LÉČBA DIABETES MELLITUS

Transkript

1 LÉČBA DIABETES MELLITUS 2015

2 Diabetes mellitus I. typu destrukce beta-buněk pankreatu s akutním nedostatkem inzulínu náhlý začátek hubnutí, únava, polyurie vzácnější 7-8% diabetiků postihuje děti a jedince do 35 let II. typu rezistence k insulínu, hladina insulinu normální či vyšší plíživý začátek zpravidla obezita nejrozšířenější typ (90%) onemocnění středního a vyššího věku

3 TYP l (insulin-dependentní DM) dříve juvenilní diabetes absolutní nedostatek inzulinu léze B-buněk Langerhansových ostrůvků (obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním) infiltrace ostrůvků T-lymfocyty prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a inzulinu

4 TYP ll (T2DM, non-inzulin depend. DM) dříve stařecký diabetes (nástup v dospělosti) relativní nedostatek inzulinu hladiny inzulinu můžou být normální, podnebo nadnormální, cílové orgány vykazují sníženou citlivost vůči inzulinu nebo je stav způsoben poklesem počtu inzulinových receptorů pacienti s T2DM mají často nadváhu příčinou inzulinorezistence často obezita abdominálního typu

5 INZULÍN

6 DM objevitel inzulínu Banting a Best objev inzulínu léčba 1. pac. inzulínem léčba inzulínem v ČR

7 Účinky inzulínu hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy akutní účinek inzulínu se projeví jako hypoglykémie

8 Inzulínová analoga A-řetězec B-řetězec lidský inzulín dimery a hexamery Lys Gly Asp Glu Lys Pro Arg Arg aspart omezená autoagregace monomery v roztoku glulisin omezená autoagregace monomery v roztoku lispro omezená autoagregace monomery v roztoku glargine solubilní při nízkém ph precipituje v neutr. ph aplikace s.c.

9 Profily inzulínu podle délky efektu plazmat. inzulin obyčejný 6 8 hod lente hod ultralente hod hod

10 Profily analog lidského inzulínu aspart, glulisin, lispro 4 6 hod plazmat. inzulin obyčejný 6 8 hod lente hod ultralente hod glargin 24 hod hod

11 Profily analog lidského inzulínu základní prametry přípravek aspart, glulisin, lispro začátek působení maximum působení délka působení ~15 min 1 2 hod 4 6 hod lidský obyč min 2 4 hod 6 8 hod lidský lente 2 4 hod 4 10 hod hod lidský - ultralente 4 6 hod 8 16 hod hod glargin 2 4 hod plochá křivka ~24 hod

12 Indikace léčby inzulínem DM 1. typu DM 2. typu není dosaženo kompenzace diabetu při PAD v dvoj- či v trojkombinaci diabetes v graviditě

13 Fyziologický denní profil inzulinémie U/mL S O V čas

14 Kopírování fyziologického profilu inzulinémie kombinací krátko- a dlouhodobého inzulínu U/mL lispro, glulisin či aspart S O V glargine fyziol. kolísání inzulinémie čas

15 Nežádoucí účinky hypoglykemické reakce - při předávkování inzulínem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži sympatické reakce (pocení, třes, tachykardie, slabost) parasympatické reakce (hlad, nauzea, zastřené vidění) dlouhodobá terapie (hl. u starších osob) projevy narušení funkcí CNS (zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování) hypoglykemické kóma intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje

16 Význam inzulínové rezistence

17 Inzulínová rezistence a T2DM 40% seniorů mají inzulínovou rezistenci díky obezitě a pohybové inaktivitě 20% seniorů mají T2DM 8.5% dospělých mají T2DM řada diabetiků v péči praktických lékařů

18 Inzulínová rezistence u T2DM 100 normální odpověď 80 pokles glukózy inzulínová rezistence 20 0 plazmatický inzulín

19 Místo účinku antidiabetik inzulinová rezistence dysf. pankreat. buněk nedostatečná suprese glukagonu ( -bb. dysf.) nedostatečná sekrece inzulinu (β-bb. dysf.) progresivní úbytek funkce β-bb. metformin glitazony sulfonylurea glinidy? analoga GLP-1, inhib. DPP-4 podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24 S40.

20 PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA

21 Perorální antidiabetika (PAD) inzulínové senzibilizátory biguanidy (metformin) glitazony thiazolidindiony (pioglitazon, ) glitazary inzulínová sekretagoga deriváty sulfonylurey (glimepirid, ) glinidy (repaglinid, nateglinid)rychlá, krátká inkretiny a inhibitory DPP-4 léky snižující hyperglykemii inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza, ) glykuretika - inhibice tubulární resorpce glukosy

22 INSULÍNOVÉ SENZIBILIZÁTORY

23 biguanidy - metformin výhodné PAD pro první volbu i do rukou PL, kardiologa a ostatích nediabetologů nejpřínosnějším PAD obézních diabetiků zlepšující prognózu dobrá dlouhodobá tolerance, absence rizika hypoglykemie, možnost kombinace s ostatními antidiabetiky i příznivé náklady na léčbu

24 biguanidy - metformin komplexní účinek zvýšená utilizace glukózy zvýšení inzulinové senzitivity v játrech (snížení glukoneogeneze i glykolýzy v játrech) zvýšení inzulinové senzitivity v periferních tkáních (zlepšení metabolizmu glukózy v kosterním svalu a v tukové tkáni - utilizace glukózy) zpomalení resorpce glukózy ve střevě snižuje postprandiální glykémii i glykémii nalačno při minimálním riziku hypoglykemie

25 biguanidy - metformin nežádoucí účinky: - laktátová acidóza vzácná (dyspnoe, průjmy, bolestí svalů, koma) - GIT intolerance (přechodná) kontraindikace: renální insuficience vysadit před vyš. RTG kontrastní látkou (nefrotoxicita)

26 Thiazolidindiony (glitazony) mechanismus účinku : senzibilizace periferních receptorů vůči inzulínu jediný zástupce: pioglitazon - příznivý efekt na glycidy (PPARγ) i lipidogram (PPARα) - příznivý efekt na pokles KV úmrtnosti

27 INSULÍNOVÁ SEKRETAGOGA

28 Léčiva zvyšující uvolňování insulinu insulinová sekretagoga sulfonylureové deriváty - déle působící glinidy - krátkodobé, rychle působící inzulinotropní efekt blokádou ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu snížení glykemie, zejména postprandiální není ovlivněna insulinorezistence

29 Deriváty sulfonylurey mechanismus účinku: stimulace bazální i postprandiální sekrece inzulínu v β-bb. efekt závisí na přítomnosti funkčních β-bb. zástupci: - tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid, - glimepirid (favorit ve skupině) NÚ : hypoglykemie, zvýšení hmotnosti dávkování 1-2x denně

30 Glinidy - rychlá a krátkodobá inzulínová sekretagoga mechanismus účinku: stimulace sekrece inzulínu v závislosti na aktuální glykemii inhibicí ATP-depend. draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu poločas účinku min, dávkování 3-4x/den hlavní zástupci: repaglinid, nateglinid nežádoucí účinky : hypoglykémie, GIT příznaky

31 Inkretiny, jejich analoga a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 inkretiny např. glukagon-like peptid 1 (GLP-1) vylučovány postprandiálně endokrin. bb. střeva stimulují sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu (stimul. transkripci mrna pro inzulin) působí pouze při hyperglykemii, ale ne při normoglykemii nízké riziko hypoglykemie inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) blokují degradaci přirozených inkretinů nabídky přirozených inkretinů

32 Inkretiny a kontrola glykémie příjem potravy GIT uvolnění inkretinů GLP-1 a GIP pankreas β-bb. α-bb. glukóza depend. inzulínu z β bb. (GLP-1 a GIP) zlepšení utilizace glukózy kontrola glykémie enzym DPP-4 degraduje inkretiny glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend. snížení výdeje glukózy podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:

33 Fyziologický efekt inkretinů prandiální sekrece inzulínu sekrece glukagonu sekrece HCl a motility GIT (zpomalení vyprazdnění žaludku) sytosti a příjmu potravy? β-bb. protekce

34 Exenatid inkretin, analog GLP-1 syntetický 53% homolog lidského GLP-1 ze slin ještěrky Gila monster relativně nákladná léčba aplikace 2x denně s.c.

35 Liraglutid inkretin, analog GLP-1 syntetický 97% homolog lidského GLP-1 účinné a bezpečné antidiabetikum proti exenatidu účinnější (větší pokles glykemie) kombinace s PAD (metformin, glitazony, ) cenově nákladnější aplikace 1x denně s.c.

36 Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4-I) blokují degradaci přirozených inkretinů zvyšují a prodlužují jejich aktivitu vildaliptin, sitagliptin, na rozdíl od analog inkretinů aplikovány perorálně

37 LÉKY SNIŽUJÍCÍ HYPERGLYKEMII zpomalení resorpce zvýšení vylučování

38 Inhibitory střevních glukosidáz mechanismus účinku: - inhibice střevní α-glukosidázy štěpící nevstřebatelné oligosacharidy na monosachar. - snížení a zpomalení absorpce glycidů z GIT snižuje postprandiální glykémii, nenavodí hypoglykemii, ale prodlouží vstřebání glycidů hlavní zástupce: akarbóza pseudosacharid s vysokou afinitou k vaznému místu enzymu v kartáčkovém lemu enterocytu NÚ: plynatost, průjmy

39 Glykuretika - GLIFLOZINY mechanizmus účinku: inhibice renální tubulární reabsorpce gukózy (inhibice sodíkoglukosového kotransportéru-2 - SGLT2) - snížení hyperglykemie - osmotická polyurie - riziko infekce moč. cest

40 GLIFLOZINY Mechanismus účinku Inhibice reabsorbce glukosy v ledinových tubulech Přímá inhibice kotransportéru SGLT 2 na sodíku závislý glukosový kotransportér florizin, sergliflozin, remigliflozin dapagliflozin pouze klinické studie

41 Děkuji za pozornost