 30 %. Karcinom prostaty, stejně jako jiné malignity, postihuje stále více i mladé muže. Ti většinou trpí agresivnějšímí formami onemocnění, nádory jsou hůře diferencované, mají vyšší Gleasonovo skóre, metastazují a objevuje se u nich záhy omezená citlivost k hormonální léčbě. U pacientů s onemocněním primárně inoperabilním, perzistujícím nebo metastatickým se po nasazení úvodní antiandrogenní terapie do tří let ve 100 % případů vyčerpají možnosti prvoliniové léčby a onemocnění progreduje. I když je zde prostor pro další hormonální manipulaci, kompletní androgenní blokádu či intermitentní androgenní blokádu, je nastoupena cesta ke kastračně rezistentnímu karcinomu. Již z jeho definice vyplývá, že nemocní jsou silně předléčení a tím bude snížena jejich tolerance k další léčebné linii. Proto je nadmíru užitečné mít jednoduchý marker, kterým zjistíme, zda nastoupená léčebná cesta je správná, a to již krátce po jejím zahájení. Studie autorů Caffo a spol. ukazuje, byť na pouhých a statisticky zanedbatelných 57 nemocných, že tento marker k dispozici je a že jsme schopni odhalit primární rezistenci vůči hormonální léčbě u těchto nemocných včas. Těmto pacientům máme co nabídnout další studie ukazují, že u splice variant androgenního receptoru zůstává zachována citlivost k léčbě cabazitaxelem. K tomu, že bude podávána správná léčba správnému nemocnému, se přidává ještě farmakoekonomický pohled při nemalé ceně přípravků pro léčbu CRPC bude jejich účinnost optimální, a tedy i prostředky do nich vložené budou optimálně využity. v praxi 7

8 Účinnost cabazitaxelu u pacientů s karcinomem prostaty rezistentním vůči kastraci je nezávislá na přítomnosti AR-V7 v cirkulujících nádorových buňkách Úvod Možnosti léčby pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním vůči kastraci (mcrpc) se v poslední době významně rozšířily. K novým lékům patří abirateron acetát a enzalutamid, působící prostřednictvím ovlivnění signalizace androgenového receptoru (AR), a cabazitaxel, nový taxan, který je účinný i při rezistenci vůči docetaxelu. Zatímco mezi abirateronem, enzalutamidem a docetaxelem zřejmě existuje zkřížená rezistence, cabazitaxel se zdá být účinný i po selhání všech těchto tří léků. Množství cirkulujících nádorových buněk (CTC) v periferní krvi je u nemocných s mcrpc nezávislým prognostickým faktorem přežití bez progrese (PFS) i celkového přežívání (OS) a zároveň časným markerem léčebné odpovědi. Vedle toho bylo zjištěno, že přítomnost splice varianty AR typu 7 (AR-V7), spojená s konstitutivní aktivací AR, v CTC je spojena s rezistencí vůči abirateronu i enzalutamidu, nikoliv však vůči taxanům. Cíl studie Cílem této studie bylo zhodnotit souvislost mezi přítomností AR-V7 v CTC a odpovědí na terapii cabazitaxelem u nemocných s mcrpc předléčených docetaxelem. Metodika V rámci této studie byly analyzovány vzorky krve od 25 pacientů s mcrpc předléčených docetaxelem, kteří se zúčastnili probíhající multicentrické randomizované farmakodynamické studie II. fáze sledující vliv užívání budesonidu na toxicitu cabazitaxelu (CABARESC). Ve studii CABARESC byli všichni nemocní léčeni cabazitaxelem v dávce 25 mg/m 2 po dobu nejvýše 10 cyklů; před zahájením prvního a třetího cyklu terapie cabazitaxelem byl u pacientů vyšetřen počet CTC, přičemž u nemocných s 10 CTC na 7,5 ml krve byla pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qpcr) stanovena exprese AR-V7. obrázek 1 Vliv přítomnosti AR-V7 v cirkulujících nádorových buňkách na celkové přežití (OS) (Podle 1) Medián OS Absence AR-V7 11 měsíců (95% CI: 7 16) Přítomnost AR-V7 10 měsíců (95% CI: 5 15) HR: 1,6; 95% CI: 0,6 4,4; p = 0,4 obrázek 2 Vliv přítomnosti AR-V7 v cirkulujících nádorových buňkách na přežití bez progrese (PFS) (Podle 1) Medián PFS Absence AR-V7 6 měsíců (95% CI: 1 11) Přítomnost AR-V7 4 měsíce (95% CI: 1 7) HR: 0,8; 95% CI: 0,4 1,8; p = 0,6 8 v praxi

9 Primárním cílem studie bylo porovnat četnost léčebných odpovědí CTC (tato odpověď byla definována jako pokles počtu CTC po dvou cyklech terapie cabazitaxelem pod 5 na 7,5 ml krve) u pacientů s AR-V7-pozitivními vs. AR-V7-negativními CTC. Sekundárními sledovanými parametry byly odpověď prostatického specifického antigenu (PSA) (tj. 30% či 50% pokles hladiny PSA na konci terapie), nejlepší odpověď PSA, délka PFS a OS a její souvislost s odpovědí CTC. Výsledky Do studie bylo zařazeno celkem 76 nemocných, z nichž 44 mělo 10 CTC na 7,5 ml krve. U 29 pacientů bylo možné vyšetřit mrna, přičemž u 16 (55 %) byla prokázána přítomnost AR-V7. Exprese AR-V7 byla signifikantně častější u nemocných předléčených abirateronem než u pacientů, kteří abirateron dříve neužívali (u 5 z 5, tj. 100 %, vs. u 7 z 20, tj. 35 %; p = 0,009). Nebyla zjištěna signifikantní korelace mezi hladinou exprese AR-V7 a AR-WT v CTC (rs = 0,3; p = 0,12) ani mezi hladinou exprese AR-WT u nemocných s přítomností vs. s nepřítomností AR-V7 v CTC. Odpověď CTC byla zaznamenána u 5 z 25 (20 %) pacientů a její četnost byla u nemocných s AR-V7-pozitivními vs. AR-V7-negativními CTC stejná (u 2 z 10 vs. u 3 z 15); statisticky významné rozdíly nebyly zjištěny ani v četnosti odpovědí PSA. Signifikantní rozdíly v četnosti odpovědí CTC a PSA nebyly prokázány ani mezi pacienty předléčenými nebo nepředléčenými abirateronem. Medián OS činil 10 měsíců (95% CI: 5 14), medián PFS 5 měsíců (95% CI: 2 8). U nemocných, kteří dosáhli odpovědi CTC (n = 5), bylo pozorováno statisticky významně delší OS než u pacientů bez odpovědi CTC (HR: 0,1; 95% CI: 0,01 0,9; p = 0,04), avšak z hlediska PFS nebyl mezi oběma skupinami zaznamenán signifikantní rozdíl (HR: 0,7; 95% CI: 0,2 2,0; p = 0,5). Přítomnost AR-V7 v CTC neměla statisticky významný vliv na délku OS (HR: 1,6; 95% CI: 0,6 4,4; p = 0,4) ani PFS (HR: 0,8; 95% CI: 0,4 1,8; p = 0,6) (obrázek 1 a 2). Závěr Odpověď na terapii cabazitaxelem u pacientů s mcrpc se zdá být nezávislá na přítomnosti AR-V7 v cirkulujících nádorových buňkách. Cabazitaxel proto může být vhodným lékem u nemocných s AR-V7-pozitivními cirkulujícími nádorovými buňkami, u nichž již není dostatečně účinná léčba antiandrogeny. Zpracovala MUDr. Jana Fabiánová Literatura 1 Onstenk W, Sieuwerts AM, Kraan J, et al. Efficacy of cabazitaxel in castration-resistant prostate cancer is independent of the presence of AR-V7 in circulating tumor cells. Eur Urol Epub ahead of print. Komentář ke studii Prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc. Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Androgenní receptor (AR) patří do skupiny receptorů steroidních hormonů. Je nejen významným regulátorem uplatňujícím se při vzniku prostaty a její fyziologické aktivitě, ale má zásadní úlohu i při vzniku a progresi karcinomu prostaty. Není pochyb o tom, že AR představuje klíčovou strukturu pro pochopení chování nádoru, zvláště v jeho pokročilých formách, ale i pro pochopení účinnosti jednotlivých léčebných modalit. V současné době známe velmi přesně strukturu AR, sestávající ze tří domén. Jeho úlohou za fyziologického stavu je aktivovat transkripci proteinů, které jsou nezbytné pro funkci žlázy a pro normální diferenciaci prostatických buněk. 1 Je zřejmé, že AR se aktivně uplatňuje rovněž u karcinomu prostaty. V posledních letech byla odhalena celá řada mechanismů, které vysvětlují přetrvávající aktivitu AR a jeho pokračující signalizaci i u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC), tedy i přes pokračující androgen-deprivační terapii. Byly definovány změny AR ve smyslu jeho amplifikace, přítomnosti bodových mutací v doméně vázající ligand, nálezu konstitutivně aktivních tzv. splice variant AR nebo existence koaktivátorů AR. K tomu navíc přistupuje přítomnost reziduálních androgenů produkovaných mimo varlata, mimo jiné i vlastním nádorem. 1 Léčba CRPC v poslední době zaznamenala obrovský pokrok. Do klinické praxe vstoupily nové léčebné modality v podobě dalších generací hormonálních přípravků, působících komplexním a velmi efektivním způsobem na androgenní receptor nebo blokádou produkce reziduálních androgenů. K dispozici však máme i nové formy systémové chemoterapie, respektive radioizotopů. Spolu se standardní léčbou docetaxelem tak existuje teoreticky 5 léčebných možností, což přináší nepřeberné množství různých postupů, sekvencí a teoreticky i kombinací. Je proto zcela evidentní, že bude třeba definovat prognostické faktory schopné předpovědět nejen prognózu onemocnění, ale hlavně účinnost jednotlivých typů terapie. v praxi 9

10 Současná praxe, kdy vycházíme z morfologických kritérií (Gleasonovo skóre), hodnot a dynamiky PSA, respektive z lokalizace metastáz (skeletové, viscerální), neobstojí a musí být nahrazena prediktory na molekulární úrovni. 2 V této souvislosti jsou často diskutovány tzv. splice varianty AR, u kterých chybí doména určená k vazbě ligandu. Již dříve byla publikována analýza splice varianty AR-V7, která signalizuje rezistenci vůči sekundárním hormonálním manipulacím včetně aplikace enzalutamidu nebo abirateronu. 3 5 Prezentovaná práce Thadani-Mulerové a spol. naznačuje na experimentu se zvířecím modelem možnost využití přítomnosti splice variant (AR-V7, AR-V567) k predikci účinnosti také v systémové chemoterapii taxany. Souvislost mezi AR a taxany je překvapivá jen na první pohled stabilizace mikrotubulů indukovaná taxany může vést k inhibici AR. Zdá se, že přítomnost varianty AR-V567 je typická pro nádory dobře odpovídající na chemoterapii, zatímco varianta AR-V7 predikuje rezistenci nejen vůči nové generaci blokátorů androgenního receptoru, ale i vůči taxanům. Tato skutečnost, bude-li potvrzena i v dalších experimentech u člověka, bude jistě přínosem pro klinickou praxi. Literatura 1 Wong INS, Ferraldeschi R, Attard G, et al. Evolution of androgen receptor targeted therapy for advanced prostate cancer. Nat Rev Clin Oncol 2014;11: Logothetis ChJ, Gallick GE, Maity SN, et al. Molecular classification of prostate cancer progression: foundation for marker driven-treatment of prostate cancer. Cancer Discov 2013;3: Chan SC, Li Y, Dehm SM. Androgen receptor splice variants activate androgen receptor target genes and support aberrant prostate cancer cell growth independent of canonical androgen receptor nuclear localization signal. J Biol Chem 2012;287: Efstathiou E, Titus M, Wen S, et al. Molecular characterization of enzalutamide-treated bone metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2015;67: Antonarakis ES, Lu Ch, Wank H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371: v praxi

11 Trvání odpovědi na androgen-deprivační léčbu a účinnost hormonální léčby 2. linie, docetaxelu a cabazitaxelu u metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty Úvod Z výsledků retrospektivních studií vyplývá, že délka trvání odpovědi na 1. linii androgen-deprivační léčby (ADT) pozitivně koreluje s délkou přežívání. Současně je odpověď na tuto léčbu předpokladem pro účinnost následné hormonální léčby nemocní, u nichž došlo během 12 měsíců k progresi při ADT 1. linie, výrazně hůře odpovídají na následnou hormonální léčbu. Naproti tomu účinnost docetaxelu se nezdá být ovlivněna dobou do vzniku rezistence vůči kastrační léčbě. Cíl studie Cílem této studie bylo zhodnocení účinnosti ADT 2. linie, docetaxelu a cabazitaxelu u nemocných s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Metodika V rámci této klinické studie bylo retrospektivně analyzováno 153 nemocných s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mcrcp) z 9 specializovaných center. Odpověď PSA nejméně o 30 % a doba do biochemické progrese při hormonální léčbě v 1. i 2. linii, léčbě docetaxelem a cabazitaxelem byly hodnoceny podle doby do progrese do CRPC (méně než 12 a déle než 12 měsíců). Sledovány byly odpověď PSA, doba do biochemické progrese a celkové přežití (OS). Výsledky Androgen-deprivační léčba 1. linie spočívala především v podávání kombinace agonisty LHRH společně s antiandrogenem. Pacienti, u nichž onemocnění rychle progredovalo do CRPC, měli vyšší výskyt viscerálních metastáz v době následného zahájení hormonální léčby (21,7 % vs. 5,4 %). Současně bylo patrné i výraznější zhoršení tělesné kondice. Odpověď PSA byla sice při ADT 1. linie vysoká, avšak při opakovaném podání ADT byl již zřejmý její výrazný pokles, stejně jako v případě doby do biochemické progrese. Doba do progrese do CRPC kratší než 12 měsíců byla spojena s kratším celkovým přežitím, nízkou odpovědí PSA a kratší dobou do biochemické progrese při hormonální léčbě ve 2. linii. Vzhledem k malému počtu nemocných léčených abirateronem či enzalutamidem nebylo možné provést přímé srovnání mezi oběma látkami. Nemocní s krátkou odpovědí na ADT 1. linie (< 12 měsíců) měli výraznější postižení lymfatických uzlin, více viscerálních metastáz a trpěli výraznější bolestí. Odpověď PSA na léčbu docetaxelem nebyla ovlivněna trváním odpovědi na ADT 1. linie. Léčba taxany poskytovala srovnatelnou odpověď PSA a srovnatelná byla i doba do progrese do CRPC. Doba do biochemické progrese však byla o něco kratší u těch mužů, u nichž byla doba do progrese do CRPC kratší než 12 měsíců. Závěr Výsledky této retrospektivní analýzy ukazují, že rychlá progrese do CRPC (< 12 měsíců) je provázena špatnou prognózou a nízkou odpovědí na hormonální léčbu ve 2. linii. Odpověď PSA na léčbu taxany s velkou pravděpodobností není ovlivněna dobou do progrese do CRPC, avšak doba do biochemické progrese je kratší u mužů s časným CRPC. Pro potvrzení těchto výsledků je nicméně zapotřebí uspořádat prospektivní randomizované klinické studie. Zpracoval MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Literatura 1 Angelergues A, Maillet D, Flechon A, et al. Duration of response to androgen- -deprivation therapy (ADT) and efficacy of secondary hormone therapy, docetaxel (D), and cabazitaxel (C) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc). J Clin Oncol 2014;32(Suppl 4):Abstract 282. v praxi 11

12 Cabazitaxel a abirateron acetát po selhání docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty Úvod Pomocí prvoliniové chemoterapie docetaxelem v kombinaci s prednisonem lze u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mcrpc) dosáhnout celkového přežití v délce téměř 19 měsíců. Stávající možnosti léčby nemocných s mcrpc významně rozšířilo nedávné schválení několika terapeuticky slibných látek: v případě cabazitaxelu, abirateron acetátu a enzalutamidu bylo prokázáno prodloužení celkového přežití u pacientů předléčených docetaxelem, abirateron a enzalutamid prodlužovaly celkové přežití také u nemocných chemoterapií dosud neléčených. Přínos z hlediska zlepšení celkového přežití byl potvrzen rovněž u sipuleucelu-t a radia-223. Nezodpovězeny však zatím zůstávají otázky volby těchto látek v případě selhání léčby 1. linie, neboť stále není k dispozici konsensus ohledně optimálního pořadí, ve kterém by tyto nové léčivé látky měly být pacientům podávány. Cíl studie Hlavním cílem této retrospektivní studie bylo vyhodnotit charakteristiky nemocných léčených po selhání docetaxelu cabazitaxelem a abirateronem v různých sekvencích a porovnat účinnost různých sekvenčních režimů. Metodika Jednalo se o retrospektivní analýzu dat z elektronické zdravotnické databáze US Oncology Network iknowmed, zahrnující pacienty s mcrpc (n = 350) léčené docetaxelem (D) a následně cabazitaxelem (C), abirateronem (A) nebo oběma těmito látkami v různých schématech: DA, DC, DAC a DCA. Posuzovány byly demografické a klinické údaje, laboratorní výsledky a záznamy o léčbě. Hlavními sledovanými ukazateli byly celkové přežití (OS) a doba do selhání léčby (TTF) (TTF1 doba do selhání léčby 2. linie u sekvencí DA a DC, resp. TTF2 doba do selhání léčby 2. a 3. linie u režimů DAC a DCA). obrázek 1 Celkové přežití u pacientů s mcrpc při terapii různými sekvencemi tří léků (Podle 1) 12 v praxi Výsledky Z celkového počtu pacientů bylo 52,3 % léčeno sekvencí DA, 15,4 % režimem DC, 22,0 % sekvencí DCA a 10,3 % režimem DAC. Medián trvání terapie docetaxelem byl ve všech podskupinách nemocných podobný a rovněž výchozí charakteristiky pacientů byly až na několik výjimek srovnatelné: nemocní léčení sekvencí DC měli signifikantně vyšší hladiny PSA než pacienti léčení sekvencí DA a nemocní léčení režimem DAC měli signifikantně vyšší hladiny LDH než pacienti léčení režimem DCA. Nemocní, kteří byli léčeni sekvencí tří léků, byli mladší a měli častěji viscerální metawww.farmakoterapie.cz

13 stázy, zatímco pacienti, kterým byly podávány jen dva léky, byli starší a měli častěji metastatické postižení kostí a lymfatických uzlin. V kohortě nemocných léčených pouze dvěma léky byla léčba sekvencí DA provázena signifikantně delším mediánem OS ve srovnání se sekvencí DC (17 měsíců vs. 7 měsíců; p = 0,0002) a numericky vyšší hodnotou TTF (4 měsíce vs. 3 měsíce; p = 0,7635). Porovnáním obou režimů s použitím multivariační analýzy však mezi oběma skupinami nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl z hlediska mortality ani TTF. Délka OS byla signifikantně ovlivněna předchozím užíváním narkotik (HR: 2,48), výchozí hodnotou hemoglobinu (HR: 0,72) a trváním předchozí léčby docetaxelem (HR: 0,95). V kohortě pacientů léčených třemi léky byl zjištěn statisticky významně delší medián OS při terapii sekvencí DCA ve srovnání se sekvencí DAC (18,2 měsíce vs. 11,8 měsíce; HR: 0,13; 95% CI: 0,02 0,73; p = 0,02) (obrázek 1), což bylo potvrzeno i multivariační analýzou. Délka OS vedle toho signifikantně korelovala také s hodnotou CCI (Charlson Comorbidity Index) (HR: 1,33), délkou trvání druholiniové léčby (HR: 1,00) a výchozí hodnotou PSA (HR: 1,02). Hodnota TTF1 byla statisticky významně delší při léčbě sekvencí DCA (5,2 měsíce vs. 4,3 měsíce; p = 0,0003), přestože v multivariační analýze nebyla léčebná sekvence identifikována jakožto signifikantní proměnná. Medián TTF2 byl opět signifikantně delší při použití sekvence DCA (10,4 vs. 7,1 měsíce; p = 0,0002), což bylo potvrzeno i v multivariační analýze (HR: 0,18; 95% CI: 0,05 0,64; p = 0,008). Na základě multivariační analýzy bylo dále prokázáno, že podávání trojsekvence oproti pouze dvěma lékům je provázeno statisticky významně delším OS (HR: 0,21; 95% CI: 0,09 0,48; p = 0,0002). Expozice cabazitaxelu byla signifikantně vyšší při léčbě sekvencí DCA v porovnání s DAC (medián 6 cyklů vs. 4 cykly; p < 0,0001), zatímco expozice abirateronu byla při terapii oběma sekvencemi srovnatelná. Závěr Z výsledků této retrospektivní analýzy vyplývá, že v léčbě mcrpc je především z hlediska prodloužení OS účinnější sekvence docetaxel cabazitaxel abirateron ve srovnání se sekvencí docetaxel abirateron cabazitaxel. Autoři se nicméně shodují v tom, že k ověření tohoto pozorování je třeba uspořádat prospektivní studie. Zpracoval MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Literatura 1 Sonpavde G, Bhor M, Hennessy D, et al. Sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate after docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer: treatment patterns and clinical outcomes in multicenter community-based US oncology practices. Clin Genitourin Cancer 2015 Jan 9. pii: S (15) doi: /j. clgc [Epub ahead of print Komentář ke studii MUDr. PharmDr. Jan Dvořák Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha V léčbě pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty po selhání docetaxelu se nyní nabízí více možností léčebných postupů. Jedním z nich je použití α-zářiče radia-223 u symptomatických pacientů s pouze skeletovým postižením, které ve studii ALSYMPCA 1 vedlo k signifikantnímu prodloužení mediánu doby přežití o 3,6 měsíce (HR: 0,695; 95% CI: 0,58 0,83; p < 0,001) oproti skupině s placebem. Byl také prokázán vliv na příznaky onemocnění při poměrně dobré snášenlivosti léčby. Další možností je použití cabazitaxelu. Ve studii Tropic 2 jeho podání opět prokázalo prodloužení mediánu doby přežití o 2,4 měsíce (HR: 0,70; 95% CI: 0,59 0,83; p < 0,001). Velmi zajímavá je subanalýza této studie, publikovaná v roce 2013 Bahlem a spol. v Annals of Oncology, 3 kde bylo prokázáno téměř dvojnásobné dvouleté přežívání pacientů ve skupině s cabazitaxelem oproti skupině s mitoxantronem. Další možností je podání abirateronu, který ve studii COU AA opět prokázal účinnost v prodloužení mediánu doby přežití o 3,9 měsíce (HR: 0,646; 95% CI: 0,543 0,768; p < 0,001) oproti placebu. Posledním lékem je enzalutamid, opět s podobným prodloužením mediánu doby přežití o 4,8 měsíce ve studii AFFIRM 5 (HR: 0,631; 95% CI: 0,529 0,752). Optimální léčebná sekvence není dosud stanovena. Obecné prognostické faktory pro metastatický karcinom prostaty jsou již známy poměrně dobře, ale prediktivní faktory potřebné k rozhodnutí o strategii léčby nebyly zatím validovány. V současnosti probíhá intenzivní výzkum těchto prediktivních faktorů pro rozhodování o léčbě (například přítomnost jaderné overexprese N-terminální části androgenního receptoru a CYP17 6 ) a stanovení primární rezistence vůči hormonální léčbě (význam splice variant androgenního receptoru 7,8 ). Dále je důležitá identifikace přítomnosti malobuněčné varianty s neúčinností hormonální léčby a citlivostí na jiné typy chemoterapie (základem je patrně léčba s platinovým derivátem 9 ). Tato varianta je charakterizována zejména postižením supresorových genů (RB, p53) a zvýše- v praxi 13

14 ným počtem nebo poškozením mitotického aparátu. Probíhá výzkum identifikace genové exprese této varianty nádoru prostaty. Dalším novým faktorem je otázka zařazení docetaxelu do léčebného schématu. Dosud byl docetaxel používán u nemocných s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mcrpc) v 1. linii. Nyní máme možnost podání další hormonální léčby (abirateronu nebo enzalutamidu) na základě studií COU AA a PREVAIL 11 před použitím chemoterapie. Je zde zatím ne zcela vyřešená otázka účinku docetaxelu po léčbě těmito přípravky. Na druhé straně však byl na základě studií CHAARTED 12 a STAMPEDE 13 prokázán významný vliv na celkové přežití při časném zahájení léčby docetaxelem souběžně s androgen-deprivační léčbou ještě před vznikem kastrační rezistence. Tento vliv byl pozorován zejména u pacientů s výrazným high volume metastatickým postižením, u nichž došlo ve studii CHAARTED k prodloužení mediánu celkového přežití o 13,6 měsíce!!! (HR: 0,61; 95% CI: 0,47 0,80; p < 0,0001). V komentované retrospektivní studii autorů Sonpavde a spol. bylo sledováno 350 pacientů s mcrpc, kteří byli léčeni rozdílnými sekvencemi. Možnostmi byly podání pouze cabazitaxelu (C), abirateronu (A), nebo postupně obou léků po předchozí terapii docetaxelem (D). Léčba všemi třemi léky oproti použití dvou léků vedla k prodloužení celkového přežití (HR: 0,21; 95% CI: 0,092 0,476; p = 0,0002). Delší přežití bylo zaznamenáno také u nemocných léčených sekvencí DCA oproti DAC (HR: 0,13; 95% CI: 0,022 0,733; p = 0,0210). Při podávání dvou léků bylo celkové přežití delší v případě použití sekvence DA oproti DC (p = 0,0002). Výsledky tohoto retrospektivního sledování ukazují na význam zařazení chemoterapie a více linií léčby u pacientů v dobrém stavu při empirickém stanovování léčebného postupu. V hodnocení výsledků je však nutné zdůraznit poměrně malý počet pacientů v jednotlivých ramenech a retrospektivní uspořádání. Ve studii nejsou zhodnoceny doba do kastrační rezistence ani rozložení Gleasonova skóre v jednotlivých ramenech léčby. Tyto faktory mají patrně vliv na účinnost abirateronu. Závěrem lze říci, že v roce 2015 není dosud definována strategie sekvenční léčby metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Klinické charakteristiky onemocnění k rozhodování nejsou dostatečně přesné a nebyly dosud validovány. Je výhodné využívat v léčebném schématu léky s různým mechanismem účinku. U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu, pro něž je vhodné použití docetaxelu, jsou na základě výsledků této studie přínosné tři linie léčby. Zde je patrně vhodná sekvence DCA s časnějším podáním další linie chemoterapie. Klíčová je snášenlivost léčby, protože u pacienta při paliativní léčbě je na prvním místě nejen otázka prodloužení přežití, ale i otázka kvality života. Literatura 1 Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369: de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednison plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376: Bahl A, Oudard S, Tombal B, et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survivaland palliation of tumor-related pain in men with metastatic castratio-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol 2013;24: Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet Oncol 2012;13: Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increase survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: Efstathiou E, Titus M, Tsavachidou D, et al. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrate-resistant prostate cancer in bone. J Clin Oncol 2012;30: Hu R, Dunn TA, Wei S, et al. Ligand-independent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone refractory prostate cancer. Cancer Res 2009;69: Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371: Corn PG, Tu S-M, Zurita AJ, et al. A multi-institutional randomized phaze II study (NCT ) of cabazitaxel (CAB) plus or minus carboplatin (CARB) in men with metastatic castration- resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2015;33(Ssuppl): Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomized, double blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16: Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371: Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373: James ND, Sydes MR, Mason MD, et al. Docetaxel and/or zolendronic acid for hormone-naive prostate cancer: First overall survival results from STAMPEDE (NCT ). J Clin Oncol 2015;33:(Suppl):Abstract v praxi

15 Flare fenomén prostatického specifického antigenu při léčbě cabazitaxelem Úvod Téměř 20 % pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mcrpc) léčených taxany zaznamená tzv. flare fenomén, projevující se zhoršením klinických příznaků a vzestupem hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) po zahájení terapie. Jednotná definice flare fenoménu, stejně jako jeho vliv na vedení léčby a prognózu, nejsou jasné. Cabazitaxel je novodobý taxan, který prokázal u pacientů s mcrpc neodpovídajících na docetaxel zlepšení celkového přežití (OS). Tato studie jako první přináší údaje o flare fenoménu při léčbě cabazitaxelem. Metodika Do této multicentrické retrospektivní observační studie bylo zařazeno 125 pacientů s mcrpc předléčených docetaxelem. Cabazitaxel byl podáván v dávce 25 mg/m 2 každé 3 týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu 1x denně až do progrese nemoci, projevů toxicity nebo maxima 10 cyklů. Pacienti byli zařazeni do studie, jestliže absolvovali alespoň 2 cykly léčby cabazitaxelem. Primárním ukazatelem hodnoceným ve studii byl výskyt, míra (procenta vzestupu PSA) a doba dosažení vrcholu flare PSA. Flare fenomén PSA byl popsán 6 různými definicemi, a to jako zvýšení PSA a následně pokles: 1. jakýkoliv pokles PSA; 2. jakýkoliv pokles PSA ze vstupní hladiny; 4. pokles PSA o 50 % ze vstupní hladiny; 6. po- obrázek 1 Celkové přežití u pacientů s flare PSA na počátku a poklesem PSA o 50 % ze vstupní hodnoty (Podle 1) Cíl studie Cílem této studie bylo popsat flare fenomén PSA a jeho vliv na odpověď na terapii u pacientů s mcrpc léčených cabazitaxelem ve 2. linii. tabulka 1 Vliv odpovědi PSA na celkové přežití a přežití bez progrese onemocnění (Podle 1) Definice Odpověď PSA Celkové přežití Přežití bez progrese onemocnění HR (95% CI) p* HR (95% CI) p* Č % Okamžitá 20,1 (12,7 34,1) 8,8 (6,6 12,2) 0,46 0,96 Flare 25,2 (9,1 32,1) 11,2 (0,1 25,2) 0,006 0,003 Žádná 10,5 (7,5 13,4) 3,0 (2,4 4,9) Č % Okamžitá 20,1 (12,7 34,2) 9,0 (6,8 12,2) 0,097 0,519 Flare 16,5 (8,0 31,6) 10,4 (4,3 20,7) 0,015 0,001 Žádná 10,5 (7,5 13,4) 3,0 (2,4 4,9) Vysvětlivky PSA prostatický specifický antigen; HR poměr rizik (hazard ratio); CI interval spolehlivosti (confidence interval) * Hodnoty p s ohledem na flare v praxi 15

16 kles PSA o 30 % ze vstupní hladiny (definice 3 a 5 pokles PSA o 50 % a o 30 % z vrcholové hodnoty a jejich výsledky nejsou zmíněny pro jejich omezený klinický význam). Sekundárními hodnocenými ukazateli byly OS a přežití bez progrese (PFS) dle jednotlivých definic flare fenoménu PSA. Výsledky Medián doby sledování dosáhl 14,3 měsíce, medián podaných cyklů cabazitaxelu byl 6. Pokles PSA o 50 % zaznamenalo 41,3 % pacientů a pokles o 30 % zaznamenalo 48,8 % pacientů, výsledný medián OS činil 13,3 měsíce a medián PFS 6,5 měsíce. Výskyt flare fenoménu PSA se pohyboval v rozmezí 8,3 30,6 % v závislosti na definici, stejně jako doba jeho trvání (0,2 2,6 měsíce). Nejdelší trvání flare PSA bylo zaznamenáno při nejširší definici jakýkoliv pokles PSA a jakýkoliv pokles PSA ze vstupní hladiny (definice 1 a 2). Ve skupině s nejužší definicí (pokles PSA o 50 % ze vstupní hodnoty; definice 4) bylo hlášeno zvýšení PSA o 19,8 % (medián) a medián doby do dosažení vrcholu PSA činil 0,6 měsíce. Pacienti s flare PSA a poklesem PSA o 50 % ze vstupní hodnoty (definice 4): Pacienti z této skupiny dosáhli srovnatelného mediánu OS a PFS jako pacienti s rychlou odpovědí na léčbu (tj. poklesem PSA 50 %); hlášené OS bylo 25,2 měsíce vs. 20,1 měsíce (p = 0,46) a PFS 11,2 měsíce vs. 8,8 měsíce (p = 0,96). V porovnání s pacienty bez zaznamenané odpovědi na terapii byly však jejich výsledky významně lepší medián OS 25,2 měsíce vs. 10,5 měsíce (p = 0,006), medián PFS 11,2 měsíce vs. 3 měsíce (p = 0,003) (obrázek 1). Pacienti s flare PSA a poklesem PSA o 30 % ze vstupní hodnoty (definice 6): U pacientů z této kategorie byl hlášen medián OS 16,5 měsíce a medián PFS 10,4 měsíce. Také v této skupině byly výsledky terapie mezi pacienty s rychlou odpovědí na léčbu a pacienty s flare PSA porovnatelné, ale významně lepší než u pacientů neodpovídajících na léčbu (tabulka 1). Závěr Tato studie ukázala, že časný flare PSA během druholiniové léčby cabazitaxelem nebyl spojený s horšími výsledky terapie, pokud následoval pokles PSA o 30 % nebo 50 % vstupní hladiny. Časné zvýšení PSA (do 12 týdnů) po zahájení cytotoxické léčby by tedy u pacientů s mcrpc nemělo být hodnoceno jako progrese nemoci vyžadující ukončení terapie. Zpracovala MUDr. Jana Nevoránková Literatura 1 Angelergues A, Maillet D, Fléchon A, et al. Prostate-specific antigen flare induced by cabazitaxel-based chemotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2014;50: Komentář ke studii MUDr. Jana Katolická Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny, Brno Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mcrpc) je letální stadium karcinomu prostaty. Během posledních deseti let chemoterapie a nová generace antiandrogenů prokázaly přínos nejen ve zmírnění symptomů, ale také v prodloužení přežití. Hladina prostatického specifického antigenu v séru (PSA) je jedním z nejčastěji sledovaných parametrů během léčby karcinomu prostaty. V běžné praxi urologové i onkologové používají monitorování PSA k posouzení účinnosti léčby. U lokalizovaných forem, zejména vysoce rizikových karcinomů prostaty, vstupní hodnota PSA a rychlé zvýšení PSA po lokální léčbě mají nezávislý prognostický význam. Rychlé zdvojnásobení hodnoty PSA a krátký interval od radikální prostatektomie do první detekovatelné hladiny PSA jsou silnými prognostickými faktory. Dlouhodobě se diskutuje o tom, zda míra změn PSA, zejména v kastračním stadiu karcinomu prostaty, je prediktivní pro celkové přežití nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. U významné části pacientů s CRPC je zjišťován počáteční vzestup sérového PSA v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení chemoterapie. Tento syndrom nárůstu PSA po chemoterapii byl pozorován jak u pacientů léčených v 1. linii, tak ve 2. linii, a také při léčbě různými cytostatiky, včetně taxanů. Navíc neexistuje žádný náznak, že by pacienti s nárazovým zvýšením PSA a následnou pozdější odezvou nebo stabilizací nemoci měli vyšší riziko předčasné progrese v porovnání s těmi, u nichž bylo okamžitě dosaženo odpovědi nebo stabilizace. Později je úvodní vzestup následován poklesem sérového PSA. V případě, že je o 4 týdny později zaznamenán pokles PSA 16 v praxi

17 o nejméně 50 %, znamená to dosažení konsensuálního kritéria odpovědi na chemoterapii. 1 Příčina zvýšení sérových hladin PSA není zcela jasná. Jednou z hypotéz je, že nádorové markery jsou u chemosenzitivních onemocnění uvolňovány do krve v důsledku akutní buněčné destrukce. 2 Kastračně rezistentní karcinom prostaty není jedinou fází onemocnění, kde po zahájení léčby dochází k navýšení PSA. Zvýšení sérových hladin PSA bez progrese onemocnění bývá pozorováno také u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty v průběhu prvního roku po brachyterapii. Je to interpretováno jako sekrece PSA způsobená lokálním zánětem. 3 Pro běžnou klinickou praxi je důležité uvědomit si, že v průběhu prvních týdnů po chemoterapii metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty může dojít ke zvýšení sérových hladin PSA s jejich následným poklesem. Tato informace má zejména preventivní charakter, aby se zabránilo předčasnému ukončení chemoterapie v domnění, že došlo k progresi choroby. Literatura 1 Olbert PJ, Hegele A, Kracuter P, et al. Clinical significance of a prostate-specific antigen flare phenomenon in patiens with hormone-refractory prostate cancer receiving docetaxel. Anticancer Drugs 2006;17: Thuret R, Massard C, Gross-Goupil M, et al. The postchemotherapy PSA surge syndrome. Ann Oncol 2008;40: Critz FA, Williams WH, Benton JB, et al. Prostate specific antigen bounce after radioactive seed implantation followed by external beam radiation for prostate cancer. J Urol 2000;163: v praxi 17

18

19