Obecné aspekty lékových interakcí výskyt, rozdělení, hlavní mechanismy a důsledky lékových interakcí PharmDr. Josef Suchopár 18. 6. 2014
Lékové interakce: skutečný problém nebo fáma? Velká Británie (Pirmohamed, 2004): u 18 800 pacientů přijatých k hospitalizaci bylo 6,5 % zapříčiněno nežádoucími účinky léků z nichž u 16,6 % byla důvodem léková interakce trvale obsazeno 4 % lůžek celkem 28 pacientů zemřelo Přepočteno na podmínky ČR (teoreticky): 38 889 hospitalizací/rok 148 úmrtí/rok
Lékové interakce (výrazné zvýšení expozice) násobek expozice 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 19.000% 18.400% 9.700% ramelteon tilidin dextrometorfan fluvoxamin vorikonazol terbinafin
ramelteon (Rozerem ) Obvyklá dávka : 8 mg na noc v kombinaci se silným inhibitorem CYP1A2 zvýšení expozice o 18.987 % >150 tablet, přesně 1.512 mg
Význam a pravděpodobnost výskytu lékových interakcí
Význam lékových interakcí metaanalýza 39 prospektivních klinických studií prokázala, že: nežádoucí účinky léčiv jsou 4. příčinou úmrtí analýza národního registru USA prokázala, že: Lazarou et al: JAMA 1998 2/3 nežádoucích účinků je způsobeno lékovými interakcemi Phillips et al: JAMA 2001
Riziko vzniku lékové interakce 60% riziko vzniku lékové interakce 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2 5 10 15 20 počet užívaných léčiv
Výskyt publikací Medline v letech 1990-2013 9 000 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Rozdělení lékových interakcí
Rozdělení lékových interakcí interakce lék-lék interakce lék-alkohol interakce lék-potraviny nebo nápoje interakce lék-potravinové doplňky duplicity a multiplicity Pro všechny skupiny platí rozdělení: LI s prokazatelným klinickým významem LI bez většího klinického významu
(Teoreticky) ovlivnitelné faktory.
Výskyt chyb při preskripci chybná preskripce 0,2% preskripce s problémem 14,7% preskripce bez problému 85,1%
Problémové preskripce nevhodná dávka 19,5% lékové interakce 45,8% kontraindikace podání 27,9% duplicity a multiplicity 4,1% těhotenství a kojení 2,7%
Dostupnost informací - ztotožnění léčiva (léčivá látka a léčivý přípravek) (např. ramipril má t.č. v ČR obchodovaných 246 názvů) - informace o vlastnostech léčiva (je inhibitorem či induktorem?) - informace o pacientovi (je pomalým metabolizátorem?) - informace o ceně a úhradě léčiva
Vývoj informací Vývoj SPC přípravku Zocor KI: lékové žádné LI: silné inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin) mohou zvýšit riziko myopatií SPC 21.2.2001 KI: současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. klarithromycinu) LI: je-li nutná terapie (např.) klarithromycinem, je třeba terapii simvastatinem vysadit SPC od 25.1.2006
Vývoj informací simvastatin-klarithromycin 1200% 1000% simvastatin úč inný metabolit simvastatinu 800% 600% 400% 200% 0% plocha pod kř ivkou maximální plazmatické koncentrace
(Téměř) neovlivnitelné faktory.
Farmakogenetika aktivita enzymů (např. cytochrom P-450) kapacita transportních systémů (např. P- glykoprotein, OATP) citlivost receptorů funkčnost postreceptorových mechanismů protektivní mechanismy buněk
Polymorfismus CYP2C9 rozdíly 30násobné (např. warfarin) CYP2C19 rozdíly 10-20násobné (např. inhibitory protonové pumpy) CYP2D6 rozdíly 10násobné (např. metoprolol) EM rychlý metabolizátor IM střední metabolizátor PM pomalý metabolizátor
Důsledky polymorfismu koncentrace metoprololu 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 čas v hodinách 0 funkční gen 1 funkční gen 2 funkční geny 6 funkčních genů terapeutické rozmezí
Expozice (AUC) IPP 12 000 10 000 PM EM UM 8 000 6 000 4 000 2 000 0 omeprazol lansoprazol rabeprazol
Úspěšnost terapie pomocí IPP 100% 90% 80% 84,6% 98,4% pomalí metabolizátoři "normální" metabolizátoři ultrarychlí metabolizátoři 70% 67,9% 60% 60,5% 50% 45,8% 40% 30% 29,8% 20% 10% 0% GERD eradikace HP
Mechanismy lékových interakcí.
Lékové interakce na podkladě změn biotransformace inhibice/indukce CYP inhibice MAO inhibice alkoholdehydrogenázy inhibice xantinoxidázy inhibice thiopurinmethlytransferázy inhibice/indukce uridindifosfoglukuronyltransferázy inhibice/indukce dalších cca 300 enzymů
CYP2C9 (warfarin, polymorfismus a inhibice) 300% 250% získaná inhibice podáváním inhibitoru 220% 260% 230% 200% 150% přirozená inhibice u PM 100% 50% 23% 25% 33% 0% amiodaron fluvastatin diklofenac amiodaron fluvastatin diklofenac
Lékové interakce na podkladě změn transportu léčiv inhibice/indukce (rodina) ABC (např. P-glykoprotein) inhibice/indukce (rodiny) OATP inhibice/indukce transportérů žlučových kyselin inhibice/indukce iontových kanálů
Základní transportéry (přehled) Způsoby a místa transportu léčiv: influxní pumpy OATP OAT OCT efluxní pumpy P-gp BCRP MATE... Lokalizace v celém těle
Základní principy transportu influxní pumpy efluxní pumpy
Inhibice influxu (enterocyt - vstřebávání) influxní pumpy inhibice činnosti pumpy zabrání vstřebávání efluxní pumpy expozice
Lékové interakce (praktické příklady inhibice influxu nápoji) 0% atenolol fexofenadin sildenafil aliskiren -10% -20% -30% -40% -50% -40% -60% -70% -64% -63% -80% -90% -82%
Inhibice efluxu (enterocyt exkrece léčiva) influxní pumpy inhibice činnosti pumpy zabrání vstřebávání efluxní pumpy expozice
Lékové interakce (dabigatran-etexilat a inhibice efluxu) 300% 280% 250% 236% 200% 150% 160% 153% 100% 50% 0% dronedaron verapamil amiodaron chinidin
Inhibice efluxu (CNS) influxní pumpy inhibice činnosti pumpy zabrání eliminaci efluxní pumpy expozice
Lékové interakce (praktický příklad inhibice efluxu loperamidu) 160% 151% nárůst opoti placebu 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 23% 65% 116% 30% 80% dávka chinidinu: 100 mg 400 mg 800 mg 69% 57% 47% 0% plocha pod křivkou maximální plazmatické koncentrace mióza ve srování s miózou po 30 mg morfinu loperamid relativní opioidní účinnost loperamidu
Výskyt lékových interakcí v ČR (VZP ČR, 2012) PLI diklofenak nimesulid simvastatin klarithromycin amiodaron nimesulid methotrexát nimesulid leflunomid nimesulid kraj 2010 2011 Změna v procentech Změna spotřeb % Lidí PLI Lidí PLI Lidí PLI 1.lék 2.lék HK 737 876 390 463 53 53 SC 1209 1418 725 854 56 57 HK 84 93 61 65 73 70 SC 155 166 87 94 56 57 HK 60 77 45 62 75 81 SC 89 119 82 112 92 94 HK 38 44 16 21 42 48 SC 60 68 54 65 90 96 HK 31 32 15 23 71 71 SC 23 39 27 45 117 115 104 95 88 92 102 95 111 95 78 95
Děkuji za pozornost. suchopar@drugagency.cz."01)2 ",3.45)6 %("$' 7)$5='):)7 7) 85(93)):;;< 7