Metformin úskalí terapie a jak je překonat

Metformin úskalí terapie a jak je překonat Radomíra Kožnarová Centrum diabetologie CZ/GLUP/0217/0010

Disclosure Tato prezentace je sponzorována společností Merck

Metformin lék 1. volby Dieta, režimová opatření + kdo nemá kontraindikace či nesnášenlivost metformin! Metfomin nižší riziko kardiovask. onemocnění, zejm. IM + nižší riziko ca

? Léčba diabetu 2. typu u dětí (nad 10 let věku) Metformin Lék první volby: 1. Léčba DM 2. typu bez ohledu na BMI Pokud není kontraindikován měl by být vždy podán v a) - monoterapii b) - kombinační léčbě c) - kombinaci s inzulinem 2. Léčba PCOS s projevy metabolického syndromu Není v SPC: 3. Léčba prediabetu (prevence diabetu a KV onemocnění) 4. Léčba gestačního diabetu

Komplikace léčby metforminem 1. GIT obtíže nevolnost, zvracení, bolest břicha - časté 2. Laktátová acidosa vzácné, ale velmi závažné 3. Snížení hladiny vitaminu B12 a snížení jeho hladiny v séru při dlouhodobém užívání metforminu 4. Poruchy chuti - časté 5. Elevace jaterních testů vzácné 6. Kožní reakce, svědění kůže

GIT obtíže nevolnost, zvracení, bolest břicha

Pacient I.A., nar. 1952 RA: Otec DM2, měl onem. ŠŽ, onem. srdce, zemřel náhle v 84 letech, matka + v 60 letech - ICHS, komb. chlopenní vada, úmrtí zřejmě na pneumonii, děti zdr OA: Při preventivní prohlídce v r. 2014 * diabetes mellitus 2. typu * hypothyreosa * hyperlipoproteinemie, poč. streatosa při UZ * hypertenze Objektivně: 90.0 kg 172.0 cm BMI 30.4 BSA 2.07 m 2, TK 163 /84 mmhg, akce srdeční 66 min -1.

Laboratorní vyš. bil_tot 6.6 umol/l, AST 0.56 ukat/l, ALT 0.80 ukat/l, ALP 1.40 ukat/l, GGT 0.43 ukat/l, kys.moč. 294 umol/l, urea 4.3 mmol/l, kreatinin 71.8 umol/l, CK 1.18 ukat/l, chol_tot 5.1 mmol/l, HDL_chol 1.12 mmol/l, non HDL cholesterol (výpočet) 4.0 mmol/l, LDL chol 3.4 mmol/l, TAG 1.26 mmol/l, Glykémie 9.35 mmol/l, HbA1c 66.0 mmol/mol

Terapie Glucophage 850 mg tbl 1-1-1, Euthyrox 50 µg tbl 1-0-0, Orcal 5 mg tbl 1/2-0-1/2, Piramil 2,5 mg tbl 1-0-0, Fenofix 267 mg cps 0-0-1, Sortis 10 mg tbl 0-0-1..pacientka po týdnu udává, že má velké nadýmání a průjmy. Opačný postup: - titrace dávky Glucophage 500 mg 1-1-1, dotitrováno do max. (obtížně) tolerované dávky 1000 mg 1-0-1. Změna: využití Glucophage XR 500 mg nakonec dotitrováno do dobře tolerované dávky 1000 mg 0-0-2

Poslední kontrola Pacientka pouze s mír. subj. potížemi občasné nadýmání, které toleruje. Celkem zhubla o 4 kg (dodržuje i režimová opatření) HbA1c 46 mmol/mol

Pacient R.B., nar. 1974 RA: Otec DM2, hypertenze, + v 65 letech na infarkt, matka hypertenze OA: * Sy spánkové apnoe od r. 2002, spí s maskou * Arteriální hypertenze od r. 2005 diabetes mellitus 2. typu od r. 2005, středně pokročilá neproliferativní diab retinopatie, incipientní diab nefropatie s progredující mikroalbuminurií, v.s. diab polyneuropatie (obč. brnění rukou) Objektvně: 121.8 kg 185.0 cm BMI 35.6 BSA 2.48 m 2, TK 146 /87 mmhg, akce srdeční 66 min -1.

Laboratorní vyš.: bil_tot 13.8 umol/l, AST 0.71 ukat/l, ALT 1.43 ukat/l, ALP 1.32 ukat/l, GGT 1.75 ukat/l, kys.moč. 353 umol/l, urea 4.0 mmol/l, kreatinin 65.9 umol/l, CK 1.86 ukat/l, chol_tot 3.9 mmol/l, HDL_chol 0.92 mmol/l, non HDL cholesterol (výpočet) 2.9 mmol/l, LDL chol 2.1 mmol/l, TAG 1.80 mmol/l, Glykémie 9.80 mmol/l, HbA1c 85.0 mmol/mol (nejhorší HbA1c 102 mmol/mol) MAU 167.5 ug/min, MAU 80.4 mg/l, MAU 241.2 mg/24h

Terapie: Humalog 13-13-13, Lantus ve 22 hodin 40j, Glucophage 500 XR 0-0-2, Forxiga 10 mg 1-0-0, Diroton 5 mg 1-0-0, Hipres 5 mg 1-0-1, Lorista 100 1-0-0, Apo-Metoprolol 100mg 1-0-1, Rilmenidin 1-0-0, Furon tbl 40 mg 1/2-0-0

Využití XR (Extended Relase) formy Pacient při převzetí do ambulance IKEM trpěl krvavými průjmy Svoji lékařku na průjmy upozorňoval, ale byl odkázán na pozitivní výsledky klinických studií (UKPDS) s upozorněním, že musí nežádoucí účinky vydržet. Nasazena dávka 500 mg XR formy, kterou toleroval, zvýšeno na 2 tbl, další zvyšování již pacient ale netoleroval, proto již nezvyšováno Pacient s vysokým rizikem kardiovaskulárního úmrtí a progrese orgánových komplikací diabetu ochranný efekt metforminu

Pokles relativního rizika (%) Snížení HbA 1c o 1 % vede k poklesu mikro i makrovaskulárních komplikací (UKPDS) 0 Jakákoliv kompl DM Úmrtí na DM Celková úmrtnost Infarkt myokardu Cévní příhoda Perif onem cév Mikrovaskul onem Operace katatakty 5 10 21 % 21 % 14 % 14 % 12 % 43 % 37 % 19 % 15 20 25 * 30 35 40 45 *P = 0,035 P < 0,0001 Amputace DK nebo fatální periferní cévní komplikace Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405 412.

Vliv léčby metforminem na riziko IM (fatální či nefatální IM či náhlá smrt) Intenzivní (metformin) vs. Konvenční léčba HR (95%CI)

Laktátová acidosa

Vznik laktátové acidosy Výsledek kumulace laktátu, která se vyskytuje na podkladě různých patologických stavů: * Stavy s průkazem přítomnosti tkáňové hypoxie (typ A) srdeční nedostatečnost, anemie, šok * Stavy bez přítomnosti tkáňové hypoxie (typ B) stavy spojené s přítomností jiných chorob (diabetes mellitus, jaterní onem.), případy spojené s toxickým účinkem jedů nebo farmak (alkohol, biguanidy), případy spojené s vrozenými odchylkami (glykogenózy)

Indikace antidiabetik při CHRI CKD2 CKD3 CKD4 CKD5 egf (ml/s) 1-1,5 0,5-0,99 <0,5 <0,25 metformin x Red. dávka pioglitazon x x x x gliquidon x x x x gliklaz/glimepir x x repaglinid x x x x exenatid x Red.dávka liraglutid x Red dávka sitagl/vildagl x Red. dávka Red. dávka Red. dávka saxagliptin x Red. dávka Red. dávka linagliptin x x x x alogliptin x Red.dávka inzulin x x x x

Indikace antidiabetik při CHRI CKD2 CKD3 CKD4 CKD5 egf (ml/s) 1-1,5 0,5-0,99 <0,5 <0,25 dapagliflozin x empagliflozin x Reduk. dávka* canagliflozin x Red. dávka* Inzulin humánní x x x x Inzulinová analoga x x x x *egf nad 0,75 ml/s Podrobně:www.diab.cz, Doporučený postup při léčbě DM2

Pacientka R.K., nar. 1946 RA: matka DM2, neteř DM2 Z anamnézy (z příjmové dokumentace): * DM 2. typu dg. 1980, zpočátku dieta, následně PAD, od r. 2000 inzulinoterapie IR + metformin (Glucophage 850 mg 1-1-1), kompenzace dlouhodobě neuspokojivá, s komplikacemi: neproliferativní diabetická retinopatie bilat. středně pokročilá, stp. op. katarakty obou očí (9/09), incipientní diabetická nefropatie, diabetická polyneuropatie, syndrom diabetické nohy: 1998 léčen kožní defekt nad I.MTP kloubem LDK, Charcotova osteoartropatie obou DK, 6/2000 hospitalizována pro akutní osteomyelitidu bilat. * arter. hypertenze I.st. od r. 1964 * hyperlipémie léčená statiny * těžká obezita, díky které pohybové obtíže

Laboratorní vyšetření (při propuštění z hospitalizace): urea 17.0 mmol/l, kreatinin 137.7 umol/l, Glykémie 11.96 mmol/l, HbA1c 62.0 mmol/mol GFR-KR 0.80 ml/s (.. ) GFR-KRKOR 0.58 ml/s/spt ( 0.82... 1.88 ) L *(...) tub.resorpce H2O 96.11 % ( 98.00... 99.60 ) L *(...) GFR-MDRD-1P 0.65 ml/s/spt ( 1.59... 2.25 ) L *(...) CKD-EPI 0.70 ml/s/spt

Průběh hospitalizace v IKEM Přivezena RZS na centrální příjem IKEM pro rychle se rozvíjející poruchu vědomí. Již v prvním kontaktu zjištěna hyperglykémie Při přijetí laktátová acidosa, hyperglykémie 52 mmol/l, vysoké zánětlivé parametry (CRP 450) Známky dehydratace, rychlé multiorgánové selhání nutná umělá plicní ventilace, hemodialýza Příčina stavu: jaterní absces, septický šok, kumulace metforminu při renální insuficienci (při prostudování předchozí dokumentace již delší dobu renální insuficience, CKD3, dávka GlucophageXR nebyla redukována.750 mg 0-0-3... Při CKD3 ještě není nutno vysazovat)

Metformin (MET) a chronická renální insuficience CKD 4.st. (egf pod 0,5 ml/s) kontraindikace MET CKD 3.st. (egf 0,5 až 1 ml/s) - léčbu MET nově nezahajujeme u již léčených nemocných snížíme dávku MET na 1/2 egf nad 1 ml/s - MET bez omezení dávky. Podmínkou je kontrola kreatininu v séru a renálních funkcí minimálně 1x za rok u osob s normální egf a - 4x za rok u osob poruchou renálních funkcí.

Optimistická budoucnost?... Posunutí podávání metforminu do vyšších kategorií chronického srdečního selhávání probíhající studie další případové studie?

Zkrácená informace o přípravku Glucophage XR 500 mg, Glucophage XR 750 mg, Glucophage XR 1 000 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním. Složení: Metformini hydrochloridum 500 mg, 750 mg či 1 000 mg což odpovídá 390 mg, 585 mg či 780 mg metforminu v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Indikace: Léčba diabetu mellitu 2. typu zvláště u obézních pacientů tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykémii. Přípravek Glucophage XR může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem. Bylo prokázáno snížení diabetických komplikací u obézních dospělých pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem v léčbě první volby po selhání dietních opatření. Kontraindikace: Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku, diabetická ketoacidóza, diabetické prekoma, střední a těžké selhání ledvin nebo dysfunkce ledvin (CrCl < 45 ml/min nebo egfr < 45 ml/min/1,73m2), akutní stav s možností narušení funkce ledvin, například dehydratace, těžká infekce, šok, onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii (zejména akutní nebo zhoršující se chronické onemocnění), například dekompenzované srdeční selhání, nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok, nedostatečnost jater, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus. Nežádoucí účinky: Velmi časté (>1/10): zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Časté (>=1/100 až <1/10): poruchy chuti. Zvláštní upozornění: Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, vyvolaná kumulací dlouhodobě užívaného metforminu, která má vysokou mortalitu, pokud není rychle léčena. Zvláštní pozornost by měla být věnována stavům s možností poškození funkce ledvin, například v případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení) nebo při zahájení antihypertenzivní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby pomocí nesteroidních antiflogistik (NSAID). Při těchto uvedených akutních onemocněních je třeba metformin dočasně vysadit. Riziko laktátové acidózy musí být zváženo v případě nespecifických příznaků, jako jsou svalové křeče s trávicími poruchami, bolesti břicha, těžká astenie. Interakce: Zvýšené riziko laktátové acidózy při akutní intoxikaci alkoholem, intravenózně podané jodové kontrastní látky mohou vést k renálnímu selhání, které vyvolá akumulaci metforminu a riziko laktátové acidózy. Dávkování: Obvyklá úvodní dávka je jedna tableta Glucophage XR 500 mg denně. Dále je dávka upravena dle výsledků glykémie. Maximální denní dávka je 2 g. Podmínky uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: 30 a 60 tablet s prodlouženým uvolňováním. Registrační čísla: 18/166/04-C, 18/221/11-C, 18/222/11-C. Držitel registračního rozhodnutí: Merck Santé s.a.s., Lyon, Francie. Datum poslední revize textu: 02.11.2015. Výdej na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10 140 00 Praha 4 tel: +420 272 084 211 www.merck.cz

Zkrácená informace o přípravku Euthyrox 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 a 200 mikrogramů, tablety: Složení: Jedna tableta obsahuje 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 nebo 200 μg levothyroxinum natricum. Indikace: Euthyrox 50 200 mikrogramů: Léčba benigní eutyroidní strumy. Profylaxe recidivy po strumektomii v závislosti na pooperačním hormonálním stavu. Substituční léčba hypotyreózy. Supresní léčba karcinomu štítné žlázy. Euthyrox 50 100 mikrogramů: Konkomitantní suplementace během tyreostatické léčby hypertyreózy. Euthyrox 100/150/200 mikrogramů: Supresní test v diagnostice štítné žlázy. Kontraindikace: Přípravek je kontraindikovaný u pacientů s hypersensitivitou na léčivou látku nebo jinou složku přípravku. Neléčená adrenální a hypofyzární insuficience a neléčená tyreotoxikóza. Léčba přípravkem Euthyrox nesmí být zahájena u akutního infarktu myokardu, akutní myokarditidy a akutní pankarditidy. Kombinovaná léčba levothyroxinem a tyreostatikem pro hypertyreózu není indikována během těhotenství. Upozornění: Před zahájením léčby hormony štítné žlázy nebo před provedením supresního testu v diagnostice štítné žlázy by měla být vyloučena následující onemocnění nebo by měla být zahájena jejich léčba: ischemická choroba srdeční, angina pectoris, arterioskleróza, hypertenze, hypofyzární insuficience, adrenální insuficience. Před zahájením léčby hormony štítné žlázy by také měla být vyloučena nebo léčena tyroideální autonomie. U psychotických poruch se doporučuje použít nízkou počáteční dávku levothyroxinu. Nežádoucí účinky: Při překročení individuálního limitu tolerance levothyroxinu sodného nebo po předávkování je možné, že se vyskytnou následující klinické příznaky typické pro hypertyreózu, zvláště pokud se dávka na začátku léčby zvýší příliš rychle: srdeční arytmie (např. fibrilace síní a extrasystoly), tachykardie, palpitace, anginózní stavy, cefalgie, svalová slabost a křeče, návaly horka, horečka, zvracení, poruchy menstruace, pseudotumor cerebri, třes, neklid, nespavost, nadměrné pocení, úbytek tělesné hmotnosti, průjem. Interakce: Cholestyramin, kolestipol inhibuje vstřebávání levothyroxinu. Levothyroxin může snižovat účinek antidiabetik. Účinek antikoagulační léčby může být zesílen. Inhibitory proteáz, phenytoin, dikumarol, léky obsahující hliník, estrogeny, sertralin, sevelamer, inhibitory tyrosinkinázy, látky s obsahem sóji, glukokortikoidy, amiodaron, beta-sympatolytika, kontrastní látky s jódem, salicyláty, klofibrát a vysoké dávky furosemidu ovlivňují účinek Euthyroxu. Dávkování: Pro dosažení individuálních potřeb léčby každého pacienta jsou k dispozici tablety obsahující levothyroxin sodný v rozsahu od 50 do 200 mikrogramů. Pacienti proto obvykle musí užívat pouze jednu tabletu denně. Individuální denní dávka by měla být stanovena na základě laboratorních a klinických vyšetření. Jednorázová denní dávka se užívá ráno nalačno, půl hodiny před snídaní, zapíjí se tekutinou. Těhotenství a kojení: Léčba levothyroxinem by měla být podávána shodně zvláště během těhotenství a kojení. Požadavky na dávkování se během těhotenství mohou dokonce zvýšit. Balení: 50 či 100 tablet dle jednotlivých sil, v blistru a papírové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel registračního rozhodnutí: Merck KGaA, Darmstadt, Německo. Registrační čísla: 56/804/92-A/C, 56/230/98-C, 56/460/11-C, 56/035/80-S/C, 56/461/11-C, 56/231/98-C, 56/462/11-C, 56/804/92-B/C, 56/463/11-C. Podmínky uchovávání: Uchovávat při teplotě do 25 C. Uchovávejte vnitřní obal ve vnějším obalu, abyste svůj lék chránili před světlem. Datum poslední revize textu: 12.5.2015. Výdej na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10 140 00 Praha 4 tel: 272 084 211 www.merck.cz

Děkuji za pozornost!