Genetická predispozice k diabetu I. typu - úvod do nonhla složky František Mrázek HLA laboratoř, Ústav imunologie Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UP, Olomouc
Genetická nonhla predispozice k diabetu I. typu 1. Obecné aspekty, metodologie a charakteristika 2. Přehled a příklady nonhla asociovaných genů 3. Sdružená predispozice s dalšími imunopatologickými stavy 4. Predispozice ke komplikacím 5. Český příspěvek 6. K čemu je (bude) dobrá znalost nonhla genetiky DM I. typu?
Genetická složka imunopatologických stavů Monogenní choroby Komplexní choroby ( polygenní dědičnost) Primární imunodeficity Autoimunitní nemoci Alergie - Astma Aloimunitní reakce (komplikace) Sekundární imunodeficity
Diabetes způsobený poruchou jednoho genu 1) MODY (Maturity-Onset-Diabetes of the Young) - monogenní formy diabetu 2) DM I. typu jako součást komplexního primárního imunodeficitu APECED: Autoimmune polyendocrinopathy - candidiasis - ectodermal dystrophy APS1: Autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 - autoimunitní postižení endokrinních žláz, DM I. typu, nedostatečnost nadledvinek, příštitných tělísek, chronické kvasinkové infekce - autoprotilátky a autoreaktivní T-lymfocyty proti četným orgánovým autoantigenům Příčina: porucha negativní selekce T- lymfocytů při vývoji v thymu únik autoreaktivních T-lymfocytů, autoagresivita Gen AIRE (autoimunitní regulátor, 21q22.3) zajišťuje expresi self antigenů v medulárních epiteliálních buňkách thymu ( testovací self antigeny ) Detekována řada kritických mutací AIRE porucha exprese self antigenů a negativní selekce T-lymfocytů
Důkazy pro genetickou složku komplexních (multifaktoriálních) chorob vyšší výskyt mezi příbuznými (familiární agregace) rozdíly ve vnímavosti k chorobám v různých populacích závislost fenotypu choroby na etniku epidemiologické studie na dvojčatech Genetická složka nemoci - souvislost výskytu onemocnění s určitými variantami genů Genetickou vnímavost k nemoci lze měřit vyšetřením relevantních genových variant
Multigenní model dědičnosti komplexní choroby Zevní faktory Expozice Genom 1 Genom 2 Interakce gen gen Interakce gen prostředí Epigenetické faktory ANO Onemocnění NE
Přístup kandidátních genů ( hypothesis driven ) Versus Přístup systematický ( hypothesis-free ) Linkage studies GWAS Whole Genome (Exome) Sequencing
Groop et al. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):726-39.
Genetická predispozice k diabetu I. typu - komplexní onemocnění s významnou genetickou složkou > 50 genových lokusů asociovaných s DM I. typu - vysvětleno až 80% dědičnosti choroby - za nejméně 50% dědičnosti choroby odpovídá MHC (HLA) oblast (6p) T1DGGC DAISY DPT-1 TrialNet BABYDIAB FinnDiane Action LADA Eurodiab TEDDY
Wellcome Trust Case Control Consortium. Nature. 2007;447(7145):661-78.
SNP variants Chromosomal region Candidate gene No. protein coding/non-coding genes in locus OR (minor allele) rs2476601 1p13.2 PTPN22 10.7 2.05 rs2816316 1q31.2 RSG1 1.2 0.89 rs30245058 1q32.1 IL10 5.4 0.84 rs478222 2p23.3 NCOA1 8.9 0.87 rs9653442 2q11.2 AFF3 3.3 1.11 rs1990760 2q24.2 IFIH1 5.2 0.81 rs6752770 2q32.2 STAT4 1.2 1.1 rs3087243 2q33.2 CTLA4 2/0 0.82 rs11711054 3p21.31 CCR5 12.7 0.85 rs10517086 4p15.2 Gene desert 0/1 1.09 rs4505848 4q27 IL2-IL21 4.3 1.13 rs9268645 6p21.33 6p21.31 HLA 151/144 6.8 rs11755527 6q15 BACH2 1.1 1.13 rs9388489 6q22.32 CENPW 1.8 1.17 rs2327832 6q23.3 TNFAIP3 1.10 1.09 rs1738074 6q25.3 TAGAP 3.3 0.92 rs924043 6q27 Gene desert 0/0 0.84 rs7804356 7p15.2 SKAP2 11.8 0.88 rs10272724 7p12.2 IKZF1 4.3 0.87 rs4948088 7p12.1 COBL 1.10 0.77 rs7020673 9p24.2 GLIS3 1.1 0.88 rs12251307 10p15.1 IL2RA 3.6 0.62 rs11258747 10p15.1 PRKCQ 1/0 0.84 rs1250558 10q22.3 ZMIZ1 1/0 rs10509540 10q23.31 RNLS 1/0 0.75 rs7111341 11p15.5 INS 6.2 0.42 rs4763879 12p13.31 CD69 4.11 1.09 rs2292239 12q13.2 ERBB3 27/15 1.31 rs10877012 12q13.3 CYP27B1 27/13 0.82 rs3184504 12q24.12 SH2B3 19/28 1.28 rs539514 13q22.2 LMO7 2.3 0.88 rs9585056 13q32.3 GPR183 2.4 1.15 rs1465788 14q24.1 ZFP36L1 2.1 0.86 rs4900384 14q32.2 C14orf64 1/0 1.09 rs941576 14q32.2 Gene desert 0/4 0.9 rs17574546 15q14 RASGRP1 2.1 1.21 rs3825932 15q25.1 CTSH 5.2 0.86 rs12708716 16p13.13 CLEC16A 3.1 0.81 rs4788084 16p11.2 IL27 23.8 0.86 rs72022877 16q23.1 CTRB1 7.5 1.28 rs2290400 17q12 ORMDL3 25.5 0.87 rs7221109 17q21.2 SMARCE1 3.2 0.95 rs1893217 18p11.21 PTPN2 1.1 1.28 rs763361 18q22.2 CD226 2.6 1.16 rs2304256 19p13.2 TYK2 12.1 0.86 rs425105 19q13.32 PRKD2 5.5 0.86 rs602662 19q13.4 FUT2 14.1 1.14 rs2281808 20p13 SIRPG 3.9 0.9 rs11203203 21q22.3 UBASH3A 3.1 1.13 rs760426 21q22.3 AIRE 5.4 rs5753037 22q12.2 HORMAD2 14/17 1.1 rs229541 22q13.1 C1QTNF6/IL2RB 4.3 1.12 rs5979785 Xp22.2 TLR7/8 2.1 0.84 rs2664170 Xq28 GAB3 14/14 1.16 Groop et al. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):726-39.
Hierarchie genetické predispozice k DM I. typu Steck AK, Rewers MJ. Clin Chem. 2011;57(2):176-85.
INS (11p15) - inzulín VNTR (variable number of tandem repeats) polymorfismus Homozygoti pro první třídu VNTR polymorfismu (nejkratší opakování) - nejvyšší riziko DM I. typu VNTR variabilita INS genu souvisí s úrovní exprese inzulínového genu v thymu Ovlivnění rozvoje imunitní tolerance vůči inzulínu PTPN22 (1p13) protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 SNP rs2476601 Fosfatáza specifická pro lymfoidní linii (LYP), která suprimuje aktivaci T- lymfocytů Varianta genu PTPN22 se zvýšenou funkcí suprimuje TCR signalizaci a tím podporuje přežívání autoreaktivních T-lymfocytů v thymu Ovlivňuje také funkci efektorových a regulačních T lymfocytů i B lymfocytů na periferii
CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte associated protein SNP rs3087243 Negativní regulátor cytotoxických T lymfocytů, polymorfismus může zprostředkovaně ovlivňovat jejich regulaci Fúzní protein abatacept (CTLA4-Ig) může přechodně zastavit ztrátu beta buněk pankreatu IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1 SNP rs1990760 (nesynonymní) Gen kóduje pattern recognition receptor (virový senzor) MDA5 (melanoma differenciation-associated protein 5) Protein rozpoznává dvouvláknovou RNA (RNA virů) a reguluje vrozenou imunitní odpověď (závislou na interferonech I. typu) proti některým virům Polymorfismus modifikuje odpověď na některé viry a vnímavost k destrukci beta buněk pankreatu
Výskyt enterovirové RNA v krvi může souviset s variantami genu IFIH1 Cinek et al. PLoS One. 2012;7(11):e48409.
Sharma A et al. Identification of non-hla genes associated with development of islet autoimmunity and type 1 diabetes in the prospective TEDDY cohort. J Autoimmun. 2018 Jan 5. pii: S0896-8411(17)30739-4. RNASET2 - ribonuclease T2 PLEKHA1 - pleckstrin homology domain containing A1 PPIL2 - peptidylprolyl isomerase like 2
Polymorfismus v genu SLC19A3 (thiaminový transporter) chrání před mikrovaskulárním postižením u diabetu I. typu DR: diabetic retinopathy ESRD: end-stage renal disease (diabetic nephropathy) Porta et al. Diabetes. 2016;65(4):1022-30.
Polymorfismus genu FTO (fat mass and obesity associated) rs17817449 je asociován s diabetickou nefropatií u pacientů s DM I. typu Nephropathy Without complications With complications OR (95% CI) P P N % N % Adjusted Crude GG 85 16.3 72 24.8 2.01 (1.29 3.14) 0.005 0.01 GT 251 48.0 134 46.0 1.22 (0.85 1.74) n.s. n.s. + G 336 64.3 206 70.8 1.36 (1.00 1.85) 0.06 n.s. TT 187 35.7 85 29.2 1.00 Hubacek et al. Gene. 2018;642:220-224.
Adrianto I. et al. Genome-wide association study of African and European Americans implicates multiple shared and ethnic specific loci in sarcoidosis susceptibility. PLoS One. 2012;7(8):e43907.
Genetická podmínka pro vznik celiakie
Sdílení genetické predispozice mezi autoimunitními chorobami RA - revmatoidní artitida JIA - juvenilní idiopatická artritida T1D - diabetes I. typu MS - roztroušená skleróza IBD nespecifické střevní záněty Stankov K, Benc D, Draskovic D. Pediatrics. 2013;132(6):1112-22.
K čemu je (bude) dobrá znalost nonhla genetiky DM I. typu?
nonhla genetika diabetu I. typu Definice genetické složky (rizika) onemocnění Vyhledávání jedinců v riziku pouze v indikovaných případech (vysoce rizikové varianty, rodinný výskyt nemoci) Predikce onemocnění nonhla varianty jsou součástí některých systémů odhadu rizika Genetic scores *DAISY: PTPN22 rs5476601 TT, UBASH3A rs11203203 AA *BABYDIAB: IFIH1, CTLA4, PTPN22, IL18RAP, SH2B3, KIAA0350, COBL, ERBB3 * Redondo et al. Genetics of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2017 Nov 2. doi: 10.1111/pedi.12597.
nonhla genetika diabetu I. typu Diagnostika (určení příčiny) monogenních forem diabetu (sekvenování - NGS) Pochopení patogenetických mechanismů na molekulární úrovni upřesnění účasti signalizačních drah a konkrétních molekul Identifikace cílových molekul pro zaměření nových způsobů profylaktických zásahů u rizikových jedinců Prognóza, profylaxe a léčba komplikací DM I. typu individualizovaná medicína