Terapie kastračně refrakterního(kr) karcinomu prostaty. Kateřina Kubáčková Komplexní onkologické centrum FN Motol, Praha

Transkript

1 Terapie kastračně refrakterního(kr) karcinomu prostaty Kateřina Kubáčková Komplexní onkologické centrum FN Motol, Praha

2 Kritéria pro KR ( EAU 2007 ) Kastrační hodnota testosteronu v séru-1,7nmol/l Třikrát po sobě se vyskytující zvýšení PSA po 2 týdnech vedoucí ke dvěma 50% zvýšením nad hodnotu nadiru Ukončení aplikace antiandrogenů alespoň po dobu 4 týdnů* PSA progrese navzdory sekundární hormonální manipulaci* Progrese lézí v kostech nebo měkkých tkáních * Pro splnění kritérií HRPC je nutné : ukončit aplikaci androgenů nebo sekundární hormonální manipulaci EAU Guidelines 2007

3 Kastračně refrakterní(kr) karcinomu prostaty Definice: progrese karcinomu prostaty bez ohledu na kastrační hodnoty testosteronu Před symptomatičtí nemocní Dnes- asymptomatičtí, - elevace PSA Přežití- 12 m - medián 5 let od začátku elevace PSA u nemetastatického karcinomu

4 Způsob metastazování Kostní tropismus- 85%-90% Osteoblastické Osteolytické Smíšené 20-40% nitrobřišní uzliny 5%-10% játra, plíce Vzácně- omentum, nadledvinky, ledviny, slinivka, mozek

5 Způsob metastazování Sekční nález 50% mikrometa plicní úloha stromatu Predominantní viscerální choroba- PSA neuroendokrinní varianta platina senzitivní

6 Prognostický model-predikce přežití PSA LDH ALP Gleason skóre PS Hb Halabi, et al.: JCO 2003

7 Sérové markry KR karcinomu prostaty PSA- pokles o 30% prediktor přežití, ne 50% Elevace proteinu akutní fáze CRP, ferritin, fibrinogen- špatná prognóza

8 Mechanismus HR karcinomu prostaty DHT nemusí být zcela suprimován po orchiektomii Přítomnost prostatický androgenů stimulujících AR i po orchiektomii Non- AR- dependentní cesty růstu karcinomu při absenci androgenů

9 Hormonální rezistence Klinické nebo biochemické zhoršení nemoci po původně úspěšné hormonální léčbě ADT vede k mediánu PFS měsíců Vznik hormonální rezistence 10 % - během 1. roku hormonální léčby 80% - během 2. roku hormonální léčby 100% - během 3. roku hormonální léčby

10 Lékový algoritmus pokročilého CaP Hormonální léčba - OE nebo LHRH Maximální androgenní blokáda ( MAB ) Vysazení antiandrogenů ( Withdrawal ) přepnutí Chemoterapie ( bisfosfonáty ) Experimentální léčba: Imuno 10

11 Progrese karcinomu prostaty

12 I. Ukončení antiandrogenní terapie První pozorování 1993 Úleva od bolesti, zlepšení anemie, pokles PSA Ukončení megestrol acetátu- PSA Efekt za několik týdnu, biculatamid vzhledem t1/2-6-8 týdnů

13 II. Chemoterapie- Mitoxantron FDA 1996 schválení první chemoterapie pro ca prostaty Inhibitor topoisomerázy II Neprodlužuje přežití Kombinace s prednisonem Paliativní efekt- zmírnění bolesti Nausea-62%, únava 39%, alopecie 29%, anorexie

14 II. Chemoterapie- docetaxel TAX 327 Studie fáze 3 versus mitoxantron Docetaxel 75mg/m 2 + prednison 10 mg denně Primární cíl: celkové přežití Sekundární cíle bolest, PSA, QOL První prodloužení přežití 18.9m versus 16.5m Zlepšení chuti k jídlu, váhový úbytek Toxicita- alopecie, zvracení, průjem, změny nehtů, neuropatie

15 II. Chemoterapie- docetaxel SWOG 9916 Docetaxel 60mg/m 2 + estramustin versus mitoxantron OS versus % snížení rizika úmrtí Estramustin- vyšší hematotoxicita, bez příspění k OS

16 Zlepšení Celkové přežití (OS) Kvalita života (QoL) Kontrola bolesti PSA odpověď 1. linie léčby l mhrpc

17 Cabazitaxel Semisyntetický taxan Stabilizace tubulů, zástava bb. dělení a proliferace Rezistentní k P-gp. efluxu TROPIC studie Srovnání s mitoxantronem N 700 N 770 cabazitaxel 25mg/m 2 + prednison OS- 15.1m x 12.7m Pokles PSA o 50 % + RECIST

18 TROPIC: Registrační studie fáze f III

19 Cabazitaxel?? Srovnání vůči mitoxantronu Standard docetaxel 25% nebylo truly refrakterní k doxetaxelu Standardní II. linie léčby?? Není zkřížená rezistence

20 Kdy začít chemoterapii Individuální rozhodnutí Rychlost progrese Bolest Viscerální metastázy Asymptomatičtí nemocní??? Nové kostní léze- k symptomatice za 3m Doubling time PSA: >45 dnů OS 32.4m < 45 dnů OS 16.5m

21 Abirateron Inhibitor CYP17 a syntézy androgenů Studie fáze III, placebem kontrolovaná Progrese po docetaxelu OS 10.9 versus 14.8, PFS 6.6 versus 10.2 NÚ: retence tekutin (30.5%), hypokalemie (17.1%),

22 Modrá kniha ČOS

23

24 Imunoterapie pokročilého karcinomu prostaty Sipuleucel- T Asymptomatičtí,či min. symptomů FDA schválení 4/2010 OS o 4 měsíce oproti placebu, bez TTP Ipilimumab- anti- CTLA-4 Monoklon. protill. proti CTL Inhibice tlumící imunolog. odpovědi T lymfo

25 Randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze II s paralelními skupinami u pacientů s kastračně-rezistentním karcinomem prostaty léčených pomocí aktivní buněčné imunoterapie přípravkem DCVAC/PCa EudraCT: Číslo protokolu: SP001

26 Cíle klinické studie. Primární cíl podíl přeživších pacientů 34 měsíců po randomizaci. Sekundárn rní cíle podíl přeživších pacientů bez progrese onemocnění a bez PSA progrese 34 měsíců po randomizaci četnost výskytu nežádoucích příhod kvalita života za použití standardizovaného dotazníku EORTC QLQ- C30, version 3, hodnocení bolesti- dotazníku EORTC QLQ-C30 Explorativní studie Fungování buněčné imunoterapie Bezpečnost

27 Denosumab a bisfosfonáty přerušují bludný kruh Denosumab izoluje volný RANK ligand a tím inhibuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů RANK ligand Osteoblasty Osteoklast Nádor Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350: Bisfosfonáty jsou pohlceny osteoklasty. Inhibují esenciální enzymatické dráhy a způsobují inaktivaci a apoptózu osteoklastů

28

29 Mechanismus účinků JNCI, 2011

30

31 Intracelulární molekulární signální cesty Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFα) GPCR ligands Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) WNT Integrins RTK 7-TMR E-Cadherin RTK Fyn Shc NF1 Grb2 SOS Rash Abl Frizzled Cytokines (e.g. ILs, IFNs) Dishevelled GSK-3β APC β-cutenin CdC42 PI3K Rac PLC Fak Src Cas Crk TCF PKC Mos MKKs JNKs Tubulin Ral MEK MAPK MAPK ELK Max:Max MEKK CdC42 Rac Rho Myc:Max β-cutenin:tcf JUN G-Prol Ad Cycl PKA CREB PKC P13K Akt Akka IKB? PTEN Stat 3.5 Jaks Cytokine R NF-κB Fos NHR (e.g. ER) Stat 3.5 Bcl XL NF-κB Bad Abnormality sensor p16 Changes in Gene Expression Stat 3.5 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Caspase 9 Cytochrome C Mitochondria Bim, etc. Bcl-2 Anti-growth factors (e.g. TGFβ) Cycl D:CDK+ p15 Smads Rb E2Fs HPVE7 ARF p27 Cycl E:CDK2 Cell Proliferation (cell cycle) MDM2 p21 p53 Bid TGFβR DNA damage sensor Fap Bax Mitochondria Decoy R Surface Ag Bcl-2 FADD Fas Death factors (e.g. FasL) Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57 70

32 Signálová interakce mezi nádorem a jeho mikroprostředím během nádorové progrese Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144:646 74

33 Here a star, and there a star, Some lose their way. Here a mist, and there a mist, Afterwards- day! Emily Dickinson