Základy toxikologie a ekologie. Lenka Honetschlägerová Zuzana Honzajková Marek Šír

Transkript

1 Základy toxikologie a ekologie Lenka Honetschlägerová Zuzana Honzajková Marek Šír

2 Seznam přednášek Úvod, vstup látek do organismu Biotransformace a vylučování Účinky látek Zjišťování toxicity Anorganické látky s- a p-prvky Anorganické látky d-prvky Organické látky Látky poškozující životní prostředí Bojové otravné látky + Radioaktivní látky Přírodní toxiny Návykové látky Bezpečnost laboratorní práce a likvidace následků Předtermín

3 Látka, která již v malých množstvích nebo koncentracích, při jednorázové nebo opakované expozici, vyvolá těžké poškození organismu, nebo vyvolá jeho zánik Ve staré řečtině se výrazem toxon označoval luk a výrazem toxicon se označoval šíp šíp s otráveným hrotem toxicon pharmacon Šípové jedy: vývar z Tisu červeného (Taxus Baccata) nebo Omněje Šalamounku (Aconitum napellus) Toxikum (jed)

4 Kdy se člověk poprvé setkává s jedy? Od samého začátku existence člověka jako druhu Víno je posměvač, opojný nápoj křikloun; kdo při nich blouzní ten moudrý není. (kniha Přísloví 20, 1)

5 Kdy člověk začal jedy využívat? V pravěku k boji 1500 let před Kristem informace o opiu, bolehlavu, olovu, mědi, antimonu Indické védy pojednávají o otrušíku, opiu, oměji

6

7

8 Paracelsus (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, ) Všechny látky jsou jedy a závisí jen na dávce, kdy látka přestává být jedem a stává se léčivem.

9 Příklady smrtelných dávek některých látek (na kilogram živé váhy) Vitamin C mg /kg Ethanol 3000 mg / kg Sůl 3000 mg / kg Nikotin 50 mg / kg Polonium 0,00001 mg/kg Butulotoxin 0, mg / kg

10 Co to je toxikologie? Samostatný vědní obor studující nepříznivé (toxické) účinky cizorodých chemických látek (xenobiotik) nebo jejich směsí na živé organismy Mateu Josep Bonaventura Orfila i Rotger Traité des poisons tirés des règnes minéral, végétal et animal, ou toxicologie générale, considérée sous les rapports de la physiologie, de la pathologie et de la médecine légale Pojednání o jedech neboli toxikologie obecná

11 Klasifikace toxikologie I. Dělení: o Deskriptivní popis poškození organismu toxickou látkou o Mechanická studuje mechanismus toxického účinku II. Dělení: o Forenzní zabývá se postupy, jak prokázat otravu v kriminálních případech o Průmyslová otravy v průmyslu, jejich léčba a prevence o Klinická diagnóza a léčení otrav o Ekotoxikologie působení toxických látek na ekosystém o Predikční odhad toxicity ze struktury toxické látky o Vojenská válečné využití toxických látek a ochrana před nimi o Toxikologie psychotropních a omamných látek působení psychotropních a omamných látek na organismus o Toxikologie potravin a aditiv negativní účinek látek přidávaných do potravin o Agrochemická nebo zemědělská toxikologie pesticidů, hnojiv apod. III. Dělení: o Obecná toxikologie zkoumá obecné zákonitosti a vztahy mezi chemickými látkami a účinkem na živý organismus o Speciální toxikologie speciální toxikologie jednotlivých xenobiotik (anorganických látek, pesticidů apod.)

12 Xenobiotikum: Odvozeno z řeckého xenos cizí, bios život. Toxicita: schopnost chemických látek působit na živé organismy nepříznivě. Chemická látka vykazující nepříznivé (toxické) účinky je nazývána toxická látka, toxin, jedovatá látka, jed. Chemická látka: chemické prvky (elementy) a sloučeniny těchto prvků definovaného složení, respektive jejich směsi. Pro právní účely jsou jedy vyjmenovány v Nařízení vlády 467/2009 Sb., kteryḿ se pro účely trestního zaḱoníku stanoví, co se povazǔje za jedy a jake je mnozštví veťs í nez malé u omamnyćh la tek, psychotropních la tek, pr ípravku je obsahujících a jedu.

13 Působení jedů 2 podmínky: Musí dojít ke kontaktu Musí být v těle aktivní KONTAKT látka účinkuje přímo nebo po přeměně (biotransformaci) nebo se uloží či vyloučí ÚC INEK = biologická změna, která je projevem interakce látky s organismem specifický - specifický zásah do biochemického děje (obvykle spojen se specifickým enzymatickým aparátem) nespecifický - vliv obecného chemického působení (pr. žíravina, narkotikum)

14 Specifické působení na určité receptory Koncept látka-receptor Agonista látka napodobující účinek látky endogenní Antagonista látka bránící navázání látky endogenní Receptorové struktury jsou součástí proteinů, lipoproteinů, gylkolipidů, nukleonových kyselin Kompetitivní inhibice např. CN - blokuje enzym dýchacího řetězce cytochrom c oxidasu Nekompetitivní inhibice např. kationty těžkých kovů

15

16 Nespecifické působení na molekulární úrovni Reakce elektrofilů Elektrofilní látky např. alkylační činidla vážou se na nukleofilní centra v proteinech a nukleonových kyselinách mutace, změny v buněčném cyklu, nádorové bujení Reakce nukleofilů Nukleofilní látky např. CO váže se jako ligand na Fe 2+ v hemoglobinu Reakce volných radikálů reaktivní částice s nepárovým elektronem, které mohou snadno odtrhnout vodík z uhlovodíkového řetězce a iniciovat řetězovou radikálovou reakci

17 Faktory ovlivňující toxický účinnek Na druhu látky Na dávce nebo koncentraci v prostředí, z něhož látka do organismu vstupuje Na cestě, kterou do organismu vstupuje Na citlivosti jedince Na vstřebatelnosti látky

18 Toxicita chemických látek závisí jen na její dávce Otrava intoxikace, je poškození organismu v důsledku působení jedovaté látky Letální dávka smrtelná odhaduje se výpočtem koeficientu LD 50 Expozice působení toxické látky na organismus Trvání expozice (doba působení) Jednorázová Opakovaná Subakutní Subchronická Chronická

19 Toxikokinetika zkoumá osud toxické látky v organismu popisuje průběh absorpce toxické látky (vstup), distribuce (rozvod toxické látky do organismu), biotransformace (přeměna toxické látky) a exkreci (vyloučení toxické látky nebo jejích metabolitů z organismu) Toxikodynamika - mechanismy a projevy působení (účinky na buňky, tkáne a organismus) sleduje odezvu

20 Toxikokinetika Bariéry: kůže, hematoencefalicka bariéra, placentární bariéra, buněčna membrána Vstup: vdechnutí (inhalační), prostup kůží (transdermální), požití (gastrointestinální), lze zahrnout i vstupy injekční Distribuce: z krve k cílovým orgánům Biotransformace: proces chemicke přeměny látek v organismu Vylučování

21 Kůže Plocha u člověka asi 1,5-2 m 2, hmotnost bez tuku až 3,5 kg, s tukem až 20 kg, z několika vrstev pokožka (epidermis) - vrchní vrstva, různě tlustá, staří lidé a děti tenčí, 5 vrstev, nejsvrchnější rohovatí (buňky se průběžně plní keratinem) a chrání škára (dermis) - pod pokožkou - vazivová vrstva, která určuje pružnost, mechanickou odolnost a pevnost, různě silná (oční víčka nejtenčí, paty a dlaně silná), ústí cévy, nervy, žlázy (potní, mazové), vlasové míšky, lymfatické cévy a buňky imunitního systému podkoží (hypodermis) - vazivo a tuk - chrání už orgány před mechanickými a teplotními vlivy

22

23 Hematoencefalická bariéra (Blood Brain Barrier BBB)

24 BBB nepropustná pro hydrofilní látky, pro vstup potřebných živin speciální transportní mechanismy, u novorozenců prostupnost vyšší Volně, prostřednictvím pasivní difúze, přes BBB procházejí: malé molekuly: H 2 O, O 2, CO 2, NH 3, etanol lipofilní látky: steroidní hormony Selektivní transportéry pro facilitovanou difúzi či aktivní transport mají například: glukóza: GLUT-1 aminokyseliny

25 Funkce: Respirační, nutritivní, exkrekční, transport protilátek, protektivní, endokrinní Bariéra mezi krevním oběhem matky a krevním oběhem plodu, krev se nemísí, chrání plod před účinky látek užívaných matkou, ale její propustnost větší než u hematoencefalické bariéry př. pronikají protilátky, léky, i viry (HIV, zarděnky), metadon ½ koncentrace z matky (rozkládá se v játrech), ethanol 1:1, ale v plodu působí víc, protože se rozkládá pomalu, FAS u 30 % dětí alkoholiček, jinak přirozeně 1 ze 750 novorozeňat tj. 0,13 % Placentární bariéra

26 Buněčná membrána Složení: vrstva bílkovin (polární), fosfolipidová dvouvrstva (nepolární), vrstva bílkovin (polární) Membránový transport 1. Nespecifická permeace pasivně difúzí ve směru rozdílu koncentrací, procházejí látky lipofilní do Mr 500 a molekuly s malou hmotností O 2, CO 2, i voda 2. Zprostředkovaný transport Přenašeče Iontové kanálky

27 Vstup cizorodých látek do organismu Absorpce látek do oběhového systému (krve/lymfy) kriticky závisí na cestě vstupu: Požitím (per os, ústy) Vdechnutím (inhalací) Přes kůži (per cautam, kůží) Do žíly (intra venam)

28 Vstup ústy Orální ústy - krátká doba zdržení, vstřebaná látka jde přímo do krve, bez působení jater (př. lék nitroglycerin pod jazyk v minutách, nikotin) v žaludku a dál - velký povrch a rozdíly v ph v jednotlivých částech v žaludku ph 1-2 potlačena disociace slabých kyselin, jsou lipofilnější v tenkém střevu ph 6-7,5 kyseliny ionizovány, slabé zásady ne (aminy) doba nástupu účinků je minut, ovlivňuje přítomnost potravy celkově se lipofilní látky vstřebávají velmi dobře, ionizované špatně, látky v prostředí těla nerozpustné projdou, nevstřebají se a vyloučí se

29 Vstup inhalací dýchací soustavou nosní dutina, hrtan, průdušnice, průdušky, průdušinky, plicní sklípky (300 až 400 milionů alveolů) povrch okolo 80 m2 místo hlavní výměny plynů mezi krví a okolím často nevědomky (plyny bez zápachu) projev místní (látky dráždivé) nebo celkový, kdy látka přejde z plic do krevního oběhu - čas projevu v sekundách, neprochází játry, působí přímo pevné malé částice (<1 m) se dostanou až do plicních sklípků, odkud buď vydechnuty, nebo pohlceny tzv. prachovými buňkami (fagocytovány) resorpce v plicích výborná: př. rtuť kovová v trávicím traktu se prakticky nevstřebá, v plicích páry rtuti až z 50 % se vstřebají

30 Vstup kůží C asto při nehodě neporušenou je obtížný, propouští lépe lipofilní látky a i ty pomalu, hydrofilní mohou pronikat pouze potními a mazovými žlázami a vývody vlasových folikulů, které zabírají jen 0,1 až 1 % povrchu kůže př. u léčiv, která účinkují v malých dávkách (nikotinové náplasti) porušená pokožka propouští neomezeně, až jako intravenózní - vstup přímo do krve

31 Injekcňí vstup Pro la tky, ktere by se rozkla daly nebo špatne vstrěba valy: do žíly (intravenózní) nejrychlejší nejrizikovější, do svalu (intramuskulární) pr. léky proti bolesti, pod kůži (subkutánní) pomale pr. antibiotika, inzulín do dutiny břišní (intraperitoneání) Implantace - tuhe sterilní přípravky pod kůži či do tkáne chirurgickým zákrokem (pr. Pohlavní hormony - antikoncepce)

32 Distribuce Látka vstřebána do krve a distribuuje se k cílovým orgánům. 1. prokrvení orgánu - nejvíce mozek, játra, ledviny, srdce, plíce, nejméně tuková tkáň; 2. relativní molekulová hmotnost látky (menší lépe); 3. rozpustnost látky - lipofilní se hromadí v tukových tkáních, podle rozdělovacích (distribučních) koeficientů, což je poměr rovnovážných koncentrací látky v obou médiích (plazma a bílkoviny, krev a tuk atp.) K ow = c oil /c water 4. chemická struktura látky - afinita vůči některým tkáním př. jodidy vychytávány štítnou žlázou, vápník kostmi 5. vazba látky na bílkoviny krevní plazmy - vodíkovými, iontovými i polárními vazbami - velký komplex nemůže pronikat kapilární stěnou, proto prochází jen volná molekula látky

33 Distribuční objem - schopnost látky distribuovat se v těle popisuje experimentální veličina V d = D iv / c 0 D iv c 0 V d dávka podaná intravenózně (mg), koncentrace v plazmě (mg/l) objem, ve kterém by bylo potřeba látku rozpustit, aby výsledná koncentrace byla rovna počáteční koncentraci v krevní plazmě ukládá-li se látka v orgánech, pak je její distribuční objem větší než objem krve velikost závisí na charakteru látky, lipofilní látky mají velký distribuční objem, disociované, hydrofilní mají malý distribuční objem

34 Literatura /bozp/cizidokumenty/esf_stud_opora_kolska_toxikologi e.pdf Petr Klusoň, Jedová stopa, ACADEMIA, Praha 2015