PALIATIVNÍ SYSTÉMOVÁ LÉČBA NÁDORŮ ŽALUDKU

PALIATIVNÍ SYSTÉMOVÁ LÉČBA NÁDORŮ ŽALUDKU Milada Zemanová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze ZSF JČU v Českých Budějovicích XXV. JOD, Český Krumlov, 13. 10. 2018

Karcinom žaludku v ČR Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění: 66% nových případů Recidiva po kurativní resekci : 50%-60% Prognóza: medián přežití 10 měsíců, 2- leté přežití 5-15% www.svod.cz

Paliativní léčba nádorů žaludku Symptomy Obstrukce, krvácení, bolest, ascites Nutriční podpora Lokální paliativní postupy Endoskopické Chirurgické Radioterapie Intraperitoneální CHT Systémová léčba

1996: chemoterapie je lepší než BSC OS při samotné BSC: 3 měsíce Zisk v mediánu přežití: 6 měsíců Účinná cytostatika generace 70.-80.let Metotrexat, Bleomycin, Etoposid, Mitomycyin-C, Doxorubicin, Epirubicin Cisplatina, 5-fluorouracil Wagner AD, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2903-2909.

2006: kombinace je lepší než monoterapie Zisk v mediánu přežití: 1,5 měsíce Cullinan 1985 De Lisi 1986 Levi 1986 Cullinan 1994 Loehrer 1994 Colucci 1995 Barone 1998 Yamamura 1998 Popov 2002 Ohtsu 2003 Bouche 2004 51 42 94 183 64 35 36 37 30 175 89 Pacienti, n Studie Kombinovaná Monoterapie HR (Fixed) HR (95% CI) CHT CHT 51 43 93 69 94 36 36 34 30 105 45 0,90 (0,61-1,33) 1,16 (0,26-5,15) 0,58 (0,43-0,77) 0,90 (0,69-1,16) 0,85 (0,61-1,19) 0,70 (0,42-1,16) 0,89 (0,55-1,42) 0,88 (0,55-1,41) 0,86 (0,32-2,29) 1,04 (0,82-1,32) 0,65 (0,45-0,95) Celkové HR (95% CI) 836 636 0,83 (0,74-0,93) Test na heterogenitu: x 2 = 12,30 (P =0,27) Test na celkovou účinnost: Z = 3,28 (P =0,001) 0,1 0,2 0,5 1,0 2,0 5,0 Ve prospěch kombinace Ve prospěch monoterapie Wagner AD, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2903-2909..

Známe optimální režim pro 1. linii léčby? Základ: Cisplatina + fluorouracil Cytostatika nové generace do kombinace: Docetaxel, paclitaxel, irinotecan, oxaliplatina, capecitabine, S1 Vyšší četnost odpovědí (40-50%), důkazy o zlepšení QoL, prodloužení přežití Která kombinace? Triplet versus dublet?

Systematický přehled chemoterapie u GC

Fluoropyrimidiny Přítomny ve všech nejúčinnějších kombinacích 5-FU v kontinuální infusi 24-46 hodin nebo dlouhodobě Přidání 5-FU k platina/taxan zvyšuje RR a TTP, nikoli OS Kapecitabin nonineferiorní k 5-FU (HR 0,94, 95% CI 0,79 až 1,11, 732 účastníků, pět studií) Vysoká toxicita docetaxel-oxaliplatina-capecitabin (DOX) S1(tegafur, gimestat a kyselina oxoniová) vs 5-FU (HR 0,91, 95% CI 0,83-1,00, p=0,054, 4 studie, 1792 subjektů. S1 lepší výsledky co se týče četnosti odpovědí, doby do progrese a bezpečnosti léčby Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD004064.

Cisplatina vs oxaliplatina Cisplatina zlepšuje OS přidána k 5-FU+antracyklin toxicita Náhradní léčiva: oxaliplatina, irinotekan, docetaxel, paklitaxel Metaanalýza 14 studií: (HR 0,79; 95% CI 0,68 až 0,92; p = 0,003) Oxaliplatina metaanalýza 5 studií/1105 subj 11,3 na 14 měsíců (HR 0,81; 95% CI 0,67 až 0,98, p = 0,027) Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD004064.

Oxaliplatina vs cisplatina Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD004064.

Irinotekan v léčbě 1. linie Režimy FOLFIRI, XELIRI Kromě průjmů toxicita nižší Metaanlýza 10 studií s 2135 subjekty HR = 0,87 (95% CI 0,80-0,95, p = 0,043) Jen substituční 6 studií/826 subj. HR = 0,87 (95% CI 0,75 až 1,00). Kombinace irinotekanu s fluoropyrimidiny je přijatelnou alternativou platinových režimů v první linii léčby Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD004064.

Chemoterapie s/bez irinotekanu Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD004064.

Docetaxel v první linii léčby Hlavně trojkombinace (DCF, DOF, DOX, FLOT) Hematologická toxicita DCF Přidání docetaxelu = delší přežití (triplet vs dublet) - 4 studie, 1456 subj, HR 0,80 (95%CI 0,61 až 0,91, p = 0,003) Záměna docetaxelu NS HR 1,05; 95% CI 0,87 až 1,27, 479 subjektů, tři studie

Chemoterapie s/bez docetaxelu Wagner, CochraneDatabaseof SystematicReviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD004064.

Přidání antracyklinů do trojkombinace výsledky Identifikovaných 49 vhodných randomizovaných studií (7120 pacientů) Individuální data dostupná u 18 studií (3226 pacientů): 45% A06 A13 A15 A17 A20 A24 A26 A29 Roth Yamamura Cullinan Nio Cullinan Thuss-Pat. Vanhofer Coombes Total CT bez vs s Antracycliny 7 studií = 1195 pacientů Events/Patients HR & CI CT-anthra CT+anthra CT -anthra CT +anthra 71/79 32/35 60/80 13/27 53/53 44/45 235/251 31/33 559/603 (92,7%) 30/41 37/39 176/176 16/30 103/103 40/43 115/125 30/35 553/592 (93,4%) 3% ± 6 increase Medián přežití : 8,1 měsíců Netestováno v nových kombinacích s oxaliplatinou/cape/s1 Test heterogenity Chi-square = 3,73. df = 7; P > 0,1 4.0 2.0 CT-anthra lepší 1.0 0.5 0.25 CT+anthra lepší HR: 1,03 (95% CI: 0,91-1,17; P = 0,66) Bouché O, et al. JFHOD 2009. Abstract.

Nejúčinnější kombinace Dublety Autor/rok režim RR TTF/TTP/PFS medián (měsíce) OS medián (měsíce) Toxicita Srovnávaný režim Bouche/2004 FOLFIRI 40% PFS 6,9 11,3 podobná FLP Al-Batran/2008 FLO 35% PFS 5,8 10,7 nižší FLP Moehler/2010 XELIRI 38% PFS 4,2 10,2 nižší (průjmy) XELP Narahara/2011 S-1IRI 41% TTF 4,5 12,8 průjmy S-1 Yamada/2015 S-1OX 56% PFS 5,5 14,1 nižší S-1+cispt Triplety Autor/rok režim RR TTF/TTP/PFS medián (měsíce) OS medián (měsíce) Toxicita Van DCF 37% TTP 5,6 9,2 vyšší FN CF Cutsem/2006 Cunningham EOX 48% PFS 7,0 11,2 nižší FN a TEN ECF /2008 Al Batran/2013* FLOT 44% PFS 7,3 10,6 vyšší FN FLO Van DOF 46,6% PFS 7,66 14,6 nižší DOX Cutsem/2015 Wang/2016 mdcf 48,7% PFS 7,2 10,2 podobná mcf Srovnávaný režim

Sekvenční léčba: Docetaxel/cisplatin followed by FOLFIRI versus the reverse sequence in metastatic gastric cancer DP FOLFIRI, n = 28 - PFS 1: 4,3 m n= 15 (54%) PFS2: 8,1 m OS: 12,5 FOLFIRI DP, n = 30 PFS 1: 3,4m N = 22 (73%) PFS2: 6,7 m OS: 13,4 Kim, Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68:177 184.

Molekulární cíle u karcinomu žaludku KRAS mutace: < 5% až 10% [1,2] BRAF mutace: < 5% [1,2] EGFR overexprese: ~ 50% to 80% [3,4] TKIs efekt nepotvrzen [4] Cetuximab v monoterapii efekt nepotvrzen [5 ] EGFR mutace: velmi nízký výskyt [4,6] HER2 overexprese: 10% až 25% [7]u 1. Lee SH, et al. Oncogene. 2003;22:6942-6945. 2. Kim IJ, et al. Hum Genet. 2003;114:118-120. 3. Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31:1458-1468. 4. Dragovich T, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4922-4927. 5. Chan JA, et al. Ann Oncol. 2011;[Epub ahead of print]. 6. Mammano E, et al. Anticancer Res. 2006;26:3547-3550. 7. Yano T, et al. Oncol Rep. 2006;15:65-71.

HER-2 cílená terapie Četnost HER-2 pozitivity 20% Intestinální typ 16-34% Difusní typ 2-7% HER-2 pozitivita: negativní prognostický faktor Prostředky: trastuzumab, lapatinib, T-DM1 Studie ToGa FISH HER-2+ nebo IHC 3+: RR 47,3 % vs. 34,5 % 13,8 vs. 11,1 měsíce Prospěch jen u IHC 2+ nebo 3+ Gavalos, AnnOncol 2008, Bang, Lancet Oncol, 2010.

Studie ToGA: OS u IHC2+/FISH+ nebo IHC3+ (exploratorní analýza) Příhoda1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 XC/FC + H XC/FC 11,8 16,0 Příhoda 120 136 Medián OS 16,0 11,8 HR 0,65 95% CI 0,51, 0,83 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Doba (měsíce) No. V riziku 228 218 218 198 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0 Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: 687 97.

EGFR cílená terapie EGFR IHC + 30-90%, aktivační mutace vzácné Význam KRAS nejasný, mutace relativně vzácná U prováděných studií nebyla požadovaná prediktivní kritéria pro výběr pacientů

Anti-VEGF terapie Bevacizumab negativní studie fáze III Ramucirumab Humanizovaná IgG1 Ab, inhibice VEGF 2 *** p=0,102 Ohtsu, JCO, 20112, Fuchs, Lancet 2014.

2. linie léčby karcinomu žaludku Studie N Chemo Medián OS (měs) kontro la Medián OS (měs) HR p AIO studie 40 Irinotecan 4,0 BSC 2,4 0,48 0,012 Německo 1 Kangova 202 Irinotecan studie Korea 2 nebo Docetaxel 5,1 BSC 3,8 0,66 0,001 Cougar-2 168 Docetaxel 5,2 BSC 3,6 0,67 0,01 studie UK 3 WJOG 4007 223 Weekly Japonsko 4 paclitaxel 9,5 Irinote can 8,4 1,13 0,38 1. Thuss-Patience, et al. Eur J Cancer 2011; 47(15): 2306-14. 2. Kang, et al. J Clin Oncol 2012; 30(13): 1513-8. 3. Ford, et al. Lancet Oncol 2014;15:78 86. 4. Hironaka A et al. J Clin Oncol 2013;31:4438 44.

Pravděpodobnost OS RAINBOW: ramucirumab v kombinaci s paklitaxelem významně prodloužil OS ve srovnání s placebem a paklitaxelem 1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 počet v riziku CYRAMZA + paklitaxel Placebo + paklitaxel Wilke H, et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. CYRAMZA + paklitaxel Placebo + paklitaxel Čas od randomizace (měsíce) Do okamžiku ukončení sběru dat pro analýzu OS zemřelo ve studii 516 (78%) z celkového počtu 665 zařazených pacientů Primární hodnocený parametr: Medián OS CYRAMZA + paklitaxel (n=330) 9,6 Placebo + paklitaxel (n=335) Medián, měsíce (95% CI)* (8,5-10,8) 7,4 (6,3-8,4) HR (95% CI) 0,807 (0,678-0,962) Hodnota P 0,017 6-měsíční OS 72% 57% (95%CI) (66-76) (51-62) 12-měsíční OS 40% 30% (95%CI) (35-45) (25-35) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 330 308 267 228 185 148 116 78 60 41 24 13 6 1 0 335 294 241 180 143 109 81 64 47 30 22 13 5 2 0 *Intent-to-treat (ITT) populace.

Pravděpodobnost OS REGARD: ramucirumab v monoterapii významně prodloužil OS 1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 počet v riziku CYRAMZA Placebo CYRAMZA Placebo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28 Čas od randomizace (měsíce) Primární hodnocený parametr: Medián OS Medián, měsíce (95% CI) CYRAMZA (n=238) 5,2 (4,4-5,7) 238 154 92 49 17 7 3 0 0 117 66 34 20 7 4 2 1 0 Placebo (n=117) 3,8 (2,8-4,7) HR (95% CI) 0,776 (0,60-0,998) Hodnota P 0,047 6-měsíční OS (95%CI) 41,8% (35,4 48,1) 31,6% (23,2 40,2) 12-měsíční OS (95%CI) 17,6% (11,8 24,3) 11,8% (6,0 19,7) CI=confidence interval. HR=hazard ratio. Do okamžiku ukončení sběru dat pro analýzu OS zemřelo ve studii 179 (75%) pacientů v rameni CYRAMZA monoterapie a 99 (85%) pacientů v placebovém rameni Fuchs CS, et al. Lancet. 2014;383(9911):31-39.

Návrh algoritmu léčby pokročilého karcinomu žaludku/gej v 1. a 2. linii 1. linie Lokálně pokročilý trojkombinace Metastatický dvojkombinace 2. linie ECOG PS 0-1 ECOG PS 2 dobrá tolerance 1. linie, bez TAXANU špatná tolerance 1. linie, předléčení TAXANEM paclitaxel + ramucirumab ramucirumab BSC Upraveno podle Salati M et al. ESMO Open 2017.

Souhrn standardu systémové léčby Všichni nemocní by měli být testování na přítomnost HER-2 stavu, léčba volby při vysoké expresi HER-2 (IHC 3+ nebo IHC2+/FISH+) je trastuzumab/cispatina/fluoropyrimidin s mediánem OS 16 měsíců HER-2 negativní, PS 0-2: kombinovaná chemoterapie založená na dvojici nebo trojici cytostatik, medián OS 10-14 měsíců. Základem kombinovaného režimu by měl být fluoropyrimidin, kapecitabin je noninferioritní s 5-FU, S- 1 je mírně výhodnější oproti 5-FU. Jako druhý partner do dvojice je výhodnější oxaliplatina nebo irinotekan, význam cisplatiny v důsledku její toxicity klesá. Triplety cytostatik mají vyšší četnost léčebných odpovědí, někdy prodlužují přežití, vždy jsou toxičtější, jejich indikace: mladší věk, výborný PS, předpoklad konverze do operabilního stavu. Docetaxel je nejúčinnějším partnerem kombinace platina/fluoropyrimidin Přínos přidání epirubicinu k novějším režimům s cis/oxaliplatinou nebo kapecitabinem nebyl prokázán Druhá linie léčby je účinná s přínosem přibližně 2 měsíců k mediánu přežití. Antiangiogenní protilátka ramucirumab v kombinaci s paklitaxelem je preferovanou volbou v druhé linii léčby. Další cytostatika s prokázanou účinností v druhé linii jsou irinotekan, docetaxel a paklitaxel