Metabolismus lipidů - SOUHRN -

Transkript

1 Metabolismus lipidů - SOUHRN - Vladimíra Kvasnicová doporučené animace: - Exercise 19 / Chapter

2 37 kj/g

3 Výskyt a funkce lipidů v lidském těle v potravě převážně ve formě triacylglycerolů (TAG), také fosfolipidy, cholesterol a jeho estery k trávení tuků je nezbytná žluč vstřebávají se hlavně volné mastné kyseliny (FFA), 2-monoacylglyceroly (MAG) a cholesterol (CHOL) TAG jsou hlavní zásobní formou energie (zásobní tuk v tukových buňkách), FFA jsou zdrojem energie pro buňky fosfolipidy a cholesterol jsou součástí membrán z cholesterolu vznikají steroidní hormony a žlučové kyseliny z esenciálních mastných kyselin vznikají eikosanoidy

4 Chemická povaha, vlastnosti a reakce lipidů strukturně velmi rozmanitá skupina látek hydrolyzovatelné / nehydrolyzovatelné špatně rozpustné ve vodě - nepolární nebo amfipatický charakter (polární + nepolární část molekuly) pro transport krví potřebují přenašeč izolační vlastnosti (mechanické, tepelné) typickou reakcí je esterifikace (alkohol + kyselina) vícenásobně nenasycené mastné kyseliny jsou náchylné k neenzymatické oxidaci (lipoperoxidace) metabolicky se k lipidům řadí ketolátky (polární)

5 Klasifikace lipidů 1. podle složení jednoduché lipidy složené lipidy (lipid + další látka) 2. podle struktury hydrolyzovatelné lipidy nehydrolyzovatelné lipidy

6 HYDROLYZOVATELNÉ LIPIDY NEHYDROLYZOVATELNÉ LIPIDY Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

7 Strukturní složky lipidů alkoholy glycerol (a) sfingosin (b) cholesterol (c) inositol (d) a) b) c) d) karboxylové kyseliny s dlouhým řetězcem (= mastné kyseliny) The figures are adopted from (April 2007)

8 Kyselina: mravenčí octová propionová máselná valerová kapronová kaprylová kaprinová laurová myristová palmitová stearová olejová linolová linolenová arachidová arachidonová behenová eruková lignocerová nervonová Převzato z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

9 Volné mastné kyseliny (FFA) Esterifikované mastné kyseliny ω-9 = triacylglycerol (TAG) nebo triglycerid ω-6 ω-3

10 Mastné kyseliny (FA) saturovaný tuk obsahuje více saturovaných (nasycených) FA (více energie: -CH 2 -CH 2 -) desaturovaný tuk: monoenové / polyenové mastné kyseliny (méně energie částečně oxidovaný řetězec: -CH=CH-) FA s krátkým řetězcem (SCFA): méně než 6 uhlíků FA se středně dlouhým řetězcem (MCFA): 6 12 uhlíků FA s dlouhým řetězcem (LCFA): více než 12 uhlíků FA s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA): více než 22 uhlíků sudý počet uhlíků v molekule (syntetizovány z C-2 prekurzoru) oddělené cis dvojné vazby: -CH=CH-CH 2 -CH=CH- Doporučený článek: náchylné k neenzymatické oxidaci = lipoperoxidaci

11 lipoperoxidace

12 Mastné kyseliny (FA) v buňkách jsou vázány na Koenzym A acyl-coa vazebné místo redukovanější uhlíkatý řetězec než sacharidy: -CH 2 - FA tvoří složky triacylglycerolů a fosfolipidů, jsou součástí esterů cholesterolu (= hydrolyzovatelné tuky) FA slouží jako zdroj energie (β-oxidace) nebo tvoří zásobu energie ve formě triacylglycerolů = neutrální tuk FA mohou být přeměněny na ketolátky a eikosanoidy

13 Struktura lipidů Obrázek převzat z (leden 2007)

14 animace: Obrázek převzat z 2/ch11_cholesterol.jpg (leden 2007)

15 Cesta z trávicího traktu do tukové tkáně do krve se vstřebávají jen kratší mastné kyseliny (FA), krví putují vázané na albuminu dlouhé FA se v enterocytech reesterifikují (na TAG a fosfolipidy) a krví putují jako součást lipoproteinů po jídle jsou lipidy v krvi přítomny ve formě chylomikronů (vznikají v enterocytech, odkud se dostávají nejprve do lymfy) a VLDL (vznikají v játrech) na endotelu cév je přítomna lipoproteinová lipáza, která z TAG v lipoproteinech vyštěpuje FA, které se pak usnadněným transportem dostávají do buněk v tukové buňce: reesterifikace FA na TAG (tuk. kapénky); při hladovění jsou TAG štěpeny hormonsenzitivní lipázou při hladovění jsou FA přenášeny krví vázané na albuminu

16 animace: Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

17 Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

18 Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

19 Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

20 animace: Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

21 Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

22 Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

23 Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

24 Lipoproteiny druh zdroj nejčetnější složka významné apoproteiny transportují hlavně chylomikróny střevo TAG B-48, C-II, E TAG z potravy do extrahepat. tkání CHM zbytky chylomikróny cholesterol, TAG, fosfolipidy B-48, E zbytky chylomikrónů do jater VLDL játra TAG C-II, B-100 nově syntetizované TAG do tkání IDL VLDL cholesterol, TAG, fosfolipidy B-100 zbytky VLDL do tkání LDL VLDL cholesterol B-100 cholesterol do tkání HDL játra cholesterol, fosfolipidy, zásoba apoproteinů A-I, E, C-II cholesterol z tkání zpět do jater

25 TEST: Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein

26 Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein

27 TEST: Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk

28 Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk

29 TEST: Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoc-ii, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoa) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání

30 Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoc-ii, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoa) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání

31 TEST: Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin b) štěpí estery cholesterolu c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár d) se nacházejí v tukových buňkách

32 Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin b) štěpí estery cholesterolu c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár = lipoproteinová lipáza d) se nacházejí v tukových buňkách = hormonsenzitivní lipáza

33 Lipázy lipáza původ místo působení funkce vlastnosti žaludeční žaludek žaludek trávení TAG, které obsahují mastné kyseliny s krátkým řetězcem stabilní v kyselém ph pankreatická pankreas tenké střevo trávení TAG, produktem jsou 2- monoacylglyceroly vyžaduje pankreatickou kolipázu lipoproteinová extrahepatální tkáně povrch endotelu krevních kapilár štěpí TAG ve VLDL a chylomikrónech aktivována pomocí apoc-ii hormon senzitivní adipocyty adipocyty - cytoplazma štěpí zásobní triacylglyceroly (TAG) aktivována fosforylací kyselá různé tkáně lyzosomy štěpí fagocytované TAG kyselé phoptimum

34 katabolické dráhy Přehled metabolismu lipidů lipolýza: TAG mastné kyseliny + glycerol beta-oxidace: mastná kyselina acetyl-coa Krebs.cyk. (játra: acetyl-coa syntéza ketolátek transport do jiné tkáně: ketolátky acetyl-coa Krebsův cyklus CO 2 ) odbourávání cholesterolu: cholesterol žlučové kyseliny anabolické dráhy syntéza mastných kyselin: acetyl-coa mastná kyselina esterifikace: syntéza TAG, fosfolipidů, esterů cholesterolu syntéza signálních molekul: esenciální mastné kyseliny eikosanoidy (C 20 ) cholesterol steroidní hormony

35 Regulace lipolýzy regulační enzym hormon-senzitivní lipáza (v adipocytech) lipoproteinová lipáza (na endoteliích kapilár) aktivace katecholaminy, glukagon (fosforylace) inzulin apolipoprotein C-II (apoc-ii) inhibice inzulin prostaglandiny

36 animace: e/pratt/ /stude nt/animations/fatty_acid/in dex.html Převzato z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

37 Uvolnění mastných kyselin z TAG tukové tkáně a jejich následný transport k cílovým buňkám Obrázek převzat z verheads-3/ch17_lipid-adipocytes.jpg (leden 2007)

38 Transport mastných kyselin do mitochondrie cytoplazma KARNITINOVÝ PŘENAŠEČ karnitin (Lys + Met) matrix mitochondrie Obrázek je převzat z učebnice: Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, ISBN

39 Odbourávání mastných kyselin (FA) souhrn I FA jsou odbourávány v mitochondrii (do C 18 ), peroxizomech (FA nad C 18 nebo větvené-methylované FA) a hl. ER (minoritní ω-oxidace) pro zisk energie je nejvýznamnější β-oxidace v mitochondrii (produkuje FADH 2 a NADH) oxiduje se β-uhlík (třetí C): postupně z -CH 2 - na CO- z FA o C n se sudým počtem uhlíků vzniká: n/2 molekul acetyl-koenzymu A, (n/2)-1 FADH 2 a (n/2)-1 NADH při oxidaci v peroxizomech se elektrony přenáší přímo na O 2 za vzniku H 2 O 2 (ten je dále využíván k oxidacím nebo degradován katalázou) FA C 12 -C 18 do mitochondrie vstupují karnitinovým přenašečem, kratší FA pomocí monokarboxylátového transportéru karnitinový přenašeč je inhibován pokud v cytoplazmě běží syntéza FA na β-oxidaci nenasycených mastných kyselin se účastní navíc izomeráza (cis trans) a enzym s NADPH, redukující některé dvojné vazby z FA o lichém počtu uhlíků vzniká místo posledního acetyl-koenzymu A propionyl-coa přeměněn na sukcinyl-coa vstupuje do Krebsova cyklu enzymy β-oxidace jsou specifické pro různě dlouhé FA (tj. zkrácenou FA oxiduje jiný izoenzym než původní dlouhou FA) při enzymovém defektu se pak hromadí jen FA o určité délce

40 Odbourávání mastných kyselin (FA) souhrn II FA se v buňkách odbourávají po jídle (zdroj energie; v krvi jsou součástí TAG transportovaných v lipoproteinech), nicméně významným zdrojem energie pro buňku jsou při hladovění: v krvi stoupá koncentrace volných FA (transportované albuminem) uvolněných z tukových zásob (hormonsenzitivní lipáza tukové tkáně je aktivována stresovými hormony např. glukagonem a adrenalinem tj. obecně i při fyzické námaze, cvičení) acetyl-coa produkovaný β-oxidací je dále oxidován v Krebsově cyklu při dostatku oxalacetátu (vzniká převážně z pyruvátu, tj. z glukózy); je-li acetyl-coa nadbytek (více než dostupného oxalacetátu), syntetizují se z něj v játrech ketolátky (acetoacetát a β-hydroxybutyrát) ketolátky pak slouží jako alternativní zdroj energie pro extrahepatální tkáně (tj. v játrech vznikají, ale nejsou tam odbourávány); na rozdíl od FA mohou být z krve vychytány i nervovou tkání (významný zdroj energie pro mozek při hladovění: prochází hematoencefalickou bariérou; FA neprochází!) z acetyl-coa vzniká také cholesterol z acetyl-coa NEMŮŽE vzniknout glukóza, tj. FA se na Glc nepřeměňují animace:

41 β-oxidace mastných kyselin (1 cyklus) dehydrogenation Obrázek převzat z (leden 2007)

42 Odbourávání FA s lichým počtem uhlíků biotin B 12 Převzato z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

43 Odbourávání nenasycených FA izomerace z cis na trans přesun dvojné vazby do polohy C 2 =C 3 případně redukce dvojné vazby pomocí NADPH Převzato z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

44 Metabolismus mastných kyselin v novorozeneckém screeningu deficit acyl-coa dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem - MCAD = nejčastější defekt mtb FA deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem - LCHAD deficit acyl-coa dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem - VLCAD deficit karnitinpalmitoyltransferázy I - CPT I deficit karnitinpalmitoyltransferázy II - CPT II deficit karnitinacylkarnitintranslokázy - CACT více informací na:

45 Karnitin-acyltransferáza reguluje β-oxidaci regulační enzym karnitin palmitoyltransferáza I (karnitin-acyltransferáza) aktivace inhibice malonyl-coa (= meziprodukt syntézy FA)

46 Omega-oxidace mastných kyselin cyt P450 (O 2, NADPH) alkoholdehydrogenáza (NAD + ) aldehyddehydrogenáza (NAD + ) (endoplazmatické retikulum, minoritní dráha) Obrázek převzat z (leden 2007)

47 Odbourávání větvených (metylovaných) FA α-oxidací α-oxidace = zkrácení FA o C 1 vyžaduje O 2 probíhá v peroxizómech produkt α-oxidace vstupuje do peroxizomální β-oxidace (vznikají acetyl-coa a propionyl-coa, elektrony se přenášejí na kyslík mimo dýchací řetězec) (duben 2013)

48 TEST: β-oxidace mastných kyselin a) probíhá pouze v játrech b) produkuje NADPH+H + c) je lokalizována v mitochondrii d) je aktivována malonyl-coa

49 β-oxidace mastných kyselin a) probíhá pouze v játrech b) produkuje NADPH+H + c) je lokalizována v mitochondrii d) je aktivována malonyl-coa

50 Syntéza ketolátek (= ketogeneze) probíhá při β-oxidaci pouze v játrech: v mitochondrii HMG-CoA vzniká také v cytoplazmě při syntéze cholesterolu! Acetyl-CoA OH Obrázek převzat z (leden 2007)

51 Regulace ketogeneze regulační enzym aktivace inhibice hormon-senzitivní lipáza (lipolýza v tukové tkáni) karnitinacyltransferáza I (přenos mastných kyselin do mitochondrie) poměr glukagon / inzulin katecholaminy poměr inzulin / glukagon malonyl-co A poměr inzulin / glukagon

52 Oxidace ketolátek (odbourávání) je při hladovění alternativním zdrojem energie pro extrahepatální tkáně (také pro mozek!) Citrátový cyklus Obrázek převzat z (leden 2007)

53 TEST: Ketolátky a) jsou syntetizovány z acetyl-coa b) jsou produkovány svalovou tkání jako následek zvýšené oxidace mastných kyselin c) slouží jako energetický substrát pro erytrocyty d) mohou být vylučovány močí

54 Ketolátky a) jsou syntetizovány z acetyl-coa b) jsou produkovány svalovou tkání jako následek zvýšené oxidace mastných kyselin c) slouží jako energetický substrát pro erytrocyty d) mohou být vylučovány močí

55 Syntéza mastných kyselin (FA) souhrn probíhá hlavně v játrech a tukové tkáni zdrojem uhlíků pro syntézu FA je nadbytek živin přijatých potravou (glukóza, aminokyseliny z proteinů), tj. syntézu aktivuje inzulin a citrát (hromadí se při inhibici Krebsova cyklu z nadbytu ATP/ADP a NADH/NAD + v buňce) syntéza probíhá v cytoplazmě (do C 16 ), prodlužování (elongace) a vytváření dvojných vazeb (desaturace) probíhá v hladkém ER acetyl-coa vzniká v mitochondrii: do cytoplazmy je přenášen jako citrát (acetyl-coa + oxalacetát citrát) při syntéze je významným meziproduktem malonyl-coa: jeho zvýšené množství v cytoplazmě inhibuje přenos FA k odbourání do mitochondrie malonyl-coa vzniká karboxylací z acetyl-coa (regulační reakce) osud FA: syntéza zásobního tuku (TAG) z jater je pomocí VLDL transportován do tukové tkáně; syntéza fosfolipidů a esterů cholesterolu vícenásobně nenasycené FA o C 20 slouží jako substráty pro syntézu eikosanoidů (tkáňové hormony); ω-3 a ω-6 PUFA (polynenasycené FA) jsou esenciální: musí být dodávány potravou jejich prodloužení a další desaturace (vnášení dalších dvojných vazeb mez C 1 až C 9 ) probíhá v ER animace:

56 Syntéza mastných kyselin (1 cyklus) redoxní reakce jsou stejné jako při β-oxidaci: při syntéze jde o redukci, při odbourávání o oxidaci animace: quiz19/19-22.html Obrázek převzat z (leden 2007)

57 aktivovaný uhlík ACP = vazebné místo enzymu

58 Transport acetyl-coa z mitochondrie do cytoplazmy syntéza MK NADPH z pentózového cyklu Obrázek převzat z (leden 2007)

59 Regulace syntézy MK regulační enzym acetyl-coa karboxyláza (hlavní regulační enzym) syntáza mastných kyselin aktivace citrát inzulin nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce) fosforylované sacharidy nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce) inhibice acyl-coa (C 16 - C 18 ) glukagon (fosforylace, represe) strava bohatá na lipidy, hladovění (represe) glukagon (fosforylace, represe) strava bohatá na lipidy, hladovění (represe)

60 TEST: Metabolická dráha syntetizující MK a) produkuje NADPH+H + b) začíná karboxylací acetyl-coa: produktem je malonyl-coa c) je lokalizována v mitochondrii d) zahrnuje redukční reakce

61 Metabolická dráha syntetizující MK a) produkuje NADPH+H + b) začíná karboxylací acetyl-coa: produktem je malonyl-coa c) je lokalizována v mitochondrii d) zahrnuje redukční reakce

62 Srovnání syntézy a odbourávání MK nejvyšší zapojení poměr inzulín/glukagon tkáň s nejvyšší aktivitou lokalizace v buňce přenos přes mitoch. membránu acyl vázán na: koenzymy oxidoreduktáz C 2 donor/produkt aktivátor inhibitor produkt vysoký játra cytoplazma citrát (acetyl do cytoplazmy) ACP-doménu, CoA NADPH malonyl-coa = donor acetylu citrát acyl-coa syntéza při vysokém příjmu sacharidů kyselina palmitová při hladovění nízký svaly, játra mitochondrie acyl-karnitin (do matrix) CoA β - oxidace NAD +, FAD + acetyl-coa = produkt - malonyl-coa acetyl-coa animace:

63 Biosyntéza triacylglycerolů substráty: aktivovaná FA (acyl-coa), aktivovaný glycerol (glycerol-3-fosfát) Obrázek převzat z (leden 2007)

64 stereospecific numbering MAG DAG (meziprodukt syntézy TAG, substrát pro syntézu některých glycerolfosfolipidů) TAG = TGL Tuk Kyselina fosfatidová (meziprodukt syntézy TAG, substrát pro syntézu některých glycerolfosfolipidů) Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

65 Regulace metabolismu TAG regulační enzym fosfatáza kyseliny fosfatidové lipoproteinová lipáza (významná pro skladování TAG v adipocytech) aktivace steroidní hormony (indukce) inzulin apolipoprotein C-II inhibice

66 Glycerolfosfolipidy fosfatidylcholin = lecitin Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

67 Biosyntéza glycerolfosfolipidů substráty: aktivovaná polární hlava nebo aktivovaný DAG (CDP-deriváty) CDP-cholin / CDP-etanolamin + DAG CDP-DAG + inositol Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

68

69 Sfingofosfolipidy glycerolfosfolipid sfingofosfolipid sfingozin (C18) * nenasycený aminoalkohol (2 -OH sk.) * je syntetizován z palmitoyl-coa a serinu Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

70 Glykolipidy FA je na sfingozin vázána přes -NH 2 ceramid je prekurzorem všech sfingolipidů (fosfo- i glyko-sfingolipidů) cerebrosidy: 1 monosacharid gangliosidy: oligosacharid sulfatidy: cerebrosidy se sulfátem vázaným na monosacharid Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

71 Biosyntéza sfingolipidů substráty: ceramid, aktivované monosacharidy nebo CDP-cholin ( sfingomyelin) acyl-coa Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

72

73 Cholesterol živočišný steroidní alkohol patří mezi izoprenoidy (derivát triterpenů) málo rozpustný ve vodě (C 27, jedna OH skupina) celková koncentrace cholesterolu v krvi: 2,9 5,0 mm v krvi je transportován v lipoproteinech: hlavně v LDL a HDL (jako tzv. LDL-cholesterol a HDL-cholesterol - poměr v krvi: 2,5/1) LDL vzniká v oběhu z VLDL, který obsahuje tuky syntetizované v játrech, tj. LDL transportuje cholesterol směrem z jater k periferním tkáním HDL přenáší cholesterol z periferie do jater, podílí se na esterifikaci cholesterolu (enzym: LCAT) a jeho přenosu do jiných lipoproteinů estery cholesterolu jsou hydrofóbnější než volný cholesterol jsou uloženy v jádře lipoproteinů, zatímco volný cholesterol se nachází v jejich povrchové vrstvě cholesterol je součástí membrán všech buněk je substrátem pro syntézu steroidních hormonů (glukokortikoidů, mineralokortikoidů, androgenů, estrogenů, progesteronu, kalcitriolu v buňkách je skladován ve formě esterů v tukových kapénkách) a žlučových kyselin (v této formě je cholesterol částěčně z těla vylučován)

74 Metabolismus cholesterolu syntetizován je převážně v játrech, při zvýšeném příjmu potravou endogenní syntéza klesá lokalizace syntézy v buňce: hladké endoplazmatické retikulum (hl.er) substrátem je acetyl-coa (3x), začátek syntézy až po HMG-CoA probíhá stejně jako syntéza ketolátek v dalším kroku je HMG-CoA redukován na mevalonát (C6), který je následně převeden na aktivovanou izoprenovou jednotku (2 izomery: izopentenyldifosfát a dimethylalydifosfát) aktivovaný izopren (C5) slouží jako monomerní jednotka, z které je postupně syntetizován lineární triterpen skvalen (C30) cyklizací skvalenu a odštěpením části řetězce vzniká cholesterol (C27) syntetická dráha spotřebovává ATP a NADPH regulačním enzymem je HMG-CoA reduktáza, která je zpětnovazebně inhibována cholesterolem syntéza cholesterolu je aktivována inzulinem a tyroxinem

75

76 syntéza cholesterolu ketolátky Obrázek převzat z (leden 2007)

77 Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

78 Biosyntéza cholesterolu spotřebovává ATP Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

79 2 formy aktivovaného izoprenu: izopentenyldifosfát a dimethylallyldifosfát Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

80 Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

81 Regulace syntézy cholesterolu regulační enzym HMG-CoA reduktáza aktivace inzulin, tyroxin (indukce) inhibice cholesterol glukagon (represe) oxosteroly (represe)

82 TEST: Cholesterol a) je syntetizován v mitochondrii b) vzniká v metabolické dráze, která má společný meziprodukt s ketogenezí: aceton c) může být odbourán na acetyl-coa d) je syntetizován, pokud je poměr inzulin/glukagon

83 Cholesterol a) je syntetizován v mitochondrii b) vzniká v metabolické dráze, která má společný meziprodukt s ketogenezí: aceton c) může být odbourán na acetyl-coa d) je syntetizován, pokud je poměr inzulin/glukagon

84 ŽLUČOVÉ KYSELINY polární části molekuly značeny modře Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

85 Žlučové kyseliny karboxylové kyseliny (C 24 ) steroidní povahy vznikající v játrech (hl.er) syntetizují se z cholesterolu (C 27 ) zkrácením postranního řetězce, vytvořením karboxylové skupiny na 24. uhlíku a hydroxylací na C7 a C12 (kys. cholová) nebo jen na C7 (kys. chenodeoxycholová) = tzv. primární žlučové kyseliny (mnoho reakcí katalyzují enzymy cytochromu P450) jejich amfipatický charakter je dále zvýšen konjugací s glycinem nebo taurinem tzv. žlučové soli (glykocholát, taurocholát, glykochenodeoxycholát, taurochenodeoxycholát) z jater se spolu s malým množstvím cholesterolu vylučují do žluče = jediná cesta odstranění cholesterolu z těla; poměr žlučových solí, fosfolipidů a chol. ve žluči je daný pokud je tento poměr jiný než fyziologický, mohou se tvořit žlučové kameny (chol., Ca 2+ -soli, žl.barviva) žlučové kys. slouží ve střevě k emulgaci tuků (z velkých tukových kapének udělají malé zvětší tak jejich povrch) a napomáhají tak jejich trávení ve střevě jsou žlučové soli střevními bakteriemi dekonjugovány a přeměněny na sekundární žlučové kyseliny (cholová deoxycholová, chenodeoxycholová litocholová); enterohepatálním oběhem se většina vrací zpět do jater, jen malá část je vyloučena stolicí

86 Žlučové kyseliny Obrázek převzat z (květen 2007)

87 žlučové soli = konjugované žlučové kyseliny Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2 nd edition, Thieme 2005

88 sekundární žlučové kyseliny vznikají z primárních odštěpením OH skupiny z C7 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

89 Klinické souvislosti porucha trávení lipidů - při uzávěru žlučových cest (chybí žluč, která je nezbytná pro emulgaci tuků) ketoacidóza - následek zvýšené plazmatické koncentrace FFA (v játrech se tvoří více ketolátek než je tělo schopno využít) familiární hypercholesterolémie - genetický defekt LDL-receptorů (hromadí se LDL v plazmě; incidence u nás: 1:500) ateroskleróza - souvisí s vysokou koncentrací LDL-cholesterolu (náchylný k lipoperoxidaci i glykaci, ve stěně cév je pak vychytáván makrofágy - vytváří se tak pěnové buňky plné cholesterolu) lipoprotein (a) = Lp(a) - podle hustoty se řadí mezi LDL, ale obsahuje navíc plazminogenu podobný apoprotein (a), který je kovalentně navázaný na apob-100; není rozpoznáván LDL-receptory (zvýšená koncentrace je dána geneticky, je vysoce proaterogenní) HDL brání oxidaci LDL, přebírají a odstraňují oxidované složky z LDL (enzym paraoxonáza; HDL také chelatují přechodné kovy)