2008 Nové trendy ve vakcinologii prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., PhD.
Předpoklad zavádění vakcín K dispozici > 2011 HIV/AIDS Budoucnost Malaria TB Ne zcela využívané vakcíny Příležitosti YF Influenza JE Rubella Cholera Typhoid Hib (conj) HepB Dengue Mening (conj) HPV Rotavirus Pneumo (conj) Tradiční EPI Diphtheria Pertussis Tetanus Polio Measles Nedokončený problém // // 1960 1980 2000 Upraveno podle WHO
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 3
Protinádorové vakcíny Vakcína proti ne-malobuněčnému karcinomu plic Pacienti po chirurgické operaci Terapeutická aplikace experimentální vakcíny (na základě nádorového proteinu - Antigen- Specific Cancer Immunotherapeutic (ASCI). Klinická studie GlaxoSmithKline 2007 Redukce 27 % v RR recidivy u 182 pacientů Zahájena největší klinická studie u Ca plic MAGRIT na 2,200 pacientech. Slibný výsledek, terapeutická indikace 4
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 5
Limitace konvenčního přístupu k vakcinologii pro prevenci onemocnění MenB Kapsulární přístupy Vakcíny na bázi jednoduchého polysacharidu 1,2 Chabě imunogenní Riziko autoimunitní reakce N-propionylatované polysacharidové konjugáty 3 Není funkční aktivita protilátek indukovaných vakcínou Ne-kapsulární přístupy 4 OMV vakcíny 5,6 Sekvenční a antigenní variabilita Ochrana pouze proti homologním kmenům S výjimkou NspA, všechny povrchově exponované proteiny popsané v posledních 30 letech mají omezené využití pro antigenní variabilitu. 7 1. Häyrinen J et al. J Infect Dis. 1995; 171:1481-1490. 2. Finne J et al. J Immunol. 1987; 138:4402-4407. 3. Bruge J et al. Vaccine. 2004; 22:1087-1096. 4. Pizza M et al. Science. 2000; 287:1816-1820. 5. Zimmer SM and Stephens DS. Curr Opin Investig Drugs. 2007; 7:733-739. 6. Poolman JT. Infect Agents Dis. 1995; 4:13-28. 7. Martin D et al. J Exp Med. 1997; 185:1173-1183. 6
Přístup reverzní vakcinologie Založen na sekvenaci genomu MC58, identifikováno 600 ORFs, které potenciálně kódují povrchové struktury či proteiny 2,200,000 1 200,000 2,000,000 IHT-C IHT-A 100,000 2,100,000 ~350 proteinů úspěšně vyjádřeno v E.coli, purifikováno, a použito k imunizaci myší exprese a purifikace 300,000 1,900,000 400,000 1,800,000 500,000 1,700,000 IHT-B Purifikované proteiny 600,000 1,600,000 700,000 1,500,000 800,000 1,400,000 1,300,000 1,200,000 900,000 1,000,000 1,100,000 Identifikováno 91 nových povrchově exponovaných proteinů imunizace Polysacharidová kapsula Identifikováno 28 nových proteinových antigenů s baktericidní aktivitou Vnější membrána Periplasmatický prostor Cytoplasmatická membr. Cytolasmatický prostor Kapsula PorA PorB Opa Opc LPS Pili 7
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 8
Současné změny globální epidemiologie Nový serotyp 6C Vývoj nových pneumo serotypů replacementem nebo přestzv. capsular switch(19a, 3,6A,1,5,7F) Změny v klinické manifestaci meningitid, bakteriemií s pneumonií komplikovaných pneumonií s empyémem resp. parapneumonických empyémů /ST 1, 3, 19A, 5, nekrotizujicích pneumonií /ST 3 Pneumonie úloha NTHi 9
Strategie přístupu zemí evropského regionu k plošnému očkování konjugovanou pneumokokovou vakcínou Univerzálně (13) Rizikové sk. (7) Ne (9) Prymula R, et al. Lancet 2006;367:740-748.
Vývoj konjugovaných Pn-vakcín Název Výrobce Rok registrace Druh vakcíny Pokrytí serotypy Poznámka Prevnar (Prevenar) Wyeth 2000 2001 ČR Konjugovaná 7valentní 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F PCV7 Synflorix GSK Ve vývoji Konjugovaná 10valentní 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F Registrace I/09? 13vPnC Wyeth Ve vývoji Konjugovaná 13valentní 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 11
Pneumokoky Diskuse 2+1 versus 3+1 pokračuje (hladiny protilátek a opsonofagocytóza) Urychlení vývoje (licenčního řízení) 13- valentní pneumokokové vakcíny firmy Wyeth Registrace Synflorixu 13ST x 10ST+Hi 12
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 13
Membránové proteiny viru influenzy A Hemaglutinin (HA) Matrix protein 2 (M2) M2 ectodomain (24 aa) extrémně malá variabilita proti kmenům lidské influenzy A Neuraminidáza (NA) 100 HA 100 NA 10 M2 14
M2e kandidátn tní vakcína (univerzáln lní chřipkov ipková vakcína) M2e 23 aminokyselin Není téměř imunogenní Extrémn mně stabilní Je na povrchu infikovaných buněk Extra-,, intracelulárn rní a transmembr. VLP Exprese E. Coli,, M2e-VLP (3xM2e, 1x HBc) Fáze I, 80 dobrovolníků, Fiers, 2008 15
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 16
Konkurenční boj Jílková,, 2008 Procento non-respond respondérů po dvou dávkd vkách podle vakcíny a zvoleného testu 17
Implikace TBE - očkování Aplikovat zkrácen cená schémata pouze tam, kde je to nezbytně nutné. Irelevantní inferiorita ve světle údajů o 99% účinnosti v praktických terénn nních podmínk nkách. 18
Proočkovanost na klíšťovou meningoencefalitídu v České republice 2007 Celkem 16% proočkovanost (11% 2005) 15% (+/-0) 19% (+3) 27% (+14) Severní Čechy 12% (+7) 13% (+7) Praha Západní Čechy Střední Čechy Východní Čechy Severní Morava 16% (+2) Jižní Čechy Jižní Morava 29% (+9) 12% (+2) (+/- rozdíl k roku 2005) 19
Očkovací schémata (FSME) Konvenční očkovací schéma Den 0 1-3 měsíce 5-12 měsíců po 2. dávce 3 roky po 3. dávce á5 let Zrychlené očkovací schéma Den 0 Den 14 5-12 měsíců po 2. dávce 3 roky po 3. dávce á 3-5 let 0, 7, 21 Encepur 0, 7, 21 Encepur 20
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 21
350 300 250 200 150 100 50 0 VHA podle týdne hlášení, do 36. týdne 22 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 týden 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 počet onemocnění 1993-2007 počet onemocnění 2008 2008 1993-2007
80 VHA podle měsíce onemocnění a chování do 36. týdne 76 70 60 uživatelé drog ostatní 59 50 40 30 24 25 25 20 10 0 9 1 1 3 3 8 5 4 1 2 3 4 5 6 7 8 měsíc 13 9 18 23
VHA přístup k profylaxi a očkovo kování Preference očkovaco kovací látky i postexpozičně Použití Ig v postexpoziční profylaxi VHA by mělo pokračovat ovat: u dětí do 2 let věku, u starší ších 40 let, u imunokompromitovaných, u chronického ho jaterního onemocnění. 24
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 25
Pertuse, Česká republika, 1993-2008, incidence na 100 000 obyvatel Incidence podle věkových kohort Incidence (na 100,000) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1993 1994 Zdroj: Č. Beneš, SZÚ, Epidat 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Věk (roky) 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008: 1-35. týden 2008 0 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75 26
Pertusse, Epidat 2008, případy a nemocnost na 100 000 podle věku, 1.-35. týden 160 30 140 25,8 nemocnost 25 120 případy 100 20 případy 80 60 12,3 9,8 15 10 nemocnost 40 20 0 6,6 2,6 0,0 0,5 0,6 0,1 0,1 0 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 věková skupina 5 0 Zdroj: Č. Beneš, SZÚ, Epidat 27
DTP současný stav Zavedení adolescentního boosteru v ČR v kombinaci s IPV V USA adolescentní booster DTaP-IPV (Kinrix) - Tdap Doporučení: požívat identickou DTP vakcínu při boosterování V kategorii 4-6 let Německo, Velká Británie používají redukovaný antigenní obsah (dtap), většina zemí používá stále původní dávku Reaktogenita: sledování výskytu rozsáhlých otoků 28
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 29
Postexpoziční profylaxe u varicelly Meta-analýza analýza postexpoziční profylaxe u varicely, Prokazatelný význam pokud je vakcína aplikována do 3 dne po expozici. Účinnost pozdější šího podání nemohla být díky d nedostatečnému počtu případp padů verifikována. Exponovaní 56 54 Nemocní 13 42 18% Vakcinovaných 78% Placebo McCartney 2008 30
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 31
HPV aktuáln lní otázky Bezpečnost Head to head studie imunogenita, cross-protektivita Plošné očkování x nákladyn Adjuvans!!? 32
Vybrané problémy Protinádorové vakcíny Meningoková onemocnění Pneumokoky Chřipka Klíšťová meningoencefalitida Virová hepatitida A DTP Varicella HPV Změny očkovacího kalendáře a systému financování 33
Očekávané změny kalendáře Zrušení adolescentní dávky BCG Zavedení adolescentní boosteru DTPa- IPV Zavedení plošného nepovinného očkování proti pneumokokům?? Zavedení očkování proti chřipce u dětí 6 měsíců až 3 roky Zásadní změna financování - pojišťovny 34
35
36