Nové možnosti léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty

Nové možnosti léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty Doc. MUDr. Miroslav Hanuš, CSc.; MUDr. Michaela Matoušková Urocentrum Praha Souhrn Hanuš M, Matoušková M.. Remedia 2012; 22: 254 262. Karcinom prostaty je nejčastějším solidním nádorovým onemocněním a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologická onemocnění v České republice, západních zemích a v USA. Úmrtí nemocných způsobuje kastračně rezistentní varianta onemocnění, progredující lokálně a metastazující, nejčastěji do kostí. V širším slova smyslu rozumíme progresí nárůst hladiny prostatického specifického antigenu, vznik nových ložisek či zvětšování již diagnosticky ověřených a/nebo klinické zhoršení obtíží. Primární citlivost nádorové buňky na klasickou androgenní deprivaci mizí a nádor i přesto progreduje. U případů, kdy není dostatečně účinná nebo kdy není možná dosud nejvíce používaná chemoterapie docetaxelem, měl lékař jen velmi omezené další možnosti léčby. Nové objevy mechanismů signálních cest stimulujících buněčný androgenní receptor (AR) v prostředí androgenní deprivace vedou logicky k hledání molekul, které stimulaci inhibují. Cílem je zpomalit průběh onemocnění a prodloužit přežití. Stávající přípravky lze rozdělit do skupin podle místa a způsobu účinku. Vedle cíleného zásahu zaměřeného na AR zahrnuje nové léčebné armamentarium non-androgenní signální cíle, dále možnost imunoterapie, imunomodulace, některé enzymatické blokátory, nová chemoterapeutika a cílené ovlivnění buněk kostních metastáz. Tento nadějný směr je označován jako cílená léčba. Článek předkládá aktuální přehled přípravků, jejichž ověřování ve studiích velmi pokročilo a přináší slibné výsledky. Klíčová slova: karcinom prostaty kastračně rezistentní onemocnění nové možnosti léčby (cílená léčba). Summary Hanus M, Matouskova M. New treatment options for castrate-resistant prostate cancer. Remedia 2012; 22: 254 262. Prostate cancer is the most common type of solid tumors and the second leading cause of cancer deaths in the Czech Republic, Western countries and the USA. Death of the patients is caused by castrate-resistant variant of the disease, which progresses locally and metastasizes mostly to the bones. In a broader sense, the progression is understood as an increase in the level of prostate-specific antigen, the emergence of new foci or enlargement of already diagnostically proven ones, and/or clinical worsening of symptoms. Primary sensitivity of tumor cells to conventional androgen deprivation disappears and the tumor still progresses. In cases where the docetaxel chemotherapy was impossible or not efficient enough, physicians had only very limited additional treatment options. New discoveries in mechanisms of cellular signaling pathways stimulating the androgen receptor (AR) in an androgen-deficient environment lead logically to the search of drug molecules that inhibit the stimulation. The aim is to slow the progression of the disease and to prolong survival. Existing products can be divided into groups according to site and mechanism of action. Apart from targeted intervention aimed at AR, new therapeutic armamentarium includes non-androgenic signaling targets, the possibility of immunotherapy, immunomodulation, certain enzymatic blockers, new chemotherapeutics, and targeted interference of cells of bone metastases. This encouraging way is referred to as targeted therapy. The paper presents an overview of current products, whose verification in studies progressed remarkably and is yielding promising results. Key words: prostate cancer castrate-resistant disease new possibilities of treatment (targeted therapy). Úvod Od klíčového objevu závislosti růstu prostatické buňky na androgenech uplynulo více než sedmdesát let. Tento princip je dodnes v léčbě karcinomu prostaty využíván. Na bližší objasnění mechanismu hormonální senzitivity i rezistence je léta soustředěn molekulární, základní i aplikovaný výzkum. Postupně byla definována osa hypotalamus hypofýza varle, kde je produkce hlavního androgenu testosteronu (T) řízena na principu zpětné vazby. Dalším objevem byla identifikace vazebného místa na prostatické buňce, označeného jako androgenní receptor (AR); postupně byla definována kaskáda dějů, na jejímž počátku stojí aktivace AR a na konci reduplikace prostatické buňky. Pro léčbu karcinomu prostaty bylo pak důležité rozpoznat odchylky metabolických dějů od fyziologické biosyntézy prostatické buňky a definovat, jaké změny podmiňují hormonální rezistenci, tedy další růst nádoru pokračující navzdory snížení hladiny androgenů. Výzkum prokázal složitost mechanismu onkogeneze karcinomu prostaty, kde se uplatňuje mnoho faktorů obcházejících princip androgenní stimulace. Jsou hledány cesty, jak ovlivnit i děje nezbytně související s růstem nádoru (stimulace vaskularizace, imunologická tolerance). Pro klinika je obtížné orientovat se ve velmi rozsáhlé literatuře soustředěné na tuto problematiku. Aktuální stav léčby karcinomu prostaty Karcinom prostaty je prakticky vždy primárně (v době stanovení diagnózy) hormonálně senzitivní. V průběhu léčby však citlivosti ubývá, karcinom přestává odpovídat na prostředí chudé na androgeny, onemocnění progreduje lokálně a později metastazuje. V této fázi hovoříme o kastračně rezistentním karcinomu prostaty (CRPC castrate-resistant prostate cancer). Definic CRPC existuje několik, snad nejčastěji přijímanou je nález trojnásobného po sobě jdoucího zvýšení hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) nad hraniční hodnotu (nadir). Dochází k němu při kastrační hodnotě testosteronu, i přes sekundární hormonální manipulaci a po čtyřtýdenním vysazení androgenu s rtg progresí anebo bez ní [1]. CRPC v současné době představuje terapeuticky nezvládnutelné stadium, kdy celkové přežití (OS) pacienta od selhání hormonální léčby nepřesahuje v průměru 18 měsíců, v závislosti na rozsahu onemocnění. V této fázi jsou charakteristické typické symptomy významně ovlivňující kvalitu života (nechutenství a hubnutí, anémie, únava, bolesti, fraktury a další). Všechny varianty hormonální léčby jsou založeny na závislosti růstu buněk karcinomu prostaty (CAP) na stimulaci androgeny. Tento svůj objev publikovali autoři C. Huggins a C. Hodges v roce 1941, v roce 1965 jim za něj byla udělena Nobelova cena [2]. 254

Obr. 1 Osa hypotalamus hypofýza varle, princip chemické kastrace; převzato z Remedia 1/2010. ACTH adrenokortikotropní hormon; CRH kortikoliberin; DHEA dehydroepiandrosteron; DHT dihydrotestosteron; FSH folikuly stimulující hormon; LHRH hormon uvolňující LH, gonadorelin, GnRH; 17β-HSD 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza; LH luteinizační hormon Při snížení hodnot testosteronu pod kritickou mez 1,73 nmol/l (tzv. kastrační hodnotu testosteronu) se růst nádorových buněk zpomaluje, případně se může zcela zastavit. Základním stimulem replikace prostatické buňky je testosteron, androgen produkovaný Leydigovými buňkami varlete. Produkce testosteronu je řízena hypotalamo-hypofyzárně-testikulární osou prostřednictvím gonadotropin releasing hormonu (GnRH, gonadorelin, LHRH hormon uvolňující LH), následně pak lutropinem (LH) s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) a zpětnovazebnými mechanismy. Testikulární produkce přesahuje 92 %, cca 5 % testosteronu pochází z kůry nadledvin a asi 2 % vznikají periferní konverzí v tukové tkáni z estradiolu. Vlastním účinným androgenem je dihydrotestosteron (DHT) konvertovaný enzymem 5α-reduktázou z testosteronu v prostatické buňce. Enzym 5α-reduktáza existuje ve dvou izomerech, především typ II dosahuje vysoké koncentrace v prostatě, kůži i v tukové tkáni. DHT vytváří vazbou na specifické androgenní receptory (AR) komplex DHT-AR a spouští kaskádu proteosyntézy a replikace buňky. Cíleným zásahem na jednom nebo několika místech bráníme buněčné replikaci a navodíme apoptózu citlivých nádorových buněk [3]. Karcinom prostaty je v převážné většině případů charakterizován velmi pomalým růstem. Při diagnóze v časné fázi onemocnění lze předpokládat fatální vliv na nositele za 15 i více let. V klinické praxi produkce testosteronu byla, a dosud stále je, snižována chirurgickou kastrací nebo, pro nemocné přijatelnější formou, blokádou signální cesty stimulující produkci T ve varleti označovanou jako chemická kastrace. Tento děj je navozen farmakologicky, centrálním potlačením produkce LHRH podáváním agonistů nebo antagonistů LHRH, tedy zásahem na ose hypotalamus hypofýza varle (obr. 1). Z hlediska onkologické bezpečnosti je léčba analogy či antagonisty LHRH léčbou první volby u pacientů indikovaných k hormonální terapii. Jinou možností snížení androgenní stimulace AR je blokáda dehydrogenace T na DHT finasteridem či dutasteridem, který inhibuje enzym 5α-reduktázu. Konečně lze inaktivovat androgenní receptor kompetitivní vazbou molekuly antiandrogenních léků na vazebná místa testosteronu. Sem patří steroidní a nesteroidní antiandrogeny. Pokud jsou využity uvedené léčebné modality současně, hovoříme o maximální (totální, komplexní) androgenní blokádě (MAB, TAB, CAB). Tato možnost je využívána, pokud podávání jednoho preparátu nemá dostatečný účinek [4]. Nové vědecké poznatky i empirické zkušenosti z poslední dekády mění názory na plošnou diagnostiku i ofenzivní léčebné postupy. V této souvislosti jsou i na světových fórech zmiňovány pojmy overdiagnosis a overtreatment. Vedle klasických postupů, radikální prostatektomie (RRP), hormonální deprivace nebo radioterapie je uznávanou terapeutickou variantou i aktivní vyčkávání (AS active surveillance). Problémem však je obtížné stanovení maligního biologického potenciálu u konkrétního nádoru v době diagnózy. Lékař, ale i pacient, stojí před závažným rozhodnutím, jaký postup zvolit. AS představuje konzervativní postup formou pečlivého sledování, aniž by byl vyloučen následný aktivní terapeutický postup [1]. Protože nejsou k dispozici dostatečně přesná kritéria pro stanovení maligního potenciálu nádoru, je volba AS závislá na zvážení dostupných parametrů klasifikace nádoru, zkušenostech lékaře i uvážení pacienta. Pacient je podrobně poučen a musí zvážit přínosy 255

Obr. 2 Možnosti ovlivnění CRPC; volně podle [14, 15] Stein, et al., 2012; George, Moul, 2012. ACTH adrenokortikotropní hormon; APC antigen prezentující buňka; AR androgenní receptor; CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4; DHEA dehydroepiandrosteron; DHT dihydrotestosteron; ET A receptor endotelinu 1; ET-1 endotelin 1; MHC I major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní systém; PAP prostatická kyselá fosfatáza; RANK receptor activator of nuclear factor κb; RANKL receptor activator of nuclear factor κb ligand; VEGF vascular endothelial growth factor, vaskulární endotelový růstový faktor i přijmout rizika, která mu AS přináší. Hlavním rizikem je možnost lokální progrese onemocnění, metastazování nebo ztráta hormonální senzitivity. Postupná ztráta citlivosti karcinomu na deprivaci androgenů se nejprve začíná manifestovat pozvolnou elevací hladiny PSA při kastračních hladinách testosteronu. Byl zkoumán empiricky dlouho známý tzv. antiandrogen withdrawal phenomena (AAWP), kdy náhlé vysazení antiandrogenů vedlo po 4 6 týdnech u 15 30 % nemocných k výraznému poklesu hladiny PSA. Tento pokles může trvat až 6 měsíců. AAWP je evropskými guidelines (GDL) uváděn jako možný terapeutický zásah. V polovině devadesátých let byl publikován vysvětlující názor, že podávání antiandrogenů navozuje mutaci AR receptoru. Podávaný antiandrogen pak působí na vzniklý fenotyp jako aktivační ligand. Odebrání antiandrogenu vyvolává AAWP efekt [5]. Navození mutace AR může do jisté míry omezit intermitentní androgenní suprese (IAS), kdy podávání antiandrogenu při poklesu koncentrace PSA na jednotkové hodnoty přerušujeme a nemocného pouze pečlivě sledujeme laboratorně i klinicky. Při vzestupu koncentrace PSA na hodnotu vyšší než 10 μg/l nebo vzestupu o 50 % nad nadir léčbu opět zahajujeme. Tato metoda má mnohé výhody. Vedle příznivého psychologického efektu se u dříve sexuálně aktivních jedinců částečně vrací erektilní funkce (libido obvykle zůstává zachováno), pacient je ve větší psychické pohodě i v lepší fyzické kondici. OS však intermitencí ovlivněn není. Z popsaného biochemického efektu lze dovozovat, že je snižována i pravděpodobnost vzniku mutací AR. IAS lze několikrát úspěšně opakovat, i když efekt slábne [1]. Při selhání účinku hormonální manipulace, tedy při vzniku rezistence, zůstává metodou volby chemoterapie jako jediná prokázaná účinná léčba CRPC, avšak pouze s paliativním efektem. Řada cytostatik se zkoušela s minimálním efektem v monoterapii. Prvním cytotoxicky působícím přípravkem používaným v diagnóze mcrpc byl derivát antrachinonu mitoxantron (MTX), cytostatikum s interkalačním mechanismem účinku, jež bylo schváleno FDA v roce 1996 ke klinickému použití. MTX inhibuje topoizomerázu II. Tím vyřazuje její protektivní a reparativní účinek na poškozené struktury molekul DNA i RNA. MTX také inhibuje celulární imunitní reakci. V kombinaci s prednisonem doporučují GDL Evropské urologické asociace podávat MTX u symptomatického pacienta s CRPC, kde můžeme pozorovat analgetický účinek bez dopadu na přežití. Velkým přínosem v léčbě CRPC byl objev taxanů izolovaných z tichomořského tisu. Vazbou na β-podjednotku tubulinu vyvolávají taxany polymerizaci mikrotubulů a tím inhibují buněčnou mitózu. Dále fosforylací bcl-2 urychlují apoptózu nádorových buněk. Mají též antiangiogenní vlastnosti. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří útlum krvetvorby, neuropatie, myalgie, pocit únavy, průjem, alopecie, změny na kůži a nehtech. Premedikací kortikosteroidy je možné zmírnit retenci tekutin. Taxany jsou kontraindikovány u vážnějších funkčních jaterních onemocnění. V roce 2004 byly schváleny FDA ke klinickému použití. V léčbě CRPC je podáván docetaxel (extrakt Taxus baccata), obvykle v kombinaci s prednisonem. 256

Tab. 1 Možnosti ovlivnění hladin T při terapii karcinomu prostaty antiandrogeny agonisté a antagonisté LHRH chemoterapie inhibitory biosyntézy androgenů mechanismus účinku blokování vazby na AR suprese produkce testikulárního T cytotoxický inhibice androgenní produkce Nové možnosti léčby CRPC principy a cílová místa Přes nesporný přínos cytostatické léčby CRPC jde o modalitu paliativní. Nádor posléze progreduje lokálně i metastazuje predilekčně do kostí. Další soustředěný výzkum prokázal, že nádorová buňka se na nízkou hladinu androgenu adaptuje a využívá další (jinak marginální) zdroje androgenů, a to tvorbu v nadledvině či přímo intracelulárně, v buňce karcinomu prostaty. Umí využít též příbuzné steroidy a vytváří si i náhradní cesty k udržení aktivity receptoru. Významně pokročily znalosti o struktuře a funkci androgenního receptoru, úvodní molekuly vyvolávající řetězec složitých dějů vedoucích k biosyntéze nádorové buňky. AR je ligandy aktivovaný transkripční faktor z podskupiny steroidních hormonů patřících do velké rodiny nukleárních receptorů. Zprostředkovává buňce androgenní signály a je kódován na chromozomu X. AR sestává z 919 aminokyselin a obsahuje tyto dosud popsané strukturální a funkční domény: N-terminálmí transaktivační doménu (kódovanou exonem 1), DNA vážící doménu (DBD), kódovanou exony 2 a 3, schopnou identifikovat specifické sekvence DNA zvané AREs (androgen response elements). Dále je zde ligandy vážící doména, skladující androgeny (LBD, ligand- -binding domain, exony 4 8), situovaná na C-terminálním úseku. Androgenní receptor ještě obsahuje dva transaktivační lokusy AF-l lokalizovaný na N terminální doméně a AF-2 lokalizovaný na LBD. Mezi DBD a LBD je situován vazebný region obsahující acetylační motiv. AR má pevně definovanou stavební i funkční organizaci. Zdá se, že enzymaticky ovlivňovaná rovnováha mezi acetylací a deacetylací hraje velmi důležitou roli v genové regulaci AR. Funkci AR významně ovlivňují též kinázy. Androgenní receptor má schopnost vázat se na úseky genů, které ovlivňují růst, přežívání a reduplikaci prostatických buněk. Tuto vlastnost si uchovává cílová tkáň varle nadledvina tumor T testosteron; AR androgenní receptor; LHRH hormon uvolňující luteinizační hormon Modře označená políčka tabulky znázorňují cílové tkáně, které jsou ovlivněny uvedenými přípravky. i u buněk nádorových. Hovoříme-li dále o hormonální manipulaci, zahrnuje tento přístup endokrinní regulaci androgenů, chirurgickou i chemickou kastraci a nově inhibici enzymů steroidogeneze a inhibici vlastního AR [6]. U CRPC se však uplatňují další mechanismy udržující funkční aktivitu AR. Mezi ně patří amplifikace nebo somatická mutace AR, hyperaktivita AR a pozměněná reakce s kofaktory, které v souhrnu vedou k promiskuitní aktivaci receptoru non- -androgenními ligandy a růstovými faktory [7]. Pro vývoj nových léků inhibujících progresi CRPC bylo nezbytné detailnější poznání vhodných cílových míst zúčastněných ve složité biosyntéze vyúsťující v reduplikaci nádorové buňky. Biosyntéza probíhá v prostředí chudém na androgeny, s využitím adaptivních biochemických procesů, kde si úvodní molekula (androgenní receptor) stále uchovává schopnost iniciace. Udržení této vlastnosti je v současné době vysvětlováno řadou dále uváděných mechanismů [3]. Bylo doloženo, že hladina testosteronu v buňce CRPC i v buňkách metastáz je podobná jako u nekastrovaných jedinců. Je to připisováno zvýšené expresi enzymů steroidogeneze androgenů konvertujících T na DHT. Další změnou je amplifikace DNA, která podmiňuje zviditelnění AR. Receptor se stává více citlivým na aktivaci nízké hladiny ligandů (androgenů) [8]. Mutace androgenního receptoru, zvláště v oblasti DBD, vede k jeho aktivaci neandrogenními steroidními molekulami a také paradoxně molekulami antiandrogenů. Jak zmíněno, je tak vysvětlován náhlý pokles hladiny PSA po vysazení léčby antiandrogeny (AAWP) [8]. V nedávné době však byla vyslovena domněnka i o jiném možném mechanismu AAWP. Jde o propojení dvou AR mutant s delecí exonů 5, 6, 7, jehož výsledkem je nová schopnost translokace AR do jádra i bez navázání ligandů (androgenů) [9, 10]. Aktivace androgenního receptoru může probíhat i prostřednictvím odlišných transdukčních cest, kde se uplatňují jiné stimulující faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF epidermal growth factor), dále inzulinu podobný růstový faktor (IGF insulin-like growth factor), receptor tyrozinkinázy. Kinázy patří do velké skupiny kináz označovaných jako SFK (Src family kinases), u nichž je prokázáno ovlivňování základních intracelulárních procesů zahrnujících buněčný růst, dělení, morfologii, migraci, prodloužené přežívání a též modifikace signálů [11]. Non-receptorové tyrozinkinázy přenášejí signály od jiných receptorů, jako je EGF, růstový faktor z destiček (PDGF platelet-derived growth factor) a vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF vascular endothelial growth factor). Jejich hladina může být zvýšena až o 30 % u pacientů s karcinomem prostaty. Také IGF-1R (insulin-like growth factor 1 receptor) vykazuje transformační aktivitu (migrace, adheze, invaze) a antiapoptotickou aktivitu, zjišťovanou především u metastáz CRPC. Předpokládá se, že nález zvýšené Tab. 2 Účinnost abirateron acetátu ve studii COU-AA-301 čas do progrese PSA (měsíce) radiologické PFS (měsíce) odpověď dle PSA objektivní odpověď dle kritérií RECIST AAC + prednison (95% CI; n = 797) placebo + prednison (95% CI; n = 398) HR (95% CI) 8,5 (8,3 11,1) 6,6 (5,6 8,3) 0,63 (0,52 0,78) < 0,0001 5,6 (5,6 6,5) 3,6 (2,9 5,5) 0,66 (0,58 0,76) < 0,0001 235 (29,5 %) 22 (5,5 %) < 0,0001 118 (14,8 %) 13 (3,3 %) < 0,0001 AAC abirateron acetát; HR hazard ratio; PSA prostatický specifický antigen; PFS přežití bez progrese podle [17] Fizazi, et al., 2012 p 258

Graf 1 Vliv podání abirateron acetátu (AAC) na celkové přežití (OS) ve srovnání s placebem (výsledky studie COU-AA-301); podle [17] Fizazi, et al., 2012. exprese IGF-1R u nádorových buněk může být považován za nepříznivý prognostický faktor [12]. Rezistence CRPC se může projevovat snížením apoptózy nádorových buněk, kterou terapeuticky indukuje androgenní deprivace. Překlenutí tohoto efektu je možné zvýšenou aktivitou antiapoptotických proteinů, např. zmíněného bcl-2 [13]. Konečně k hormonální rezistenci udržující si růstovou schopnost mohou přispět i kmenové buňky karcinomu prostaty. Bylo prokázáno, že tyto nečetné buňky nepotřebují pro přežití androgeny. Mohou tedy být příčinou rezistence a udržovat nádorový růst v průběhu hormonální léčby. Jejich identifikace je možná průkazem integrinu α1β1 a CD133 na povrchu nádorové buňky. Tato cesta by mohla být i cíleným zásahem léčebně využitelná [8]. Nové možnosti léčby CRPC přípravky Vedle nových možností zásahu do hormonálního prostředí a funkce AR byly a jsou hledány cesty, jak zasáhnout do jednotlivých fází růstu nádorové buňky. Děje se tak např. inaktivací prorůstových faktorů, stimulací imunitních reakcí, potlačením angiogeneze a dalšími způsoby (obr. 2) [14, 15]. Předkládáme výsledky studií ověřujících nové přípravky syntetizované na podkladě poznání možných nových terapeutických cílů metabolismu CRPC. Léčebný efekt je obvykle ve studiích srovnáván s dosud nejpoužívanější léčbou, docetaxelem v kombinaci s prednisonem. Někdy jde jen o obměnu stávajících molekul, jindy jsou preparáty zcela nové. Přípravky lze seskupovat podle mechanismu účinku. Graf 2 Přežití bez progrese onemocnění ve studii TROPIC; podle [21] De Bono, et al., 2010. Hormonální deprivace, nové přípravky Jak již bylo uvedeno, mnoho let se používají steroidní a nesteroidní antagonisté androgenních receptorů (antiandrogeny), které vazbou na androgenní receptory vedou k jejich inaktivaci. Bližším poznáním biologických procesů byly objeveny další možnosti ovlivnění této cesty (tab. 1). Ve III. fázi klinického zkoušení je ověřován abirateron acetát (AAC), který navozuje ireverzibilní inhibici CYP17 (17α-hydroláza a C17, 20-lyáza), tedy blokuje hydroxylaci pregnenolonu. Studie NCT00091442 (COU-AA-301; AAC + prednison vs. placebo + prednison) prokázala u nemocných předléčených docetaxelem významné prodloužení OS o 4,6 měsíce a zlepšení přežití bez progrese (PFS progression free survival) o 5,6 měsíce oproti 3,6 měsíce, viz tab. 2 [16, 17]. Primárním sledovaným parametrem bylo OS. Závěrečná analýza prokázala snížení rizika úmrtí o 53,4 % ve skupině s AAC proti placebu (graf 1), navíc výsledky dokládají prodloužení doby do biochemické i radiologické progrese. Ze subanalýzy studie je zřejmé, že nelze očekávat odpověď u mužů s vysokým Gleasonovým skóre (> 8), u pacientů předléčených dvěma a více režimy chemoterapie a u nemocných, kteří neodpovídali na léčbu docetaxelem [17]. Logicky se i u AAC nabízí možnost lepší odpovědi u nepředléčených pacientů. První odpověď na možnost aplikace abirateron acetátu chemonaivním pacientům přinesly výsledky studie COU-AA-302, prezentované na kongresu ASCO 2012. I v této studii jsou primárními sledovanými parametry OS a radiologické PFS. V únoru 2012 byla po průběžné analýze studie otevřena a pacienti z větve s placebem mohou být převedeni na léčbu AAC [18]. 19. září 2012 pak FDA na podkladě dat z výše uvedené studie garantoval zrychlené řízení v indikaci podání abirateronu v linii léčby před docetaxelem. Dalším přípravkem v této skupině je orteronel (TAK-700), selektivní nesteroidní inhibitor C17,20 lyázy. Je ověřován ve dvou studiích fáze III. Je studován i TOK- -001, duální antiandrogen a inhibitor CYP17. Studie III. fáze PREVAIL a AFFIRM [40] prokázaly léčebný efekt perorálního preparátu MDV3100 (enzalutamid) u nepředléčených i předléčených nemocných. Zde je navíc, vedle inhibice biosyntézy androgenů, tlumena i jaderná translokace a vazba AR na jadernou DNA. Proti klasickým antiandrogenům je udáván až osminásobný účinek. Na androgenní signální dráhu mají tlumivý vliv i proteiny tepelného šoku (heat shock protein Hsp90). Cytotoxické přípravky (cytostatika) Od počátku devadesátých let je používán antracendion, mitoxantron, v kombinaci 259

s prednisonem. Od roku 2004 jej nahradil v uroonkologii z větší části docetaxel v kombinaci s prednisonem na podkladě studií fáze III (TAX 327 a SWOG 9916) [19, 20], kdy byl prokázán významně delší interval PFS (19 měsíců), i když střední doba přežití (OS) nebyla významněji ovlivněna (1,9 měsíce). Slibným novým přípravkem ze skupiny taxanů je taxan III. generace kabazitaxel, testovaný ve studii III. fáze (TROPIC) [21, 41] u pacientů předléčených docetaxelem nebo s progresí při léčbě docetaxelem. Do studie TROPIC bylo zařazeno 775 mužů s mcrpc, kteří při léčbě perorálním prednisonem v dávce 10 mg/den byli randomizováni do ramene s mitoxantronem (12 mg/m 2 1krát za 3 týdny; n = 377) nebo do ramene s kabazitaxelem (25 mg/m 2 1krát za 3 týdny; n = 378). Primárním cílem studie bylo hodnocení OS; sekundárním cílem bylo PFS, hodnocení odpovědi na léčbu, sledování bolesti a bezpečnost podání. Medián dalšího sledování představoval 12,8 měsíce. Medián léčebných cyklů činil 6 cyklů v rameni s kabazitaxelem a 4 cykly v rameni s mitoxantronem. V primární analýze dosáhli pacienti léčení kombinací kabazitaxel/prednison signifikantně delšího OS a PFS (graf 2) ve srovnání s režimem mitoxantron/prednison (15,1 měsíce vs. 12,7 měsíce, HR 0,70; 95% CI 0,59 0,83; p < 0,0001). Studie TROPIC je jednou z mála, kde šlo o srovnání proti účinné látce, nikoliv proti tzv. best supportive care. Nejvýznamnější v toxicitě léčby byla hematologická toxicita (tab. 3), z nehematologické toxicity pak průjmy, nauzea a únava. Studie TROPIC uzavírá, že podávání kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem statisticky signifikantně prodlužuje přežití u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty po předchozí léčbě docetaxelem. Do skupiny cytostatik jsou řazeny i epothilony (ixabepilon a patupilon), tvořící novou skupinu. Interferencí s tubulinem narušují rovnováhu polymerizace a depolymerizace mikrotubulů a tím brání buněčné mitóze. Jsou lépe hydrosolubilní, a tím vyvolávají méně nežádoucích účinků než dřívější taxany, které způsobují hypersenzitivitu a kardiotoxicitu v důsledku přidaných solubilizujících kremoforů. Je připravena studie III. fáze s ixabepilonem a probíhá studie fáze II s patupilonem, obě jako druhá linie po léčbě docetaxelem [22]. Z nových přípravků na bázi platiny byla syntetizována satraplatina (JM216); jedná se o sloučeninu třetí generace na bázi platiny určenou k perorálnímu použití. Ve studii SPARC je její podávání ověřováno jako léčba druhé linie v kombinaci s prednisonem po terapii docetaxelem. Tato léčba vykazuje signifikantní zlepšení PFS [23]. Tab. 3 Hematologická toxicita ve studii TROPIC kabazitaxel + prednison (n = 371) mitoxantron + prednison (n = 371) stupeň I IV, n (%) stupeň III IV, n (%) Ovlivnění (inhibice) angiogeneze Inhibice růstu cévního zásobení významně limituje nádorovou progresi. Delší dobu je s tímto cílem podáván parenterální bevacizumab, který však není indikován pro léčbu karcinomu prostaty. Nyní dospěla do závěrečného stadia studie III. fáze s přípravkem aflibercept (VEGFTrap), který neutralizuje faktory skupiny VEGF. Výsledky ještě nejsou k dispozici. Jde o kombinaci s docetaxelem. Aflibercept je složitý protein s vysokou afinitou na vazebná místa receptorů VEGFR1 a VEGFR2, které medializují angiogenezi. Touto cestou se významně redukuje růst u řady nádorů [24]. Inhibice angiogeneze je prokázána u imunomodulačních preparátů thalidomidu a jeho derivátů (skupina IMiDs). Lenalidomid, orální derivát thalidomidu s významně nižšími vedlejšími příznaky, moduluje intracelulární prostředí nádorové buňky, inhibuje TNF-α, angiogenezi a proliferaci; u CAP je ověřován studiemi fáze II [25]. Ve fázi III klinického zkoušení u asymptomatických a mírně symptomatických CRPC je studován inhibiční efekt cévního růstu při podávání přípravku tasquinimod (versus placebo). Tasquinimod zvyšuje produkci TSP1 mrna a následně extracelulární sekreci TSP1 (trombospondinu 1), který tím tlumí produkci VEGF a proteinu HIF-1α androgenního receptoru. Tento mechanismus vede k inhibici iniciálního stupně angiogeneze [26]. Stimulace imunitní odpovědi (imunoterapie) Léčebný efekt je založen na imunitní reakci systému nositele na zviditelněný antigen nádorové prostatické buňky. V roce 2010 na podkladě výsledků studií IMPACT, D9901 a D9902 schválil FDA (USA) autologní vakcínu sipuleucel-t. Jedná se o protinádorovou vakcínu obsahující aktivované autologní mononukleáry periferní krve nositele a buňky nesoucí antigen. Ty jsou aktivovány ex vivo s rekombinantním proteinem, skládajícím se z molekuly stupeň I IV, n (%) stupeň III IV, n (%) neutropenie 347 (94) 303 (82) 325 (88) 215 (58) febrilní neutropenie 28 (8) 5 (1) anémie 361 (97) 39 (11) 302 (81) 18 (5) leukopenie 355 (96) 253 (68) 343 (92) 157 (42) trombocytopenie 176 (47) 15 (4) 160 (43) 6 (2) podle [21] de Bono, et al., 2010 prostatické kyselé fosfatázy a GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) jako aktivátoru buněčné imunity. Přípravek je zatím dostupný v USA a i tam je jeho použití omezeno na okruh vybraných klinických pracovišť. Dosavadní výsledky udávají prodloužení OS o 3,9 měsíce, avšak PFS nebyl ovlivněn [27]. V České republice probíhají studie fáze II s využitím autologního léčivého přípravku buněčné protinádorové imunoterapie s aktivovanými dendritickými buňkami (DCVAC/PCa) u pacientů s mcrpc, ale také u pacientů v časných fázích onemocnění. Na rozdíl od sipuleucelu-t nevyužívá k pulzaci dendritických buněk pouze jediný antigen ACPT, nýbrž celou nádorovou linii z buněk karcinomu prostaty LNCaP. Rovněž DCVAC/PCa je vyráběn individuálně z leukaferetického produktu. Subkutánní aplikace je pohodlnější pro pacienta. V roce 2013 bude zahájena registrační studie fáze III v Evropě i USA. Další vakcína PROSTVAC-VF se skládá ze dvou virových vektorů, z nichž každý kóduje transgeny pro PSA, a dále ze tří kostimulačních molekul (B7.1, ICAM-1 a LFA-3). Je ověřována ve studii III. fáze proti docetaxelu, i když výsledky fáze II byly rozporuplné [28]. Ve studiích VITAL-1 a VITAL-2 byla ověřována účinnost vakcíny GVAX. Vakcína je tvořena geneticky adenoviry modifikovanými nádorovými buňkami CAP produkujícími hormon GM-CSF, který stimuluje imunitní odpověď organismu nositele. Dokončená studie VITAL-2 přinesla slibné výsledky a v současnosti probíhá studie VITAL-3 (GVAX plus docetaxel vs. docetaxel plus prednison) [29]. Léčba zacílená na kostní metastázy Vedle stále hojně užívaných bisfosfonátů je v klinickém použití denosumab. Jde o monoklonální protilátku, která vazbou na RANK ligand, mediátor maturace, funkce i přežívání osteoklastů, zpomaluje osteolýzu, vznik metastáz a riziko kostní destrukce. FDA schválil v roce 2011 denosumab ke 260

Tab. 4 Studie, které dokumentují pokroky v přežití u pacientů s mcrpc studie III. fáze, výsledky jsou však zatím rozporuplné [34]. TAX 327 (n = 1006) IMPACT (n = 512) TROPIC (n = 755) COU-AA-301 (n = 1195) ALSYMPCA (n = 922) AFFIRM (n = 1199) stadium onemocnění design studie HR přežití (měsíce) mcrpc asymptomatický mcrpc post-docetaxel post-docetaxel post-docetaxel nebo unfit pro docetaxel docetaxel/prednison vs. mitoxantron/prednison 0,76 18,9 vs. 16,5 sipuleucel-t vs. kontrola 0,78 25,8 vs. 21,7 kabazitaxel/prednison vs. mitoxantron/prednison abirateron/prednison vs. placebo/prednison 223 radium/supportive care vs. placebo/supportive care 0,70 15, vs. 12,7 0,65 14,8 vs. 10,9 0,70 14,9 vs. 11,3 post-docetaxel MDV3100 vs. placebo 0,63 18,4 vs. 13,6 mcrpc metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty podle [17, 19, 21, 27, 35, 40] Fizazi, et al., 2012; Berthold, et al., 2008; De Bono, et al., 2010; Kantoff, et al., 2010; Parker, et al., 2012; Scher, et al., 2012 Radiofarmaka v kostním metabolismu Radionuklidy představují novou možnost cílené léčby kostních metastáz. Imitují kalcium a jsou takto inkorporovány do buňky CRPC. Radionuklidy alfa emitují vysokou radiaci na krátkou vzdálenost (asi do 10 buněčných průměrů) navozující rozvolnění DNA šroubovice. Tím vedou ke smrti buňky. Vzhledem k mechanismu účinku působí difuzně, tedy i na mikrometastázy. Proti emitérům beta zatěžují tkáň významně nižší radiací. Prvním představitelem těchto radiofarmak je radium 223 (alfaradin). Ve studii fáze III (ALSYMPCA) u metastazujícího CRPC bylo proti placebu prokázáno prodloužení mediánu OS o 3,6 měsíce a medián do první SRE byl 5,5 měsíce [35, 36]. klinickému použití na podkladě výsledků rozsáhlé studie uskutečněné v 342 centrech s 1902 pacienty. Studie prokázala významné prodloužení doby do kostních komplikací (SRE skeletal related events) na medián 20,7 měsíce proti 17,1 měsíce při podávání kyseliny zoledronové. Více se vyskytovala hypokalcemie, obávaná nekróza čelisti byla zjištěna u 22 pacientů, zatímco při léčbě kyselinou zoledronovou se nekróza čelisti objevila u 17 pacientů [30]. Denosumab byl schválen FDA k léčbě pacientů s karcinomem prostaty i k prevenci kostních příhod u mužů léčených androgenní deprivací [31]. Další slibnou cestu představuje dasatinib. Tento inhibitor SRC protoonkogenu ze skupiny non-receptorových tyrozinkináz, enzymů podílejících se na fosforylaci buněčných proteinů SRC, se významně podílí na aktivitě osteoklastů, proliferaci osteoblastů a metabolismu kostní tkáně. Po ukončeném náboru jsou vyhodnocovány výsledky studie III. fáze z hlediska ovlivnění OS. Dasatinib byl aplikován v kombinaci s docetaxelem [32]. Stimulace apoptózy (custirsen) Již delší dobu je znám protein clusterin vykazující antiapoptotický účinek. Clusterin má zvýrazněnou expresi u různých nádorů, včetně karcinomu prostaty. Předpokládá se jeho protektivní účinek proti radioterapii, chemoterapii i hormonální léčbě. Ve studii fáze II byl ověřován custirsen, inhibitor clusterinu, v kombinaci s docetaxelem a prednisonem proti docetaxelu a prednisonu. I když nebylo dosaženo 50% poklesu hodnot PSA, podávání trojkombinace vedlo k mírnému prodloužení PFS (7,3 vs. 6,1 měsíce) a OS (23,8 vs. 16,9 měsíce). Nyní probíhají dvě studie fáze III: v jedné dostávají pacienti s CRPC v první linii custirsen v kombinaci s docetaxelem a prednisonem, v další je nemocným s CRPC podáván ve druhé linii léčby custirsen s docetaxelem. Využití antagonistů endotelinových receptorů ET A Endotelin ET-1 (IGF a PDGF) působí v konečné fázi kostní mineralizaci, která převažuje nad resorpcí a vede ke vzniku osteoblastických metastáz. ET-1 se váže na plazmatický receptor ET A, který působí jako faktor prodlužující buněčné přežití. ET A se vyskytuje ve vyšší koncentraci u nositelů CRPC, zatímco varianta ET B má vyšší koncentrace v buňkách benigní hyperplazie prostaty. Elevace ET A je považována za znamení horší prognózy. Vazba ET-1 a ET A inhibuje resorpční aktivitu osteoklastů a má za následek růst osteoblastických metastáz. Ty jsou pak tvořeny řídkými svazky kolagenu a tato místa ve spojení s osteoklastickou aktivitou způsobují závažné kostní komplikace, bolesti a fraktury. Byl doložen i antiapoptotický efekt a stimulace angiogeneze. Inhibice endotelinu antagonistou receptoru tedy může příznivě ovlivnit vznik a projevy kostních metastáz. Atrasentan, antagonista ET A, byl ověřován ve dvou studiích III. fáze u metastazujícího a nemetastazujícího CRPC, v obou studiích byl pacientům podáván atrasentan proti placebu. I když nebylo dosaženo prodloužení OS, byl zaznamenán významný pokles hladin PSA a alkalické fosfatázy. Nyní probíhá studie SWOG, kde je podáván atrasentan v kombinaci s docetaxelem [33]. Zibotentan, antagonista ET-1 obsazující receptor ET A, prokázal ve studii fáze II proti placebu prodloužení OS, avšak doba do progrese ovlivněna nebyla. Probíhají Závěr V uvedeném přehledu jsou stručně zmíněny studované možnosti ovlivnění progrese CRPC a ověřované preparáty. V tab. 4 pak výsledky registračních studií, na podkladě kterých byly některé přípravky schváleny regulátory k léčbě CRPC; u některých registrační řízení probíhá. Většina z nich však vyžaduje podrobnější analýzy a další detailnější výzkum. Ze zmíněných nových preparátů jsou nejblíže klinickému využití (nebo již používány) tyto přípravky: ze skupiny taxanů kabazitaxel, v antiandrogenní léčbě abirateron acetát a MDV3100, dále vakcína sipuleucel-t a z inhibitorů aktivity osteoklastů denosumab. V současné době probíhá zkrácené řízení u FDA o schválení alfaradinu ke klinickému užití. Naprostá většina studií ověřuje aktivitu nových přípravků proti docetaxelu. Otázkou je časování, sekvence a kombinace jednotlivých farmakologických modalit. Probíhají tak studie, ve kterých jsou testovány kombinace docetaxelu s abirateronem, docetaxelu s enzalutamidem (MDV3100), docetaxelu s TAK-700 nebo kabazitaxelu s abirateronem. Radium 223 je testováno proti placebu. Zmíněné varianty cílené léčby a dalších modalit představují významné rozšíření léčebných (zatím stále paliativních) možností nemestazujícího i metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty a nadějné prodloužení délky OS, PFS a s tím spojené zlepšení kvality života nemocných. I když zde hovoříme o preparátech již uvolněných do klinického použití, v České republice je v současné době registrován abirateron, denosumab a kabazitaxel [37 39]. Autoři mají zkušenosti s přípravky jen ze studií, na kterých participují (tasquinimod, abirateron acetát, kabazitaxel, denosumab). 261

Literatura [1] Heidenreich A, Bastion PJ, Bellmunt J, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2012 http://www.uroweb. org/gls/pdf/08%20prostate%20cancer_lr%20 March%2013th%202012.pdf [2] Huggins C, Hodges C. Studies on prostatic cancer I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293 297. [3] Amaral TA, Macedo D, Fernandes I, Costa L. Castration-Resistant Prostate Cancer: Mechanisms, Targets, and Treatment Prostate Cancer. 2012; 2012: 327253. Published online 2012 March 5. [4] Matoušková M, Hanuš M. Pokročilý karcinom prostaty, možnosti léčebného ovlivnění. Remedia 2010; 20: 30 38. [5] Taplin ME, Bublej GJ, Shuster TD, et al. Mutation of the Androgen-Receptor Gene in Metastatic Androgen-Independent Prostate Canc er. N Engl J Med 1995; 332: 1393 1398. [6] Massard Ch, Karim Fizazi K. Targeting Continued Androgen Receptor Signaling in Prostate Cancer. Clin Cancer Res 2011; 17: 3876. [7] Lavery DN, Bevan CL. Androgen receptor signalling in prostate cancer: the functional consequences of acetylation. J Biomed Biotechnol 2011; 2011:862125. Epub 2010 Dec 28. [8] Attard G, Sarker D, Reid A, et al. Improving the outcome of patients with castration-resistant prostate cancer through rational drug development. Br J Cancer 2006; 95: 767 774. [9] Sprenger S, Vessella RL, et al. Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J Clin Invest 2010; 120: 2715 2730. [10] Watson PA, Chen YF, Balbas MD, et al. Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full-length androgen receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 16759 16765. [11] Parsons SJ, Parsons JT. Src family kinases, key regulators of signal transduction. Oncogene 2004; 23: 7906 7909., doi:10.1038/sj.onc.1208160. [12] Aggarwala R, Ryanb CJ. Castration-Resistant Prostate Cancer: Targeted Therapies and Individualized Treatment. Oncologist 2011; 16: 264 275. [13] Dutt SS, Gao AC. Molecular mechanisms of castration-resistant prostate cancer progression. Future Oncol 2009; 5: 1403 1413. [14] Stein MN, Goodin S, Dipaola RS. Abiraterone in prostate cancer: a new angle to an old problem. Clin Cancer Res 2012; 18: 1848 1854. [15] George D, Moul JW. Emerging treatment options for patients with castration-resistant prostate cancer. Prostate 2012; 72: 338 349. [16] Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Final overall survival (OS) analysis of COU-AA-301, a phase 3 study of abiraterone acetate plus prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) pretreated with docetaxel. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011, abstract 7000. [17] Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration- -resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet 2012; published online September 18. [18] Ryan CJ, Smith MR, De Bono JS, et al. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phase III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc). Presented at ASCO Annual Meeting 2012, Chicago, Illinois. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): abstr LBA4518. [19] Berthold DR, Pond GR, Roessner M, et al., TAX- -327 investigators. Treatment of hormone-refractory prostate cancer with docetaxel or mitoxantrone: relationships between prostate-specific antigen, pain, and quality of life response and survival in the TAX-327 study. Clinical Cancer Research 2008; 14: 2763 2767. [20] Foldyna M. Docetaxelum. Remedia 2005; 15: 345 354. [21] De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147 1154. [22] Goodin S, Kane MP, Rubin EH. Epothilones: Mechanism of Action and Biologic Activity. JCO 2004; 22: 2015 2025. [23] Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O, et al. Multinational, double-blind, phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients with castrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol 2009; 27: 5431 5438. [24] Stewart MW. Aflibercept (VEGF-TRAP): the next anti-vegf drug. Inflamm Allergy Drug Targets 2011; 10: 497 508. [25] Keizman D, Zahurak M, Sinibaldi V, et al. Lenalidomide in Nonmetastatic Biochemically Relapsed Prostate Cancer: Results of a Phase I/II Double-Blinded, Randomized Study. Clin Cancer Res 2010; 16: 5269. [26] Olsson A, Björk A, Vallon-Christersson J, et al. Tasquinimod (ABR-215050), a quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent, modulates the expression of thrombospondin-1 in human prostate tumors. Mol Cancer 2010; 9: 107. [27] Kantoff PW, Gitano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 363: 411 422. [28] Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1099 1105. [29] Cell Genesys Initiates Second Phase 3 Clinical Trial Of GVAX Vaccine For Prostate Cancer http://www.psa-rising.com/med/immun/gvax- 2005.htm [30] Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813 822. [31] SPC Prolia http://www.ema.europa.eu/docs/ cs_cz/document_library/epar_-_product_ Information/human/001120/WC500093526.pdf [32] Randomized Study Comparing Docetaxel Plus Dasatinib to Docetaxel Plus Placebo in Castration- -Resistant Prostate Cancer (READY) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00744497 [33] Nelson JB, Love W, Chin JL, et al. Phase 3, Randomized Controlled Trial of Atrasentan in Patients with Nonmetastatic Hormone-Refractory Prostate Cancer. Cancer 2008; 113: 2478 2487. [34] Petrylak DP. Evolving Therapeutic Paradigms for Advanced Prostate Cancer: What s Needed to Make Optimal Use of the New Treatments. Oncology http://www.cancernetwork.com/ prostate-cancer/content/article/10165/1859420 [35] Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Updated analysis of the phase III, double-blind, randomized, multinational study of radium 223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases (ALSYMPCA) ASCO 6/2012. [36] Cheetham PJ, Petrylak DP. Alpha Particles as Radiopharmaceuticals in the Treatment of Bone Metastases: Mechanism of Action of Radium-223 Chloride (Alpharadin) and Radiation protection. Oncology (Williston Park) 2012; 26: 330 337, 341. [37] SPC Jevtana http://www.ema.europa.eu/docs/ cs_cz/document_library/epar_-_product_ Information/human/002018/WC500104764.pdf [38] SPC XGEVA http://www.ema.europa.eu/docs/ cs_cz/document_library/epar_-_product_ Information/human/002173/WC500110381.pdf [39] SPC Zytiga http://www.ema.europa.eu/docs/ cs_cz/document_library/epar_-_product_ Information/human/002321/WC500112858.pdf [40] Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012 Aug 15. [Epub ahead of print]. [41] Katolická J. Kabazitaxel nová možnost léčby karcinomu prostaty. Remedia 2011; 21: 512 515. 262