REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE PRO HUMÁNNÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Zuzana Rothová Registrace Průkaz Jakosti Bezpečnosti Účinnosti Posouzení Poměru risk/benefit Názvu přípravku Správných praxí (GMP, GLP, GCP) 1
Členění registrační dokumentace - dříve 4 díly díl II farmaceutická dok. /jakost/ díl III preklinická dok. /bezpečnost/ díl IV klinická dok. /účinnost/ díl I - shrnutí (zprávy expertů, SPC, PI, GMP, formality) Současné členění dokumentace - CTD (1) CTD = Common Technical Document výsledek ICH konference (domluva mezi státy EU, USA a Japonskem) v EU povinné od 1.11.2003 (původně plánováno 1.7.2003), v ČR od 1.5.2004 přechodné období od 1.7.2001 2
Základní princip CTD (2) Stejný dossier pro všechny země Všechny oddíly/kapitoly přítomny Nejsou-li údaje zdůvodnění CPMP/ICH/2887/99 CTD (3) 5 modulů (1. Regionální specifická data Administrativní informace) 2. Summary = Souhrny 3. Quality = Chemické, farmaceutické a biologické informace 4. Non-clinical Study Reports = Neklinické zprávy 5. Clinical Study Reports = Zprávy o klinických studiích 3
CTD (4) Návod/pomoc pro obsah jednotlivých částí pokyny ICH/EMA: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_00 0043.jsp&mid=WC0b01ac05800240cb MODUL 1 (1) (EU Module 1 Specification http://esubmission.ema.europa.eu/eumodule1/docs/eu%20m1%201.4.1/eu%20m1%20v141_spec%2 0_Nov2011_FINAL.pdf) 1.0 Průvodní dopis 1.1 Obsah 1.2 Žádost (+ kopie povolení výroby, seznamy zemí, kopie schválených SPC) 4
MODUL 1 (2) 1.3 Informace o přípravku 1.3.1 SPC, obal a příbalová informace 1.3.2 Mock-up 1.3.3 Vzorky 1.3.4 Konzultace s vybranými skupinami pacientů 1.3.5 Informace schválené v jiných MS 1.3.6 Braille MODUL 1 (3) 1.4 Informace o odbornících 1.4.1 Kvalita 1.4.2 Preklinika 1.4.3 Klinika 1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí 1.5.1 Informace pro literární žádosti 1.5.2 Informace pro generika, hybridní nebo Bio-similar žádosti referenční přípravek evropský hybridní žádosti generické s dodatečnými vlastními daty 1.5.3 (Rozšířená) ochrana dat 1.5.4 Výjimečné skutečnosti (Exceptional Circumstances) 1.5.5 Podmíněná registrace (Conditional Marketing Authorisation) 5
MODUL 1 (4) 1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí 1.6.1 Non-GMO 1.6.2 GMO 1.7 Informace vztahující se k Orphan Market Exclusivity 1.7.1 Similarity 1.7.2 Market Exclusivity MODUL 1 (5) 1.8 Informace vztahující se k farmakovigilanci 1.8.1 Farmakovigilanční systém 1.8.2 Risk-management systém 1.9 Informace vztahující se ke klinickým zkoušením 1.10 Použití u dětí Odpovědi na dotazy Další data 6
MODULE 2 (1) 2.1 Overall CTD table of contents of Modules 2, 3, 4 a 5 = Celkový obsah 2.2 Introduction = Úvod (charakteristika přípravku) 2.3 Quality overall summary = Celkový souhrn o jakosti MODULE 2 (2) 2.4 Nonclinical overview = Neklinický přehled (úplné a kritické hodnocení přípravku na zvířatech nebo in vitro) 2.5 Clinical overview = Klinický přehled (kritická analýza klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5) 2.6 Nonclinical summary = Neklinický souhrn (písemné a tabulkové souhrny preklinických hodnocení) 2.7 Clinical summary = Klinický souhrn (věcný souhrn klinických informací) 7
MODULE 2 (3) Struktura stejná jako vlastní moduly Musí dostatečně vysvětlit strategii tvorby dokumentace (včetně zvoleného typu žádosti, výběru referenčního přípravku, provázanosti jednotlivých modulů atd.) a zdůvodnit případné odchylky od pokynů MODULE 3 3.1 Table of contents = Obsah 3.2 Body of data = Soubor údajů 3.3 Literature references = Odkazy na literaturu 8
3.2 Drug substance (1) 3.2.S Drug substance = léčivá látka 3.2.S.1 Obecné informace 3.2.S.1.1 Názvosloví 3.2.S.1.2 Struktura 3.2.S.1.3 Obecné vlastnosti 3.2 Drug substance (2) 3.2.S.2 Výroba 3.2.S.2.1 Výrobce/Výrobci 3.2.S.2.2 Popis výrobního procesu a jeho kontrol 3.2.S.2.3 Kontrola materiálů 3.2.S.2.4 Kontrola kritických kroků a meziproduktů 3.2.S.2.5 Validace a/nebo hodnocení procesu 3.2.S.2.6 Vývoj výrobního procesu 9
3.2 Drug substance (3) 3.2.S.3 Charakterizace 3.2.S.3.1 Objasnění struktury a dalších vlastností 3.2.S.3.2 Nečistoty 3.2 Drug substance (4) 3.2.S.4 Kontrola léčivé látky 3.2.S.4.1 Specifikace 3.2.S.4.2 Analytické metody 3.2.S.4.3 Validace analytických metod 3.2.S.4.4 Analýzy šarží 3.2.S.4.5 Odůvodnění specifikace 10
3.2 Drug substance (5) 3.2.S.5 Referenční standardy nebo materiály 3.2.S.6 Vnitřní obal a systém jeho uzavření 3.2.S.7 Stabilita 3.2.S.7.1 Souhrn a závěry o stabilitě 3.2.S.7.2 Protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období 3.2.S.7.3 Údaje o stabilitě 3.2 Drug substance ASMF (1) Způsob předkládání dokumentace k léčivé látce (CHMP/QWP/227/02 Rev 3) úplná data CEP certifikát shody s PhEur ASMF (active substance master file) nikoli pro biologické látky - closed (restricted) part poskytuje se přímo autoritě - open (applicant s) part poskytuje se žadateli o registraci/výrobci přípravku 11
3.2 Drug substance ASMF (2) Výrobce látky poskytne autoritě: - closed (restricted) part ASMF (spolu s Quality Overall Summary) - Letter of Access (LoA) - Submission Letter Výrobce látky poskytne žadateli: - open (applicant s) part - Quality Overall Summary pro open part - kopii LoA! Nutná časová koordinace! 3.2 Drug product (1) 3.2.P Drug product = Konečný přípravek 3.2.P.1 Popis a složení přípravku 3.2.P.2 Farmaceutický vývoj 12
3.2 Drug product (2) 3.2.P.2 Farmaceutický vývoj 3.2.P.2.1 Složky přípravku 3.2.P.2.2 Přípravek 3.2.P.2.3 Vývoj výrobního procesu 3.2.P.2.4 Vnitřní obal a systém jeho uzavření 3.2.P.2.5 Mikrobiologické vlastnosti 3.2.P.2.6 Kompatibilita 3.2 Drug product (3) 3.2.P.3 Výroba 3.2.P.3.1 Výrobce/výrobci 3.2.P.3.2 Složení šarže 3.2.P.3.3 Popis výrobního procesu a jeho kontrol 3.2.P.3.4 Kontrola kritických kroků a meziproduktů 3.2.P.3.5 Validace a/nebo hodnocení procesu 13
3.2 Drug product (4) 3.2.P.4 Kontrola pomocných látek 3.2.P.4.1 Specifikace 3.2.P.4.2 Analytické metody 3.2.P.4.3 Validace analytických metod 3.2.P.4.4 Odůvodnění specifikací 3.2.P.4.5 Pomocné látky lidského nebo zvířecího původu 3.2.P.4.6 Nové pomocné látky 3.2 Drug product (5) 3.2.P.5 Kontrola konečného přípravku 3.2.P.5.1 Specifikace 3.2.P.5.2 Analytické metody 3.2.P.5.3 Validace analytických metod 3.2.P.5.4 Analýzy šarží 3.2.P.5.5 Charakterizace nečistot 3.2.P.5.6 Odůvodnění specifikace 14
3.2 Drug product (6) 3.2.P.6 Referenční standardy nebo materiály 3.2.P.7 Vnitřní obal a systém jeho uzavření 3.2.P.8 Stabilita 3.2.P.8.1 Souhrn a závěry o stabilitě 3.2.P.8.2 Protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období 3.2.P.8.3 Údaje o stabilitě 3.2 Drug product (7) 3.2.A Appendices = Přílohy 3.2.R Regional information = Doplňující informace ve Společenství 15
MODULE 4 4.1 Table of contents = Obsah 4.2 Study reports = Zprávy o studiích 4.3 Literature references = Odkazy na literaturu 4.2 Study reports (1) 4.2.1 Farmakologie 4.2.1.1 Primární farmakodynamika 4.2.1.2 Sekundární farmakodynamika 4.2.1.3 Farmakologie vztahující se k bezpečnosti 4.2.1.4 Farmakodynamické interakce 16
4.2 Study reports (2) 4.2.2 Farmakokinetika 4.2.2.1 Analytické metody a zprávy o validaci 4.2.2.2 Absorpce 4.2.2.3 Distribuce 4.2.2.4 Metabolismus 4.2.2.5 Vylučování 4.2.2.6 Farmakokinetické interakce 4.2.2.7 Jiné farmakokinetické studie 4.2 Study reports (3) 4.2.3 Toxikologie 4.2.3.1 Toxicita po jednorázovém podání 4.2.3.2 Toxicita po opakovaném podání 4.2.3.3 Genotoxicita 4.2.3.4 Karcinogenita 4.2.3.4.1 Dlouhodobé studie 4.2.3.4.2 Krátkodobé nebo střednědobé studie 4.2.3.4.3 Jiné studie 17
4.2 Study reports (4) 4.2.3.5 Reprodukční a vývojová toxicita 4.2.3.5.1 Fertilita a časný embryonální vývoj 4.2.3.5.2 Embryonální/fetální vývoj 4.2.3.5.3 Prenatální a postnatální vývoj 4.2.3.5.4 Studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu a/nebo je potomstvo dále hodnoceno 4.2 Study reports (5) 4.2.4 Místní snášenlivost 4.2.5 Jiné studie toxicity 4.2.5.1 Antigenicita 4.2.5.2 Imunotoxicita 4.2.5.3 Mechanistické studie 4.2.5.4 Závislost 4.2.5.5 Metabolity 4.2.5.6 Nečistoty 4.2.5.7 Jiné 18
MODULE 5 5.1 Table of contents = Obsah 5.2 Tabular listings of all clinical studies = Tabulkový výčet klinických studií 5.3 Clinical study reports = Zprávy o klinických studiích 5.4. Literature references = Odkazy na literaturu 5.3 Clinical study reports (1) 5.3.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích 5.3.1.1 Zprávy o studiích biologické dostupnosti 5.3.1.2 Zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a BE 5.3.1.3 Zprávy o studiích korelace in vitro - in vivo 5.3.1.4 Zprávy o bioanalytických a analytických metodách 19
5.3 Clinical study reports (2) 5.3.2 Zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů 5.3.2.1 Zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny 5.3.2.2 Zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí 5.3.2.3 Zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů 5.3 Clinical study reports (3) 5.3.3 Zprávy o farmakokinetických studiích o lidích 5.3.3.1 Zprávy o studiích PK a studiích počáteční snášenlivosti u zdravých dobrovolníků 5.3.3.2 Zprávy o studiích PK a studiích počáteční snášenlivosti u pacientů 5.3.3.3 Zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na PK 5.3.3.4 Zprávy o studiích vlivu vnějších faktorů na PK 5.3.3.5 Zprávy o studiích PK v populaci 20
5.3 Clinical study reports (4) 5.3.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí 5.3.4.1 Zprávy o studiích PD a PK/PD u zdravých subjektů 5.3.4.2 Zprávy o studiích PD a PK/PD u pacientů 5.3 Clinical study reports (5) 5.3.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti 5.3.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace 5.3.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích 21
5.3 Clinical study reports (6) 5.3.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti 5.3.5.3 Zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie, vč. jakýchkoliv formálně integrovaných analýz, metaanalýz a překlenovacích analýz 5.3.5.4 Jiné zprávy o studiích 5.3 Clinical study reports (7) 5.3.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti 5.3.7 Case report forms 22
CESP 200 Výběr formátu Nové registrace, změny i prodloužení v CTD formátu Změny vždy příslušná část dokumentace Problém staré dossiery přeformátovávání? - základní dossier 23
Názvosloví (1) U látek preferenčně INN/oficiální české názvy U lékové formy názvosloví EDQM (u nás Tabulky X) Podstatné zejména pro tvorbu SmPC, PIL a obalů V dokumentaci není nutné přesně dodržovat, je-li vysvětleno Názvosloví (2) S AISLP Sekvence 0 INN Sekvence 60 český název 24
Děkuji za pozornost Zuzana Rothová zuzana.z.rothova@gsk.com 25