CHOROBY IMUNITNÍHO SYSTÉMU KLINICKÁ IMUNOLOGIE - PORUCHY IMUNITNÍHO SYSTÉMU V humánní medicíně představuje studium, diagnostika a terapie chorob imunitního systému samostatný obor klinická imunologie s podobory revmatologie, alergologie apod. Poruchy imunitního systému se vyskytují jako samostatné choroby, ale provázejí také řadu jiných primárních onemocnění IMUNODEFICIENCE porucha jedné nebo více složek imunitního systému, která vede ke snížení aktivity a celkovému snížení obranyschopnosti organismu primární, sekundární ALERGICKÁ CHOROBA lokální nebo systémová imunitní reakce s poškozujícími následky zprostředkovaná protilátkami, buňkami nebo imunitními komplexy zprostředkovaná hypersenzitivní reakcí I. III. nebo IV. typu AUTOIMUNITNÍ CHOROBA specifická imunitní reakce na vlastní antigeny s poškozujícími následky na organismus systémové, orgánové LYMFOPROLIFERATIVNÍ CHOROBA nádorové onemocnění vycházející z buněk imunitního systému leukémie, lymfomy, myelomy, gamopatie IMUNODEFICIENCE - TERMINOLOGIE IMUNODEFICIENCE PRIMÁRNÍ vrozené, geneticky podmíněné poruchy imunitního systému IMUNODFEFICIENCE IMUNODEFICIENCE SEKUNDÁRNÍ získané poruchy imunitního systému, vznikající pod vlivem řady vnějších a vnitřních faktorů Imunosuprese - snížení aktivity imunitního systému pod vlivem konkrétního podnětu - zpravidla přechodné Imunodeficience - porucha imunitního systému přetrvávající i po odeznění původní příčiny
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE Popsána celá řada syndromů, u některých známa genová porucha, u jiných jen klinické projevy Podle typu postižení se dělí na kombinované T lymfocytů B lymfocytů a protilátek fagocytózy komplementu Frekvence výskytu jednotlivých poruch je nízká Vážnost klinických příznaků závisí na typu poškození postižení je vážnější, čím níže v diferenciaci imunitního systému se porucha uplatňuje kmenová buňka IMUNODEFICIENCE V JEDNOTLIVÝCH FÁZÍCH VÝVOJE BUNĚK lymfoidní km. buňka SCID myeloidní km. buňka pret preb CHÉDIAK-HIGASHIHO SYNDROM SCID AGAMAGLOBULINEMIE makrofág / monocyt LAD SYNDROM granulocyt B T plazmatická buňka SELEKTIVNÍ Ig DEFICIENCE GRANULOCYTOPATICKÝ SYNDROM TYPY PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ Kombinované vážné poruchy, chybí celé populace buněk, nevyvinutí orgánů, úhyn v prvních týdnech po narození T lymfocytů vážné poruchy, systémové infekce, porucha především ve funkční charakteristice T lymfocytů B lymfocytů nízká hladina imunoglobulinů - celková agamaglobulinemie není častá, častěji selektivní deficit jednotlivých izotypů, IgA deficience - respirační, enterální nebo kožní infekce Komplementu nejčastěji postižení C3 složky, vážné bakteriální, systémové i orgánové infekce Fagocytózy řada syndromů, postižení různého charakteru, často chronickénebo rekurentní hnisavé infekce KLINICKÉ PŘÍZNAKY IMUNODEFICIENCE Chronické nebo střídavé infekce respirační, gastrointestinální nebo kožní změny Infekce neobvyklými nebo nízko patogenními agens Neúplné odstranění infekčního agens mezi klinickými epizodami Slabá odpověď na léčbu antibiotiky nebo sulfonamidy
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE - příklady VROZENÁ AKRODERMATITIDA BULTERIÉRŮ Kombinovaný B i T deficit pes - baset defekt genu Il-2R, aplazie arabský kůň thymu, snížená hladina IgG, IgA T deficit spojený se zakrslostí výmarský ohař deficit růstového hormonu, absence kortexu thymu Vrozená akrodermatitida bulteriér porucha metabolismu zinku hypolasie im.orgánů, kožní zm. Selektivní pes snížené IgA, IgG, IgM v normě IgA deficit více plemen thymu, snížená hladina IgG, IgA Selektivní IgM kůň hypo-igm, IgG, IgA v normě deficit Defekt C3 složky psi - španělé septikémie, bakteriální infekce komplementu PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE příklady Cyklická kolie postižení pluripotentních k.b. granulopoéza cyklická neutropenie Deficit adherence irský setr porucha CD11/CD18 leukocytů skot (BLAD) bakteriální infekce Granulocytopatický irský setr defekt baktericidní aktivity syndrom výmarský ohař Chediak-Higashiho perská kočka porucha degranulace lysosomů syndrom skot - hereford Pelgret-Huetova kočka hyposementace neutrofilů anomálie SYNDROM LÍNÝCH LEUKOCYTŮ Etiologie: popsán u lidí, skotu, psů. U psů plemeno irský setr. Porucha tvorby beta řetězce adhezivní molekuly CD18. Autosomálně recesivní vada Příznaky: rekurentní, těžké bakteriální infekce, osteomyelitidy, omfaloflebitidy nebo gingivitidy, spojené s horečkou a ztrátou hmotnosti Imunologický nález: výrazná leukocytóza (>200.10 9 /l), neutrofílie a eosinofílie. Morfologie buněk v optickém mikroskopu normální. Funkční poruchy chemotaxe, opsonizace a adheze, snížená metabolická aktivita Diagnostika: U skotu nařízen test na bázi PCR Terapie: Experimentálně byla u psů použita transplantace kostní dřeně a byl uskutečněn i pokus s genovou terapií. Pro určitou dobu je možné léčit zvířata opakovaným, nebo kontinuálním podáváním antibiotik.
SELEKTIVNÍ IgA IMUNODEFICIENCE Etiologie: nejčastější porucha tvorby imunoglobulinů u psů. U N.O.plemenná predispozice, spojená možná s defektem T lymfocytů (hluboká pyodermie N.O.?, generalizovaná aspergilomykóza?) Příznaky: přetrvávající infekce respiračního a gastrointestinálního traktu a kůže. Virové a bakteriální bronchitidy až pneumonie končí často fatálně. Opakované infekce zažívacího traktu jsou způsobeny přerůstáním střevních bakterií i výskytem giardií. Na kůži folikulitidy a opakované stafylokokové infekce, které navazují na demodikózu, nebo se vyskytují i bez ní. Častý je výskyt otitid. Imunologický nález: snížená hladina IgA (ve dvou měsících pod 0,05 g/l, v šesti měsících pod 0,2 g/l) Terapie: antibiotika?, substituční terapie imunoglobuliny? PRIMÁRNÍ / SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCE Německých ovčáků Sledována genetická závislost a plemenná predispozice Snížený počet lymfocytů, snížená aktivita lymfocytů, změněný poměr Th/Tc lymfocytům (< 1,0) Snížená hladina IgA Klinicky: opakované infekce, zejména kožní (hluboké pyodermie) aspergilomykóza PŘÍČINY VZNIKU SEKUNDÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ Infekční a parazitární choroby Neinfekční choroby nádorové bujení, chronické renální selhání Poruchy endokrinního systému Cushingův syndrom, hypothyreóza Traumatické a stresové vlivy trauma velkého rozsahu, popáleniny, splenektomie, dlouhodobý (transportní, tepelný, psychický) stres Poruchy výživy deficience proteinů, energie, mikroprvků (Zn, Se), vitamínů (E, A, C) Dlouhodobé podávání léků kortikoidy, cytostatika, chloramfenikol PŘÍKLADY INFEKCÍ VYVOLÁVAJÍCÍ SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCI Virová imunodeficience koček (FIV) Virová leukemie koček (FeLV) Infekční peritonitida koček Psinka Parvoviróza psů, panleukopenie koček Bovinní virová diarhea - slizniční choroba Klasický mor prasat Bovinní leukóza Infekční burzitida - nemoc Gumboro Markova choroba
TERAPIE IMUNODEFICIENCÍ LÉČBA PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ většinou neexistuje - vyřazení zvířat z chovu transplantace kostní dřeně podávání gamaglobulinů LÉČBA SEKUNDÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ odstranění primární příčiny (pokud působí) léčba vyvolávajících infekčních chorob podávání gamaglobulinů imunostimulace MECHANISMY HYPERSENZITIVNÍCH REAKCÍ, ALERGIE A AUTOIMUNITY NESPECIFICKÁ IMUNOSTIMULACE přirozené - nutriční látky (Se, vitamín E, A, C) mikrobiální preparáty (Baypamun-Zylexis, glukany-plerasan, humánní Bronchovaxom, Ribomunyl) chemické látky (levamisol, humánní Isoprinosin) biologické regulátory (Lydium, cytokiny, interferon-ω) VLIVY INFEKČNÍ GENETICKÁ PREDISPOZICE PORUCHA REGULACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU AUTOIMUNITA ALERGIE VLIVY PROSTŘEDÍ PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITNÍCH CHOROB Polyfaktoriální charakter genetická predispozice infekční agens vlivy prostředí jiná imunitně zpostředkovaná onemocnění Porucha regulace imunitního systému geny kódující cytokiny - porucha regulace Th1 x Th2 geny regulující apoptózu - porucha selekce při diferenciaci Změna autoantigenů nebo jeich prezentace odkrytí dosud nedostupných (kryptických) antigenů antigenní mimikry s infekčními polyklonální aktivace superantigeny
HYPERSENZITIVITA, AUTOIMUNITA - TERMINOLOGIE HYPERSENZITIVITA = PŘECITLIVĚLOST = ALERGIE alergen = antigen vyvolávající alergickou reakci HYPERSENZITIVITA I. typu -časná, zprostředkovaná protilátkami IgE II. typu - cytotoxická, zprostředkovaná IgG (IgM) III. typu - vyvolaná imunitními komplexy Ag-Ab IV. typu - oddálená, buněčného typu V. typu - antireceptorová (řadí se k II. typu) AUTOIMUNITA autoimunitní reakce - imunitní (protilátková, buněčná) reakce namířená proti antigenům vlastního těla autoimunitní choroba - imunitní reakce, při níž dochází k poškození tkání a klinickým projevům POROVNÁNÍ HYPERSENZITIVNÍCH REAKCÍ I.typ II.typ III.typ IV.typ složky IgE IgG, IgM komplex T lymfocyty žírné b. komplem. Ag-Ab makrofágy Ne, Mφ,NK reaktivní čas minuty hodiny hodiny dny dny autoimunita - + + ± přenos možný sérem sérem sérem buňkami působení + - - - antihistaminik SENZIBILIZACE SENZIBILIZACE K ALERGICKÉ REAKCI dny až roky NOVÁ EXPOZICE minuty (dny) LOKÁLNÍ REAKCE SYSTÉMOVÝ ŠOK časná přecitlivělost HYPERSENZITIVITA I. TYPU indukovaná alergenem a modulovaná reakcí Th2 typu zprostředkovaná protilátkami IgE hlavní mediátorovou buňkou je žírná buňka po navázání molekul IgE na Fc receptory žírných buněk a jejich přemostění alergenem dochází k degranulaci žírných buněk a uvolnění mediátorů zánětu časné mediátory - histamin, serotonin, PAF pozdní mediátory, metabolity kyseliny arachidonové - prostaglaniny, leukotrieny atopie = geneticky podmíněná hypersenzitivita I. typu na vdechnutý nebo polknutý alergen anafylaxe = akutní celková hypersenzitivní reakce I. typu
HYPERSENZITIVITA I. TYPU METABOLISMUS KYSELINY ARACHIDONOVÉ fosfolipázy ALERGEN fosfolipidy buněčné membrány Langerhansova buňka keratinocyty 5-lipooxygenáza KYSELINA ARACHIDONOVÁ cyklooxygenáza Th 2 IL-4 IL-5 B IgE IL-8 5 HPETE PGG 2 LTC 4 LTD 4...LTE 4 2 2 2a PGD PGE PGF LEUKOTRIENY PROSTAGLANDINY PROSTACYKLINY TROMBOXANY ANAFYLAKTICKÝ ŠOK akutní systémová reakce způsobená náhlým uvolněním mediátorů zánětu (histaminu, serotoninu) mechanismy účinku: nadměrná kontrakce hladkého svalstva (bronchokonstrikce) vazodilatace, zvýšená prostupnost cév zvýšená mukózní sekrece výsledkem je hypovolemický šok, edémy podkoží a orgánů, celková hypotenze, ale plicní hypertenze ANAFYLAKTICKÝ ŠOK U RŮZNÝCH ZVÍŘAT druh šokový orgán mediátory příznaky, patologie přežvýkavci plíce serotonin dyspnoe, plicní edém leukotrieny emfyzém, hemoragie prase plíce, střevo histamin? pruritus, cyanóza systémová hypotenze kůň plíce, střevo serotonin dyspnoe, průjem kininy střevní hemoragie pes vena portae histamin dyspnoe, zvracení játra leukotrieny zvětšení jater viscerální hemoragie kočka plíce, střevo histamin dyspnoe, průjem leukotrieny zvracení, plicní a střevní edém
HYPERSENZITIVITA II. TYPU HYPERSENZITIVITA II. TYPU cytotoxická reakce vyvolaná komplementem, případně cytotoxickými buňkami (ADCC) reakci zprostředkovávají protilátky IgG, (IgM) ROZPOZNÁNÍ BUŇKY + AKTIVACE KOMPLEMENTU LÝZA tyto protilátky mají často charakter autoprotilátek autoimunitní hemolytická anémie obdobná reakce však nastává i po transfúzi krve reagují přítomné anti-a, nebo anti-b protilátky do II. typu se řadí i antireceptorová reakce, která nevyvolá lýzu buněk, ale změnu její funkce vazba na acetylcholinový receptor - inhibice aktivity vazba na receptor pro TSH - stimulace aktivity povrchový antigen C TERČOVÁ BUŇKA receptor pro komplement C ionty + voda terminální cytotoxický komplex SENZIBILIZACE PRO DESTRUKCI povrchový buněčný antigen SENZIBILIZACE PRO AKTIVACI Fc receptor HYPERSENZITIVITA III. TYPU zprostředkovaná imunokomplexy antigenu s protilátkou protilátky mohou být namířeny proti vlastním i cizím antigenům reakce vzniká, pokud se imunokomplexy vyskytují v nadměrném množství ukládají se patologicky v cévách, ledvinách apod. vaskulitidy, glomerulonefritidy, endokarditidy, artritidy zvláštním typem imunokomplexové reakce je sérová choroba lokální typ se označuje Arthusova reakce
HYPERSENZITIVITA III. TYPU - VASKULITIDA HYPERSENZITIVITA IV. TYPU odálená přecitlivělost trombocyty IMUNITNÍ KOMPLEX komplement bazofil neutrofil vzniká po indukci antigenem, modulovaná Th1 typem odpovědi - reakce buněčného typu je charakteristická pro reakci na intracelulární bakterie, ale i na některé neinfekční antigeny imunitní reakce na mykobakteriovou infekci při intradermální aplikaci - tuberkulinová reakce uvolnění enzymů usazené imunitní komplexy tvorba mikrotrombů poškození cévní stěny (až nekróza) Th1 jsou označovány lymfocyty oddálené přecitlivělosti T DTH, které aktivují makrofágy jiný typ reakce modulované Th1 je zprostředkovaný efektorovými Tc lymfocyty transplantační reakce kontaktní dermatitidy HYPERSENZITIVITA IV. TYPU Langerhansova buňka ALERGEN keratinocyty KOŽNÍ REAKCE ALERGICKÉ A AUTOIMUNITNÍ CHOROBY Th 1 Th 1 Mφ IL-2 IFNγ
KLINICKÉ PŘÍZNAKY ALERGICKÝCH CHOROB PŘEDNOSTNÍ ORGÁNOVÁ LOKALIZACE pes kůže (respirační, enterální trakt) kočka respirační trakt, kůže, (enterální trakt) kůň respirační trakt (kůže) skot respirační trakt prase kůže, střevo RESPIRAČNÍ TRAKT rýma, bronchitida astmatický záchvat KŮŽE dermatitida (různého typu), sekundární kontaminace TRÁVICÍ TRAKT průjem asi u 15 20 % alergií na krmivo (u koček) LEDVINY glomerulonefritis (hypersenzitivita III. typu) ALERGICKÉ CHOROBY Alergické choroby u zvířat časté, jejich význam stoupá Alergie I. typu Atopická dermatitida - geneticky predisponovaná kožní (pruritická) reakce na vdechnutý alergen plemena - teriéři, šarpej, dalmatin, setr, retrívr, knírač, boxer výrazný pruritus, sezónost objevuje se do 3. roku věku Diagnostika na základě diagnostických kritérií Alergie na bleší kousnutí nejčastější typ elergické choroby u psa hapteny bleších slin se vážou se na kolagen kůže - I. a IV.typ silně svědivé sezónní onemocnění ALERGICKÉ CHOROBY Alergická rinitida n. bronchitida - u psů, koní, nepříliš častá Bronchiální astma - u koček, nepříliš častá Chronická obstruktivní pulmonální choroba (COPD) (hypersenzitivní pneumonie) - u koní, reakce I. typu na spory plísní, roztoče, pyly, RAO - recurrent airway obstruction - u lidí bronchiální astma IAD - inflammatory airway disease - u lidí COPD RAO spíš starší koně, IAD spíš mladší dostihoví koně Alergie smíšeného typu ALERGICKÉ CHOROBY Alergie na krmivo - u psů, koček (selat, telat) (I., III. IV. typ) - příznaky dermatitidy, otitidy, méně často enteritidy Hypersenzitivita na lepek - u irských setrů Alergie na léky (I., III., IV. typ) - alergeny jsou antibiotika, sulfonamidy, antiparazitika, hormonální přípravky, vakcíny - příznaky většinou kožní, přecitlivělost na trimetoprim-sulfonamid u dobrmanů Sarkoidóza - granulomatózní choroba u koní, (III. a IV. typ, snad papilomaviry), polyartritida, erythema nodosum, uveitida
Alergie III. typu ALERGICKÉ CHOROBY Imunokomplexová glomerulonefritida - velmi častá, reakce na infekční alergeny - streptokoky, stafylokoky, FIP, infekční anémie koní Vaskulitidy - reakce na infekční antigeny n. chemické hapteny, různé typy, perierteritida malých cév, polyarteritis nodosa Alergie IV. typu Kontaktní dermatitida - alergeny jsou léky (jódové prep.), chemikálie aj. SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY Choroby pojivových tkání - revmatické choroby nespecifické klinické příznaky horečka neovlivnitelná antibiotiky, ovlivnitelná kortikoidy přítomnost autoprotilátek různého typu Systémový lupus erythematosus Revmatoidní artritida Idiopatická artritida (I. - IV. typu) Polymyositida - dermatomyositida Sjögrenův syndrom Vaskulitidy SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS Etiologie a patogeneze především u psů - německý ovčák, pudl, kólie, bígl, irský setr přesná etiologie není známa genetická predispozice spolu s infekcí a dalšími vnějšími vlivy (UV záření) vyvolají dysregulaci imunitního systému a produkci autoprotilátek (proti jaderným antigenům) Příznaky horečka neovlivnitelná antibiotiky ale kortikoidy hlavní příznaky klinická kriteria: artritida, glomerulonefritida, kožní léze, myositida, anémie, trombocytopenie, neutropenie Diagnostika přítomna 3 klinická kriteria pozitivní ANA test 1:100 ROZDĚLENÍ ARTROPATIÍ nezánětlivé degenerativní, traumatické, neoplastické zánětlivé infekční neinfekční - imunitně zprostředkované
EROZIVNÍ ARTRITIDY REVMATOIDNÍ ARTRITIDA Výskyt u psa, kočky, kozy, prasete v současné době vzácná! Příznaky využívá se klasifikace lidské RA - 11 kritérií hlavní příznak - symetrická erozivní artritida větší obtíže ráno, zlepšení během dne Diagnostika klinická kriteria + rentgenografie revmatoidní faktor - málo specifický POLYARTRITIDA GREYHOUNDŮ typ erozivní artritidy s negativním mikrobiologickým i sérologickým vyšetřením JUVENILNÍ ARTRITIDA vzácné onemocnění u štěňat NEEROZIVNÍ ARTRITIDY IDIOPATICKÁ ARTRITIDA I. nekomplikovaná II. Reaktivní (zánětlivá reakce mimo klouby) III. Enteropatická IV. Spojená s nádorovým bujením (mimo klouby) POLYARTRITIDA / POLYMYOSITIDA POLYARTRITDA / MENINGITIDA AMYLOIDÓZA ŠARPEJŮ CHRONICKÁ PROGRESIVNÍ POLYARTRITIDA KOČEK AUTOIMUNITNÍ CHOROBY KREVNÍCH ELEMENTŮ AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANÉMIE primární - idiopatická, sekundární - SLE, vyvolaná léky, infekcí aj. predispozice - kokři, teriéři středního věku (feny) autoprotilátky proti erytrocytům, intravaskulární aktivace komplementu příznaky - akutní průběh, bolesti břicha, bledé sliznice hematologie - hemolýza regenerativního typu, sférocytóza, autoaglutinace, leukocytóza (neutrofilie) laboratorní průkaz - přímý nebo nepřímý Coombsův test (proti IgG a C3) AUTOIMUNITNÍ TROMBOCYTOPENIE (idiopatická trombocytopenická purpura) EVANSŮV SYNDROM současný výskyt AIHA a ITP AUTOIMUNITNÍ NEUTROPENIE AUTOIMUNITNÍ CHOROBY KŮŽE KOMPLEX PEMFIGU zánětlivé onemocnění kůže vyvolané ukládáním autoprotilátek - zničení mezibuněčných spojů, akantolýza PEMFIGUS FOLIACEUS protilátky proti desmosomům i horním vrstvám kůže PEMFIGUS VULGARIS protilátky proti desmosomům PEMFIGUS VEGETANS protilátky proti desmosomům a hlubším vrstvám kůže BULÓZNÍ PEMFIGOID protilátky proti bazální membráně Kožní změny při SLE protilátky proti desmosomům i na bazální membráně
JINÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY CHRONICKÉ IDIOPATICKÉ ENTERITIDY lymfocytární-plasmacytární enteritida - nejčastšjší příčina zvracení u psů imunoproliferativní enteritida psů Basenji granulomatózní enterokolitida histiocytární ulcerativní kolitida GLOMERULONEFRITIDY autoimunitní glomerulonefritida - autoprotilátky proti antigenům bazální membrány imunokomplexová glomerulonefritida - viz hypersenzitivity na vnější alergeny, autoprotilátky méně časté JINÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY CHOROBY ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU autoimunitní hypothyreóza (Hashimotova choroba) - u psů, autoprotilátky proti thyreoglobulinu a thyreoidální peroxidáze autoimunitní hyperthyreóza (Gravesova choroba) - u koček, autoprotilátky proti TSH receptoru diabetes melitus I. typu - autoimunitní povaha u zvířat relativně vzácná