Karcinom vaječníků. Klinická data

Karcinom vaječníků Klinická data

Karcinom vaječníků: hodnocení stádia

Hodnocení stádia Při hodnocení karcinomu vaječníků je užíván systém TNM, častěji však systém FIGO Symbol Význam Škála Popis T Tumor T1 T4 Rozsah lokálního šíření nádoru N Uzliny (Nodes) N0 N3 Šíření do mízních uzlin M Metastázy M0 M1 Přítomnost vzdálených metastáz Stádium je určeno na základě operačního nálezu FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics DeVita, et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th rev. ed. Lippincott Williams & Wilkins US, 2008

Systémy FIGO a TNM Oba systémy hodnocení stádia jsou porovnatelné FIGO TNM FIGO TNM I T1 N0 M0 III T3 N0 M0 IA T1a N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IB T1b N0 M0 IIIB T3b N0 M0 IC T1c N0 M0 IIIC T3c N0 M0 II T2 N0 M0 jakékoli T N1 M0 IIA T2a N0 M0 IV IIB IIC T2b N0 M0 T2c N0 M0 jakékoli T jakékoli N M1

Hodnocení karcinomu vaječníků dle systému FIGO: stádium I Stádium I: nádor je omezen na vaječníky (asi 28 % nemocných) IA: nádor omezen na jeden vaječník; pouzdro intaktní, žádný nádor na povrchu vaječníku; v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky IB: nádor omezen na oba vaječníky; pouzdro intaktní, žádné známky nádoru na povrchu vaječníků; v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky Stádium IA: nádor jednoho vaječníku Stádium IB: nádor obou vaječníků Stádium IC: nádor na povrchu vaječníku, ruptura pouzdra nebo maligní buňky v peritoneální tekutině IC: nádor ohraničen na jeden a / nebo oba vaječníky s čímkoliv následujícím: ruptura pouzdra, nádor na povrchu ovaria, maligní buňky v ascitu či peritoneálním výplachu Ovarian cancer staging by International Federation of Gynecology and Obstetrics criteria (2002)

Hodnocení karcinomu vaječníků dle systému FIGO: stádium II Stádium II: nádor postihuje jeden a / nebo oba vaječníky se šířením v pánvi (asi 8 % nemocných) Stádium IIA Střevo IIA: šíření a / nebo implantace na dělohu a / nebo vejcovod(y); v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky IIB: šíření na jiné pánevní tkáně; v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky Stádium IIC: nádorové buňky v peritoneální tekutině Stádium IIB: šíření do střeva či močového měchýře IIC: šíření v pánvi (2a nebo 2b) s maligními buňkami v ascitu nebo peritoneálním výplachu Ovarian cancer staging by International Federation of Gynecology and Obstetrics criteria (2002)

Hodnocení karcinomu vaječníků dle systému FIGO: stádium III Stádium III: nádor postihuje jeden nebo oba vaječníky, s mikroskopicky prokázanými peritoneálními metastázami mimo pánev (asi 50 % nemocných) IIIA: mikroskopické peritoneální metastázy mimo pánev IIIB: makroskopické peritoneální metastázy mimo pánev 2 cm nebo méně v největším rozměru IIIC: peritoneální metastázy mimo pánev větší než 2 cm v největším rozměru Stádium IIIA: nádorové buňky na pobřišnici Stádium IIIB: nádory na pobřišnici 2 cm Stádium IIIC: postižení mízních uzlin Ovarian cancer staging by International Federation of Gynecology and Obstetrics criteria (2002)

Hodnocení karcinomu vaječníků dle systému FIGO: stádium IV Stádium IV: vzdálené metastázy (asi 13 % nemocných) Stádium IV metastázy v jiných orgánech Stádium IV: vzdálené metastázy, např. do jaterního parenchymu*, jiných orgánů nebo maligní pohrudniční výpotek nezahrnuje metastázy na pobřišnici *pokud je nádor jen na povrchu jater a nikoli v parenchymu, jedná se o stádium III Ovarian cancer staging by International Federation of Gynecology and Obstetrics criteria (2002)

Šíření karcinomu vaječníků: rozsev na pobřišnici Karcinomy vaječníků metastazují v břišní dutině Pokročilé nádory vaječníků se mohou šířit v břišní a pánevní dutině, tento proces se nazývá peritoneální rozsev Malé metastázy se mohou objevit kdekoli na pobřišnici, která vystýlá břišní dutinu a pokrývá břišní orgány (naznačeno zelenými šipkami) Peritoneální rozsev je často přítomen již v době primárního diagnózy Peritoneální rozsev

Šíření karcinomu vaječníků: lymfatické metastázy Karcinomy vaječníků metastazují do pánevních a břišních mízních uzlin Paraaortální uzliny Karcinomy vaječníků se běžně šíří do mnoha uzliny v pánvi a břiše Sakrální uzliny Ilické uzliny Inguinální uzliny Femorální uzliny

Šíření karcinomu vaječníků: vzdálené metastázy Karcinomy vaječníků metastazují do plic a do břišních orgánů Nejčastějším místem mimobřišních metastáz je pohrudniční dutina Méně časté jsou metastázy v parenchymu plic, jater nebo jiných orgánů

V době diagnózy může být nádor již poměrně veliký Vzhledem k nespecifickým příznakům a pozdnímu zjištění mohou nádory vaječníků dosahovat velké velikosti Velký nádor levého vaječníku

Běžnou komplikací nádorů vaječníků je ascites Ascites, hromadění tekutiny v břišní dutině, vede k rozpínaní břicha a může přispívat ke ztrátě váhy a únavě související s nádorovým onemocněním Ascites v břišní dutině

5leté přežití nemocných v závislosti na stádiu karcinomu vaječníků v době primární diagnózy >50 % žen s nádorem stádia III nebo vyšším umírá do 5 let Stádium I A B Nemocné s daným stádiem (v době primární diagnózy (%) 5leté přežití (%) C 14 83 II 8 A 2 71 B 2 66 C 5 71 III 50 A 3 47 B 6 42 C 42 33 IV 13 19 28 13 1 90 86 Heintz, et al. Int J Gynaecol Obstet 2006

Další faktory, které ovlivňují přežití Prognóza je kromě stádia ovlivněna věkem a rozsahem chirurgického výkonu 1 Časné stádium Pokročilé stádium Stádium IA/IB vs IC/II Velikost nádoru po operaci ( 1 vs >1cm) Ruptura pouzdra vaječníku Stupeň Stádium (III vs IV) Histologický typ Histologický typ Věk věk Stupeň Cytologie pánevní tekutiny (negativní vs pozitivní) Postižení mízních uzlin 1. Hennessy, et al. Lancet 2009

Karcinom vaječníků: epidemiologie

Karcinom vaječníků: incidence a mortalita Karcinom vaječníků patří k nejčastějším nádorům a příčin úmrtí na nádory u žen Nové případy Úmrtí 1. Prs 1. Prs 1 151 298 410 712 2. Děložní hrdlo 2. Plíce a průdušky 493 243 330 786 3. Tlusté střevo a konečník 3. Děložní hrdlo 472 687 273 505 4. Plíce a průdušky 4. Žaludek 386 891 254 297 5. Žaludek 5. Tlusté střevo a konečník 330 518 250 532 6. Vaječníky 6. Játra 204 499 181 439 7. Tělo děložní 7. Vaječníky 198 783 124 860 8. Játra 8. Jícen 184 043 124 730 Všechny nádory Všechny nádory 5 060 657 2 927 991 GLOBOCAN 2002

Geografické rozdíly incidence a mortality Británie Švýcarsko Německo Kanada USA Španělsko Francie Itálie Rusko Austrálie Mexiko Brazílie Japonsko Korea Turecko Indie Čína Úmrtnost žen s karcinomem vaječníků je vysoká Incidence Mortalita 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Četnost na 100 000 standardizovaná na věk GLOBOCAN 2002

Věk a riziko karcinomu vaječníků Riziko karcinomu vaječníků je nejvyšší u žen ve věku nad 60 let 100 50 Četnost na 100 000 20 10 5 2 1 0.5 0.2 0.1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Věk (roky) Průměrné celoživotní riziko karcinomu vaječníků ve vyspělých zemích je asi 1 na 70 1 Křivka incidence dle (Cancer Incidence in Five Continents) Volume IX based on European Cancer Registries with data available for 1998 2002 1. Garcia, et al. Global cancer facts and figures 2007. Atlanta: American Cancer Society 2007

Karcinom vaječníků: příznaky a diagnóza

Příznaky karcinomu vaječníků jsou nespecifické Příznaky jsou nespecifické, což oddaluje návštěvu lékaře a diagnózu Příznak Hlášená incidence (%) Příznak Hlášená incidence (%) Zduření břicha 61 Inkontinence moči 24 Otok břicha 57 Obtíže při jídle, brzký pocit nasycení 16 Únava 47 Hmatný nádor 14 Poruchy trávení 31 Pokles váhy 11 Bolest Krvácení pánev 26 z pochvy 13 břicho 36 při pohlavním styku 3 záda 23 Nevolnost 9 při pohlavním styku 17 Hluboká žilní trombóza 1 Časté močení 27 Průjem 1 Zácpa 25 Goff, et al. Cancer 2000

Skríning karcinomu vaječníků Četnost pětiletého přežití je závislá na stádiu, včasná detekce by tedy mohla zlepšit přežívání Programy časné detekce nádorů vaječníků však musejí být nákladově efektivní Použitá metoda tedy musí být vysoce senzitivní (procento správně pozitivních výsledků) vysoce specifická (procento správně negativních výsledků) Dosud nebyla nalezena žádná neinvazivní metoda, která by měla požadovanou senzitivitu a specificitu Badgwell and Bast. Dis Markers 2007

Skríning karcinomu vaječníků Kombinace transvaginálního ultrasonografického vyšetření a hodnocení hladiny CA125 má dostatečnou senzitivitu a specificitu, výsledky dosud nejsou průkazné Transvaginální ultrasonografie senzitivita 85 % specificita 98 % 1 náklady, invazivita a složitost omezují použití CA125 glykoprotein jehož hladina se typicky zvyšuje při karcinomu vaječníků, je používán jako marker onemocnění použití CA125 ke skríningu je omezeno nízkou senzitivitou i specificitou Kombinace stanovení CA125 a transvaginální ultrasonografie zvyšuje senzitivitu na 90% a specificitu na 99,8 % 1 význam skríningu celé populace musí být vyhodnocen periodické skríning za použití obou metod je doporučen pouze u žen s dědičnou mutaci BRCA1 nebo BRCA2 1. Menon, et al. Lancet Oncol 2009

Skríning karcinomu vaječníků u žen s mutací BRCA1 nebo BRCA2 V současné době se doporučuje s skríning s vyšetřením CA125 a transvaginální ultrasonografií u žen s dědičnou mutací BRCA1 nebo BRCA2 1 vyšetření každých 6 12 měsíců od věku 25 35 let Alternativou pro ženy s dědičnou mutací BRCA1 nebo BRCA 2 je preventivní oboustranné odnětí vaječníků a vejcovodů 1 i přes preventivní chirurgický výkon přetrvává zvýšené riziko nádoru pobřišnice (kumulativní riziko 3,5 4,3 % za 20 let) Studie naznačují, že nemocné s dědičnou mutací BRCA1 nebo BRCA2 jsou častěji zařazovány do programu skríningu nebo podstupují preventivní odstranění vaječníků a vejcovodů. 1 1. Schwartz, et al. JCO 2003; 2. Finch, et al. JAMA 2006; 3. Casey, et al. Gynecol Oncol 2005

Diagnóza karcinomu vaječníků Anamnéza osobní rodinná Fyzikální vyšetření vyšetření břicha a pánve CA-125 Radiografické vyšetření P o d e z ř e n í n a k a r c i n o m v a j e č n í k ů Další vyšetření k potvrzení Laparoskopie/laparotomie histologická verifikace (biopsie) stanovení stádia chirurgické zmenšení nádoru vyloučení metastázy jiného nádoru do vaječníku vyloučení benigního onemocnění CT nebo MR ke stanovení rozsahu nemoci mimo pánev

Karcinom vaječníků: léčba

Primární léčba karcinomu vaječníků 1 V klinické praxi jsou ženy s nově diagnostikovaným karcinomem vaječníků běžně léčeny chirurgicky a následně chemoterapií kombinací karboplatina/taxan Nově zjištěný karcinom vaječníků Primární operace Laparotomie/úplná abdominální hysterektomie/oboustranná salpingo-ooforektomie (stádium IA, IB, IC) nebo jednostranná salpingo-ooforektomie Cytoreduktivní operace (pokud možno s optimálním debulkigem) při stádiu II, III nebo IV U nemocných nevhodných k chirurgickému výkonu zvážit neoadjuvantní chemoterapii / primární intervalovou cytoredukci při objemném nádoru stádia III/IV Stádium IA / IB, nízký stupeň Stádium IA / IB, střední stupeň Stádium IA / IB, vysoký stupeň Stádium IC, jakýkoli stupeň Stádium II, III, IV, jakýkoli stupeň Sledování Sledování nebo karboplatina/ taxan 3 6x karboplatina/ taxan 3 6x karboplatina/ taxan 3 6x karboplatina/ taxan 6-8x nebo i.p. chemoterapie 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Epithelial Ovarian Cancer (including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer). 2009

U všech nemocných s karcinomem vaječníků je operace primárním léčebným zásahem Nejčastěji je užívána laparotomie Cíle Úplné odstranění dělohy (hysterektomie) Oboustranné odstranění vaječníků a vejcovodů (salpingo-ooforektomie) Vyšetření celého povrchu pobřišnice Odstranění předstěry (intrakolická omentektomie) Biopsie pánevních a paraaortálních uzlin Výplach břišní dutiny a sběr tekutiny Maximální menšení nádoru (debulking) Diagnóza U žen s nádorem stádia IA až IC, které chtějí zachovat fertilitu, lze zvážit jednostranné odstranění vaječníku a vejcovodu Hennessy, et al. Lancet 2009

Operace je nezbytným předpokladem optimalizace výsledků léčby nemocných a karcinomem vaječníků Délka středního přežití stoupá se stoupajícím podílem nemocných, u kterých je proveden optimální debulking 40 Střední přežití (měsíce) 36 32 28 24 20 0 20 40 60 80 100 Procento nemocných s maximální cytoredukcí Optimální debulking je v současné době definován jako žádný residuální nádor (je to označováno též jako R0 resekce) Bristow, et al. JCO 2002

Proměnná Operace je nezbytným předpokladem optimalizace výsledků léčby nemocných a karcinomem vaječníků S každým zvýšením podílu nemocných s optimálním debukingem o 10 % stoupá střední doba přežití o >5 % Procento nemocných s maximální cytoredukcí Zvýšení proměnné o Zvýšení střední doby přežití (%) 95% CI nebo CL 10 % 5,5 3,3 7,8 <0,001 Rok publikace 1 rok 2,8 0,9 4,6 0,004 Intensita dávky platiny 10 % 0,8 0,7, 2,3 0,911 Kumulativní dávka platiny 1 U 1,4 1,9, 4,7 0,377 Procento nemocných se stádiem IV 10 % 2,2 8,5, 4,1 0,495 Střední věk 1 rok 0,9 3,1, 1,2 0,371 Rok publikace byla jediná další proměnná, která měla významný vliv na délku přežití. Tento vliv se stal nevýznamným po zohlednění podílu maximálních cytoredukcí p CI = interval spolehlivosti; CL= meze spolehlivosti Bristow, et al. JCO 2002

K dosažení maximálního výsledku by operaci měl provádět specialista Četnost optimálního debulkingu u žen s karcinomem stádia III je nejvyšší, pokud operaci provádí onkogynekochirurg (asi 35 %) a nejnižší, pokud operuje obecný chirurg (asi 5 10 %) 1,2 100 Stádium III Pravděpodobnost přežití 80 60 40 20 Specialista Obecný gynekolog Obecný chirurg 0 0 365 730 1095 Doba (dny) 1. Skírnisdóttir, Sorbe. Int J Oncol 2007; 2. Junor, et al. Br J Obstet Gynaecol 1999

Důležitá role chirurgie v léčbě karcinomu vaječníků Operace, s cílem optimálního debulkingu, je nezbytným předpokladem optimálních výsledků léčby žen s karcinomem vaječníků Definice optimálního debulking se vyvíjela: v současné době je cílem úplné odstranění nádoru bez residua (R0 resekce), dříve byl definován jako residuální nádor <2 cm nebo <1 K dosažení maximálního benefitu by operaci měl vždy provádět specialista v onkogynekochirurgii Střední přežití nemocných je delší, pokud operaci provádí specialista než v případě, že operuje obecných gynekochirurg nebo obecný chirurg. 1 Při operaci je možné přesné stanovení stádia a zvyšuje se pravděpodobnost detekce metastáz u žen s předpokládaným časným stádiem nemoci 1. Junor, et al. Br J Obstet Gynaecol 1999

Po operaci by měla být podána chemoterapie první linie s kombinací platina/taxan Ve studiích fáze III bylo prokázáno prodloužení přežití bez progrese (medián PFS - až 20 měsíců) a celkového přežití (medián OS až 50 měsíců) žen s pokročilým karcinomem vaječníků, které byly léčeny kombinací platina/taxan Léčba n Období US/ex-US Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) cisplatina + paklitaxel 1 400 1990 US (GOG) 19,4 48,7 karboplatina + paklitaxel 1 392 1990 US (GOG) 20,7 57,4 cisplatina + paklitaxel 2 184 1990 US (GOG) 18,0 38,0 cisplatina + cyklofosfamid 2* 202 1990 US (GOG) 13,0 24,0 cisplatina + paklitaxel 3 342 1990 Ex-US 15,5 35,6 cisplatina + cyklofosfamid 3* 338 1990 Ex-US 11,5 25,8 cisplatina + paklitaxel 4 391 1995 7 Ex-US 19,1 44,1 karboplatina + paklitaxel 4 407 1995 7 Ex-US 17,2 43,3 karboplatina + docetaxel 5 539 1998 00 Ex-US 15,0 karboplatina + paklitaxel 5 538 1998 00 Ex-US 14,8 *Srovnávací rameno bez taxanu 1. Ozols, et al. JCO 2003; 2. McGuire, et al. NEJM 1996; 3. Piccart, et al. JNCI 2000 4. dubois, et al. JNCI 2003; 5. Vasey, et al. JNCI 2004

Gynecologic Cancer Intergroup doporučuje v první linii užití kombinace karboplatina/paklitaxel Kombinace karboplatina/paklitaxel má podobnou účinnost jako cisplatina/paklitaxel, je však méně toxická Pravděpodobnost přežití 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 cisplatina/paklitaxel karboplatina/paklitaxel 0 12 24 36 48 60 Doba (měsíce) Nežádací příhody stupně 3/4 (%) Cisplatina/ paklitaxel (n=400) Karboplatina/ paklitaxel (n=392) Leukopenie* 63,5 58,7 Trombocytopenie* 5,0 39,3 Granulocytopenie 93,0 89,5 GI* 22,5 10,0 Neurologické 7,8 6,9 Alopecie 0 0 Metabolické* 7,8 2,3 Genitourinární* 3,0 0,8 Bolest* 0,8 0,8 Bolest stupně 1/2 15,0 25,8 *p<0,05 Ozols, et al. JCO 2003

Možné přístupy vedoucí ke zlepšení výsledků: intraperitoneální léčba Ačkoli je potenciálně výhodná, její užití je omezené Statistická data jednotlivých studií Studie HR Dolní limit Dolní limit Hodnota Z HR a 95% CI p SWOG 8501 NWOG GOG 114 Taipei GIG 172 UCSD Náhodné vlivy 0,760 0,670 0,810 1,130 0,750 1,240 0,799 0,606 0,389 0,627 0,688 0,580 0,621 0,702 0,953 1,155 1,047 1,855 0,970 2,475 0,910 2,372 1,441 1,609 0,483 2,193 0,610 3,383 0,01 0,1 1 10 100 Ve prospěch i.p. Ve prospěch i.v. 0,0177 0,1497 0,1076 0,6290 0,0283 0,5418 0,0007 Meta-analýza ukazuje na benefit intraperitoneální chemoterapie (HR=0,80; 95% CI: 0,70 0,91; p=0,0007) Její užití je omezeno vzhledem k toxicitě problémům s aplikací intraperitoneálním komplikacím Hodnota Z ukazuje o kolik standardních odchylek je skóre nad (pozitivní hodnota) nebo pod (negativní hodnota) průměrem Hess, et al. Int J Gynecol Cancer 2007

Možné přístupy vedoucí ke zlepšení výsledků: neoadjuvantní léčba Při léčbě karcinomu vaječníku není běžně používána neoadjuvantní léčba Data z klinických studií jsou protichůdná 1 3 Předběžná data z velké klinické studie fáze III však ukazují, že u nemocných s karcinomem vaječníků stádia III nebo IV vede neoadjuvaních léčba následovaná debulkingem ke stejným výsledkům jako debulking následovaný chemoterapií 1 V současné době je cytoredukce standardem péče 1. Bassette, et al. IGCS Biennial Meeting 2008; 2. van der Burg, et al. NEJM 1995; 3. Rose, et al. NEJM 2004

Léčba již dříve léčeného karcinomu vaječníků Většina nemocných, které odpovědí na chemoterapii první linii, později relabuje a následně na onemocnění umírá U většiny nemocných je stav nemoci pravidelně sledován měřením hladiny CA125 a/nebo zobrazovacím vyšetřením opakovaná hodnocení CA125 mohou detekovat relaps časně zvýšení hladiny CA125 předchází vzniku příznaků a/nebo klinickým známkám rekurence o asi (medián) 4,5 měsíce 1 3 Není jasné, zda léčba relapsu stanoveného na základě zvýšení hladiny CA125 při absenci klinických známek přináší benefit 1. Niloff, et al. Am J Obstet Gynecol. 1986; 2. van der Burg, et al. Ann Oncol 1990; 3. Vergote, et al. Tumour Biol 1992

Rozhodnutí založené na zvýšení hladiny CA125 vede k dřívějšímu zahájení chemoterapie Proporce nemocných, Které nezahájily další chemoterapii 1,0 0,75 0,50 0,25 Počet v riziku 0 Medián (měsíce) Časná léčba při vzestupu CA125 na >2x normy 0,8 Pozdější léčba při klinických příznacích 5,6 HR=0,29 (95% CI: 0,24 0,35), p<0,00001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Doba od randomizace (měsíce) Časná léčba 265 23 16 14 11 11 10 10 9 Pozdější léčba 264 177 116 91 69 56 49 42 33 Rustin, et al. ASCO 2009

Časnější zahájení další chemoterapie při vzestupu CA125 nevede ke zlepšení přežití Pokud je chemoterapie zahájena až při klinických známkách relapsu, není celkové přežití zhoršeno 1,0 Proporce přežívajících 0,75 0,50 0,25 Časná léčba Pozdější léčba HR=1,00 (95% CI:0,82 1,22), p=0,98 Absolutní rozdíl ve dvou letech= 0,1 % (95% CI: diff= -6,8 6,3 %) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Doba od randomizace (měsíce) Počet v riziku Časná léčba 265 247 211 165 131 94 72 51 38 31 22 Pozdější léčba 264 236 203 167 129 103 69 53 38 31 19 Rustin, et al. ASCO 2009

Výběr léčby dříve léčených nemocných závisí na citlivosti k patině Při volbě léčby je zohledňována doba od předchozího režimu s platinou do rekurence Termín Doba progrese Léčba Resistentní k platině Refrakterní k platině Částečně citlivý na platinu Citlivý na platinu Během léčby režimem s platinou Během 6 měsíců od léčby režimem s platinou 6 12 měsíců od léčby režimem s platinou >12 měsíců od léčby režimem s platinou Monochemoterapie jiným lékem než platinou Režim s platinou, dublet při prvním relapsu, monoterapie při dalších relapsech

Léčba dříve léčeného karcinomu vaječníků U všech nemocných s dříve léčeným karcinomem vaječníků citlivým na platinu by měla být zvážena resekce nádoru s následnou chemoterapií úplná resekce významně zlepšuje celkové přežití k určení, zda lze nádor kompletně resekovat napomáhá performance status, stádium FIGO, rozsah původní resekce a objem ascitu O resekci nádoru se zpravidla neuvažuje u žen s nádorem resistentním k platině Harter, et al. Ann Surg Oncol 2006

Úplná resekce již dříve léčeného karcinomu vaječníků vede k prodloužení přežití Pouze úplná resekce vede k prodloužení přežití nemocných s dříve léčených karcinomem vaječníků 1,0 0,8 Střední přežití AGO-OVAR 2,5: 18 měsíců (všechny nemocné s měřitelným onemocněním) Střední přežití ICON4/AGO-OVAR 2,2: 29 měsíců (16 % po operaci) Proporce žijících 0,6 0,4 0,2 0 0 vs 1 10 mm HR 4,17 (CI:2,42 7,16); p<0,001 0 vs 10+ mm: HR 3,31 (CI: 1,86 5,88); p<0,001 Residuum >10 mm Střední přežití 19,7 měsíce 0 12 24 36 48 Doba (měsíce) Bez residua Střední přežití 45,2 měsíce Residuum 1 10 mm Střední přežití 19,6 měsíce Harter, et al. Ann Surg Oncol 2006

Faktory ovlivňující možnost úplné resekce u nemocných s dříve léčeným karcinomem vaječníků Kompletní resekci lez předpovědět u 79 % nemocných na základě kombinace dat: performance status, původního stádia FIGO, úplnosti resekce při původním operaci a množství ascitu Proměnná před operací Poměr šancí 95% CI p* ECOG performance status 0 vs >0 2,65 1,56 4,52 <0,001 Residuum po primární operaci 0 vs >0 2,46 1,45 4,20 <0,001 Původní stádium FIGO I/II vs III/IV 1,87 1,04 3,37 0,036 Ascites <500 ml vs 500 ml 5,08 1,97 13,16 <0,001 *Na základě multivariační analýzy; při univariační analýze měly významný vliv nepotvrzený při multivariační analýze též lokalizace rekurence (pánev vs jiná lokalizace) a odstup od předchozí léčby Harter, et al. Ann Surg Oncol 2006

Léčba již dříve léčeného karcinomu vaječníků závisí na citlivosti k platině Nově zjištěný karcinom vaječníků Primární operace Laparotomie/úplná abdominální hysterektomie/oboustranná salpingo-ooforektomie (stádium IA, IB, IC) nebo jednostranná salpingo-ooforektomie Cytoreduktivní operace (pokud možno s optimálním debulkigem) při stádiu II, III nebo IV U nemocných nevhodných k chirurgickému výkonu zvážit neoadjuvantní chemoterapii / primární intervalovou cytoredukci při objemném nádoru stádia III/IV Stádium IA / IB, nízký stupeň Stádium IA / IB, střední stupeň Stádium IA / IB, vysoký stupeň Stádium IC, jakýkoli stupeň Stádium II, III, IV, jakýkoli stupeň Sledování Sledování nebo karboplatina/ taxan 3 6x karboplatina/ taxan 3 6x karboplatina/ taxan 3 6x karboplatina/ taxan 6-8x nebo i.p. chemoterapie Rekurence nebo progrese karcinomu vaječníků Citlivý na platinu Částečně citlivý na platinu Refrakterní k platině Zvážení sekundární cytoredukce Při prvním relapsu platina + paklitaxel, gemcitabin nebo pegylovaný liposomální doxorubicin Při dalších relapsech platina v monoterapii Relaps po více než 6 měsících Relap do 6 měsíců Karboplatina plus pegylovaný liposomální doxorubicin, paklitaxel nebo gemcitabin NEBO pegylovaný liposomální doxorubicin samotný nebo s trabectedinem Monoterapie, např. gemcitabin, etoposid, doxorubicin, pegylovaný liposomální doxorubicin nebo topotekan NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Epithelial Ovarian Cancer (including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer). 2009

Odpověď na režim s cisplatinou závisí na odstupu od předchozí léčby platinou závisí na odstupu od předchozí léčby Interval mezi iniciální léčbou režimem s platinou a opakovanou léčbou platinou je významným prediktorem odpovědi 60 Retrospektivní hodnocení 72 nemocných 1 60 Studie s 54 pacientkami 2 Četnost odpovědí (%) 50 40 30 20 10 Četnost odpovědí(%) 50 40 30 20 10 0 0 <12 13 24 >24 <12 13 24 >24 Doba od předchozí léčby platinou (měsíce) Doba od předchozí léčby platinou (měsíce) 1. Markman M, et al. JCO 1991; 2. Gore, et al. Gynecol Oncol 1990

Studie fáze III hodnotící léčbu nemocných s karcinomem vaječníků citlivým na platinu Kombinační režimy s platnou dávají u nemocných s nádory citlivými na platinu nejlepší výsledky Léčba n Interval bez platiny (měsíce) Období studie US/ex-US Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Režim s platinou 1 410 10 24 >6 1996 2002 Ex-US Režim s platinou + paklitaxel 1 392 13 29 Pegylovaný liposomální doxorubicin 2 109 NR 107,9 týdne >6 1997 1999 US/ex-US Topotekan 2 110 NR 70,1 týdne Karboplatina 3 178 5,8 >6 1999 2002 Ex-US Karboplatina + gemcitabin 3 178 8,6 HR=0,96 Pegylovaný liposomální doxorubicin 4 7,5 NR Pegylovaný liposomální doxorubicin 672 >6 NR NR + trabectedin 4 9,2 NR Karboplatina + paklitaxel 5 509 9,4 NR karboplatina + pegylovaný >6 2005 2007 Ex-US liposomální doxorubicin 5 467 11,3 NR 1. Parmar, et al. Lancet 2003; 2. Gordon, et al. Gynecol Oncol 2004; 3. Pfisterer, et al. JCO 2006 4. Monk, et al. ESMO 2008; 5. Pujade-Lauraine, et al. ASCO 2009

Studie fáze III hodnotící léčbu nemocných s karcinomem vaječníků resistentním k platině U nemocných k nádorem resistentním k platině je nyní léčbou volby monoterapie Léčba n Interval bez platiny (měsíce) Období studie US/ex-US Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Paklitaxel 175 mg/m 2 à 3 týdny 1 184 4,8 13,1 <6 1992 1995 US Paklitaxel 250 mg/m 2 à 3 týdny 1 164 5,5 12,3 Paklitaxel 2 114 14,7 týdne 53 týdnů <6 NR Ex-US Topotecan 2 112 18,9 týdne 63 týdnů Pegylovaný liposomální doxorubicin 3 130 NR <6 1997 1999 US/ex-US Topotekan 3 125 NR HR=1,069 Pegylovaný liposomální doxorubicin 4 96 3,1 13,5 <6 2002 2004 US Gemcitabin 4 99 3,6 12,7 Pegylovaný liposomální doxorubicin 5 76 16 týdnů 56 týdnů <12 2007 Ex-US Gemcitabin 5 77 20 týdnů 51 týdnů 1. Omura, et al. JCO 2003; 2. Ten Bokkel Huinink, et al. Ann Oncol 2004; 3. Gordon, et al. Gynecol Oncol 2004 4. Mutch, et al. JCO 2007; 5. Ferrandina, et al. JCO 2008

Léčba karcinomu vaječníků: souhrn Optimální debulking je významný jak u časného, tak u pokročilého karcinomu vaječníků Cytoredukce je pravděpodobně účinná i u dříve léčeného onemocnění Nejúčinnější chemoterapie po operaci nově diagnostikovaného karcinomu vaječníků je kombinace karboplatina/paklitaxel nejsou důkazy, že jiné kombinace nebo triplet by vedly k lepším výsledkům U významné části žen dojde k relapsu onemocnění; následná léčba je závislá na citlivosti nádoru k platině nemocné s nádorem citlivým na platinu mohou být léčeny jedním či více dalšími režimy s platinou nemocné s nádorem resistentním k platině jsou léčeny monoterapií, četnost odpovědi je však nízká (20 25 %) a celkové přežití je kolem 1 roku K dalšímu zlepšení výsledků léčby jsou nutné nové postupy