Diabetik 2. typu s renální insuficiencí která PAD a jak redukovat dávku?

Transkript

1 Diabetik 2. typu s renální insuficiencí která PAD a jak redukovat dávku? Ivan Rychlík II. interní klinika 3.LF UK a FNKV Praha Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do

2 2

3 Epidemiologie diabetu v ČR Prevalence DM v ČR převyšuje 8,5 % ~ 90% DM 2.typu, > Děti v předškol. věku až 7% počet diabetiků celkem

4 Komplikace diabetu v ČR 4 ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 36,

5 V době, kdy pacient s DM 2 navštíví svého diabetologa 1 ze 4 má egfr< 1,0 ml/s Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal and cardiovascular risk in Diabetes (DEMAND) 5 Parving HH, et al. Kidney Int. 2006;69:

6 Diabetici 2.typu ve věku nad 65 let: 1 ze 3 má egfr < 1,0 ml/s Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal and cardiovascular risk in Diabetes (DEMAND) 6 Thomas M, et al. MJA. 2006;185:

7 Postižení ledvin u DM není jen diabetická nefropatie (nově: diabetic kidney disease /DKD/) A. diabetická nefropatie (v užším smyslu) diabetická interkapilární glomeruloskleróza (Kimmelstiel- Wilsonův sy) B. nefropatie nediabetické etiologie a/ glomerulární primární a sekundární GN b/ neglomerulární - renovaskulární onemocnění!! - tubulointersticiální nefritida - ostatní C. iatrogenní poškození ledvin - nefrotoxický efekt! radiokontrastní látky 7 léky (NSA, ATB) Rychlík, Tesař

8 8

9 Kompozitní zhodnocení adjustovaného relativního Composite Ranking for Relative rizika podle Risks egfr by GFR a and albuminurie Albuminuria Kidney (KDIGO Int. 2009) 2011 Albuminuria Stages, Description and Range (mg/g) A1 A2 A3 optimal and high-normal high < very high and nephrotic >2000 G1 high and optimal > GFR Stages, Description and Range (ml/min/ 1.73m 2 ) G2 G3a G3b mild mildmoderate moderatesevere G4 severe G5 kidney failure <15 No CKD (88%) Střední riziko (2,0% konzultace) 9 Mírné riziko (9,2% ad PL) Levey, Eckardt Gansevoort; KI 2011 Vysoké riziko (<1% odeslání nefrologovi) Meta-analysis of 45 cohorts n= with 5 years of follow-up

10 Probability of egfr<60ml/min/1.73m U diabetiků věkové skupiny 45-60r. představuje diabetická nefropatie nejčastější příčinu CKD Type 2 diabetes General population Age (years)

11 Probability of egfr<60ml/min/1.73m zatímco nejčastější příčinou snížení GFR u diabetiků - seniorů >60r. bývá aterosklerotická nefropatie Type 2 diabetes General population Age (years)

12 12

13 Diabetici s CKD přehled změn 13 snížená renální glukoneogeneza změny exkrece a/nebo metabolizace antidiabetik včetně inzulínu vyšší riziko hypoglykémie a vyšší kardiovaskulárních rizik častější výskyt dalších diab. specifických komplikací Výrazné omezení léčebných možností kontraindikace řady PAD zejména v pokročilých fázích CKD (3b-5) Kolísání glykémie a inzulínové senzitivity v souvislosti s hemodialýzou

14 Zhoršování renální funkce zvyšuje riziko hypoglykémie Decline in renal function dramatically increases the risk of hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes Risk for severe hypoglycaemia (incidence rate ratio) CKD / + + Diabetes CKD / + + Diabetes + CKD/ Diabetes CKD/ Diabetes Around 74% of sulphonylurea-induced severe hypoglycaemic events (loss of consciousness) occur in patients with reduced renal function 1. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol Jun;4(6): Weir MA, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(6):

15 Příčiny možných hypoglykémií: změněný inzul. metabolismus + deficientní renální glukoneogeneze malnutrice deficientní uvolňování katecholaminů a zhoršená renální degradace a clearence nižší práh pro klinickou hypoglykémii 15

16 Zvýšená inzulínová rezistence u CKD IR (aktivace glukoneogenezy a glykogenolýzy jater.bb.- hyperglykémie nalačno) + inz.deficience spojeny s úbytkem sval. proteinů u HD (přes ubikvitární proteázomové cestu - supresí fosfatidylinozitol-3-kinázy) v malnutrice, role uremických toxinů přispívají ke zhoršeným výsledkům dial. léčby u pac. s DM (nad rámec předpkládaných účinků spojených s pozdními komplikacemi DM) 16

17 17 17

18 18

19 Cíl terapie DM u CKD pečlivá monitorace a individualizovaná terapie dobrá glykemická kontrola Monitorace gly u pac. se sníž. GFR -nutnost zvážit interference a současně zavádějících faktorů - mohou vést k falešně nízkým nebo vysokým hlad. HbA1C minimalizace výskytu hypoglykemických epizod kontrola TK (blok.ras), metabolická kontrola 19

20 Doporučení ADA/EASD 2012 pro léčbu DM 2. typu Pokud není kontraindikován Minimalizace vedlejších účinků tam, kde je to možné Zvolit více či méně přísné léčebné cíle u konkrétních pacientů Nakonec vyžadován řadou pacientů HbA 1c Dieta, cvičení, edukace Metformin Kombinační léčba Inzulin <7% Individualizace cílů Všechny léčebné kroky by měly být učiněny po dohodě s pacientem Účinnost opatření KV riziko 20 ADA, American Diabetes Association; KV, kardiovaskulární; EASD, European Association for the Study of Diabetes. Upraveno podle: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:

21 Jak těsná kompenzace u pacientů s DM2 a renální insuficiencí je smysluplná? Shurraw, 21 S, et al. Arch Intern Med 2011;171:

22 22

23 Rozdělení PAD 1. Sekretagoga inzulinu sulfonylurea glinidy 2. Léky ovlivňující inzulinovou rezistenci biguanidy thiazolidinediony (glitazony) - selektivní agonisté PPARγ rec. 3. Inzulinové senzitizéry inkretiny GLP-1 mimetika gliptiny (DPP-4 inhibitory) 4. Léky ovlivňující vstřebávání G inhibitory α-glukozidázy (střevo) inhibitory SGLT-2 (ledviny) 23

24 FARMAKOLOGICKÉ CÍLE SOUČASNÝCH LÉKŮ POUŽÍVANÝCH PŘI LÉČBĚ DIABETES MELLITUS 2. TYPU (T2DM) Analoga GLP-1 Zlepšují reakci pankreatických ostrůvků na glukózu, zpomalují vyprazdňování žaludku, zvyšují pocit sytost Inhibitory DPP-4 Prodlužují působení nativního GLP-1 a tím zlepšují reakci pankreatických ostrůvků na glukózu, zlepšují vstup glukózy do buněk Thiazolidindiony Snižují lipolýzu v tukové tkáni, zvyšují vstup glukózy do myocytu a snižují produkci glukózy v játrech Sulfonylmočovina Zvyšují sekreci inzulinu z pankreatických -buněk Glinidy Zvyšují sekreci inzulinu z pankreatických -buněk Inhibitory -glukosidázy Zpomalují absorpci sacharidů ve střevech Glifloziny inhibitory SGLT2 v tubulech, zvýšení glykosurie 24 DPP-4=dipeptidyl peptidáza-4; GLP-1=glukagonu podobný peptid 1; T2DM= diabetes mellitus 2. typu. Převzato z: Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: Ahrén B, Foley JE. Int J Clin Pract. 2008; 62:

25 PAD a ovlivnění dalších parametrů mimo antidiabetického účinku HbA1c Blood pressure Body weight CV risk Insulin? Sulfonylureas? Metformin α-glucosidase inhibitors? Glitazones? Gliptins (DPP4 inhibitors)? GLP1 mimetics? Glifloziny? 25 DPP4 = dipeptidyl peptidase 4; GLP1 = glucagon-like peptide 1 1. Tahrani AA, et al. Lancet Jun 24 [Epub ahead of print]. 2. Tanaka T, et al Jul 6. [Epub ahead of print]. 3. Chu NV, 2. et al. Diabetes Care. 2002;25(3): Wagner H, et al. Diabetes Care. 2006;29(7): Boyne MS, et al. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C45-53.

26 Ledviny a metabolizmus PAD Metformin Pioglitazon Akarbóza nemetabolizuje se, eliminace ledvinami Porucha funkce ledvin koncentrace volného pioglitazonu neovlivňuje. Biologická dostupnost (pouze 1-2%) Význam pouze u nemocných s těžkým renálním postižením. Glimepirid Metabolizace hlavně v játrech (CYP2C9), metabolity jsou z 60 % vylučovány močí a ze 40 % stolicí. Renální insuficience zvyšuje riziko NÚ. Gliclazid Metabolizován hlavně játry, inaktivní metabolity vylučovány močí (v moči méně než 1% v nezměněné formě). Glibenclamid Gliquidon Repaglinid Inzulín metabolizován v játrech - 2 metabolity s % biol. aktivitou vylučovány do moči a do žluči. Eliminace z plazmy je zpomalena při poškození jaterních funkcí a při terminálním renálním selhávání. Metabolizuje se v játrech na nejméně 4 minimálně účinné metabolity. Vylučuje se ve formě metabolitu, prakticky úplně žlučí do stolice (95%), močí jen asi 5%. Téměř úplně metabolizován v játrech (CYP2C8 a CYP3A4)na inaktivní metabolity. Vylučování primárně žlučí a méně než 8% močí. U zdravého člověka je denně v ledvinách degradováno 25 %, při s.c. podání je to až 70 %!! 26 SPC jednotlivých přípravků

27 Kontraindikace léčby metforminem CHRI s GF < 0,66ml/s (0,83ml/s) (?) dříve pod 1,33ml/s (heidelberská skup 2001) S-krea nad 124 ž, resp. 132m dle ADA CHF NYHA III a IV (dop. vysadit) Vysazení Mtf 2 dny před iv. podáním kontrastní látky nebo před chir. zákrokem - dle austral.dop. stačí 24h předem 27

28 Užívání antidiabetické léčby a stupeň postižení ledvin u pacientů s DM 2.typu a) Léčba b) Bez postižení Stupeň postižení /5 Údaj chybí Kombinace antidiabetik c) 5.1 % 1.7% 10.5% 5.3% 0 % 2.9% Inzulín 12.6 % 11.1 % 18.9 % 31.4 % 26.6 % 21.9 % Metformin 36.4 % 45.6 % 33.5 % 23.8% 0 % 31.3 % Sulfonylurea 38.2 % 45.1 % 37.5 % 36.5 % 24.0 % 37.2 % Thiazolidindiony 14.1 % 16.5 % 15.7 % 16.7 % 24.7 % 23.9 % Ostatní d) 1.6 % 0.4 % 2.3 % 3.3 % 0.7 % 1.5 % a) Data od 1462 pacientů, věk 20 let b) Pacient může mít <1 léčivo v rámci jednoho stupně postižení c) SU + MET, rosiglitazon + MET d) Inhibitory α-glukosidázy, meglinitidy, blíže nespecifikovaná antidiabetika 28 Koro CE, et al. Clinical Therapeutics. 2019;31(11):

29 29

30 GLP-1 and GIP jsou syntetizovány ve střevě v reakci na požití potravy L-Cell (ileum) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7 37] GIP [1 42] GLP-1 [7 36 NH 2 ] K-Cell (jejunum) 30 GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26:

31 Inkretinový efekt je zodopovědný až za 60 % postprandiální sekrece inzulínu 200 Oral IV 400 Plasma Glucose (mg/dl) g Glucose Plasma Insulin (pmol/l) Time (Min) Time (Min) Inkretiny hormony produkované v tenkém střevě v reakci na příjem potravy zvyšující inzulínovou sekreci glukózo dependentním mechanizmem 31

32 Inkretinová léčba diabetu přináší nové Mozek možnosti Srdce kardioprotektivita Srdeční funkce neuroprotektivita Chuť k jídlu Střeva GLP-1 Žaludek Zpomalení vyprazdňování žaludku Játra Slinivka břišní Produkce glukózy Tuková tkáň Sval Senzitivita k inzulínu { Sekrece inzulinu Sekrece glukagonu 32 Zvýšené Využití glukózy Minimální riziko hypoglykémie Biosyntéza inzulinu Proliferace β-buněk Apoptóza β-buněk Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132: Reprinted with permission from Elsevier 2007.

33 Současné strategie pro zlepšení terapeutického potenciálu GLP-1 Látky, které napodobují účinky GLP-1 (inkretinová mimetika) - Exenatid - Liraglutid Látky, které prodlužují aktivitu endogenního GLP-1 Inhibitory DPP-IV (gliptiny) sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin) 33 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:

34 Využití GLP-1 mimetik a gliptinů u pacientů CKD GLP-1 mimetika + Nevyvolávají hypoglykémie + možné ochranné působení na ledviny - zatím KI ve vyšších stádiích CKD - nutnost injekčního podávání -Anorektický efekt -Mírné zvýšení TF DPP-4 inhibitory + nevyvolávají hypoglykémie + možné ochranné působení na ledviny + p.o. podávání 1 x denně + neovlivňují hmotnost - u většiny nutnost snížení dávky (menší tbl. nejsou k dispozici sitagliptin, saxagliptin) 34

35 Vildagliptin vede u pacientů DM2.typu a střední nebo těžkou renální insuficiencí k výraznému snížení HbA1c Střední RI Těžká RI Průměrná změna mezi vstupní a cílovou hodnotou Rozdíl mezi léčebnými rameny Průměrná změna mezi vstupní a cílovou hodnotou Rozdíl mezi léčebnými rameny Adjustovaná průměrná změna HbA1c proti vstupní hodnotě (%) 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 N BL 7,86 7, * Adjustovaná průměrná změna HbA1c proti vstupní hodnotě (%) 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,9-1 N BL 7,69 7,65-0,88-0,32-0,56 * * p<0,0001 vs. placebo; BL=vstupní hodnota Vildagliptin 50 mg denně Placebo Kompletně analyzovaný soubor 35 Lukashevich V. et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

36 Renální exkrece u jednotlivých DPP-4 inhibitorů Share of renal excretion Linagliptin 1 5 % No dose adjustment and/or no additional drug monitoring required 1 Sitagliptin 2 87% All other DPP-4 inhibitors are primarily excreted via the kidneys Vildagliptin 3 Saxagliptin 4 Alogliptin % 60-71% % They all require doseadjustment, or are not recommended in patients with renal impairment. Drug-related kidney monitoring may also be required 36 * of currently globally approved DPP-4 inhibitors Data from multiple trials, includes metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of [14C] labeled drug 1. Linagliptin US PI 2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): He H, et al. Drug Metab. Dispos (3): Saxagliptin US PI 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):

37 Dávkování DPP-4 inhibitorů při postižení ledvin Postižení funkce ledvin Inhibitor Linagliptin Sitagliptin 50 mg 25 mg Vildagliptin 50 mg 50 mg Saxagliptin ½ dávka ½ dávka, nedoporučeno v ESRD CrCl = Creatinine clearance; ESRD = end-stage renal disease Adapted from Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1): SPC jednotlivých přípravků

38 Inkretinová léčba a CKD: perspektivy V experimentálních modelech snížení progrese renálního poškození Ochrana endotelu, protizánětlivé účinky, snížení oxidačního stresu ev. ovlivnění jiných substrátů pro DPP-4 Klinická data o snížení MAU pro sitagliptin, exenatid, linagliptin Snížení MA při léčbě linagliptinem je nezávislé na zlepšení kompenzace DM 38

39 Závěr DPP-4 inhibitory: Možnost podávání DPP-4 inhibitorů výrazně rozšiřuje možnosti léčby pacientů s CKD Výhody: - nevyvolávají hypoglykémii - nezvyšují hmotnost - možná kombinace s jinými PAD včetně inzulínu - mají minimální riziko lék. interakcí - potenciální kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky Nevýhody: - vyšší cena 39

40 40

41 Glifloziny: nový, na inzulinu nezávislý mechanismus snižování hyperglykémie u DM2 Snížené zpětné vstřebávání glukózy SGLT2 Dapagliflozin Proximální tubul Dapagliflozin SGLT2 Glukóza Filtrace glukózy Zvýšené vylučování nadbytečné glukózy do moči (~70 g/den, což odpovídá 280 kcal/den*) Dapagliflozin selektivně inhibuje SGLT 2 v proximálním tubulu ledvin *Zvýšení objemu moči pouze ~1 další močení /den (~375 ml/den) ve12týdenní studii u zdravých jedinců a pacientů s DM 2. typu.4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG,

42 Glifloziny unikátní mechanismus účinku a jeho přínosy Dapagliflozin inhibuje SGLT 2, což vede k vylučování glukózy ~70 g/den. Významné snížení HbA 1c 2,3 Redukce tělesné hmotnosti a snížení hodnot krevního tlaku 2 Dapagliflozin působí nezávisle na inzulinu 2 Účinkuje bez ohledu na funkci β-buněk Doplňuje mechanismy závislé na inzulinu Má nízké riziko výskytu hypoglykémie List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650 7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375: ; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.

43 Glifloziny jsou indikovány u dospělých pacientů s DM 2 pro zlepšení kontroly glykémie jako... Přídavná léčba V kombinaci s monoterapií metforminem, sulfonylureou nebo s léčbou inzulinem (± PAD) v případě, že tyto léky spolu s úpravou stravy a cvičením neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie Monoterapie U pacientů, u kterých není vhodné podávat metformin z důvodu nesnášenlivosti, a kdy úprava stravy a cvičení neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie 43 Použití dapagliflozinu v kombinaci s pioglitazonem není doporučeno. Dapagliflozin nebyl zkoumán v kombinaci s DPP-4 inhibitory nebo analogy GLP-1. Dapagliflozin. Souhrn údajů o přípravku Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

44 44

45 Limitace použití antidiabetik podle stupně postižení ledvin Lehké (CKD 2) Střední (CKD 3) Těžké (CKD 4) Selhání ledvin / dialýza (CKD 5) Metformin Pioglitazon Akarbóza Glimepirid Gliklazid Glibenklamid Gliquidon Repaglinid Postupovat opatrně při titraci Sitagliptin Snížit na 50mg 1xd Snížit na 25mg 1xd Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Exenatid Liraglutid Inzulin.analoga Inzulin humánní 5µg 2xd, zvyšovat obezřetně Snížit na 2,5mg 1xd Snížit na 50mg 1xd 45 Zdroj: SPC originálních přípravků Kontraindikace nebo nedoporučeno pro nedostatek zkušeností Plná dávka bez úprav Nutná úprava dávky / upozornění při použití

46 Závěry: PAD u CKD 46 SU většina bezpečná jen při GFR > 1,0 ml/s vždy nutno myslet na riziko hypoglykémie! do CKD 5 lze jen gliquidon, event. glimepirid (CKD 3) biguanidy (metformin) jen při GFR > 1,0 ml/s vysadit před podáním KL (AG či DSA) riziko laktátové acidosy preference gliptinů (DPP-4 inhibitory) od CKD 3 nutná 50% redukce dávky nebo linagliptin ekonomická limitace glinidy (rapaglinid) malé riziko hypogl., lze až do CKD 5 glitazony (pioglitazon) lze do CKD 5, ale KV rizika! inkretinová mimetika (exenatid,liraglutid) jen při GFR >1,0 mol/s glifloziny (SGLT2 inhibitory) - nová skupina jen při GFR > 1,0 ml/s

47 Panda velká 47 Děkuji za pozornost

48 Otázky? ~ Odpovědi! Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do