Metabolický syndrom a játra MUDr. Václav Hejda odd. Gastroenterologie a Hepatologie 1.Interní klinika FN v Plzni
Metabolický syndrom jedna z nejčastějších příčin morbidity a mortality populace Definice obvod pasu nad 102/88 cm TG v plazmě na 1,7 mmol/l HDL v plazmě pod 1 mmol/l TK 130/85 a vyšší Gly nalačno nad 6,1 mmol/l INZULINOVÁ REZISTENCE NAFLD (steatóza jater) je považován za jaterní manifestaci metabolického syndromu
NAFLD: široké spektrum klinické a histologické manifestace Nejčastější příčina chronického onemocnění jater v západních zemích
Jaterní manifestace metabolického syndromu NAFLD STEATOZA NASH (cirhoza)
Definice NAFLD a NASH NAFLD je steatóza jater (nahromadění MK a TG v hepatocytech) u pacientů bez abusu alkoholu akumulace tuku ve více než 5-10% hepatocytů NASH je steatoza jater s histologickým nálezem zánětu v jaterním parenchymu (steatohepatitida) Histologická kritéria (neodlišitelné od ASH) steatóza, mírná difuzní lobulární smíšená zánětlivá reakce a perivenulární a persinusoidální depozice kolagenu, Mallory tělíska, průkazné nepožívání alkoholických nápojů (méně než 20g/den)
Etiopatogeneze two hit hypotéza Klíčovým spouštěcím faktorem je Inzulinová Rezistence (IR) vede k rozvoji steatózy vulnerabilní terén k účinku dalšího poškozujícího faktoru Oxidativní stress druhý hit vedoucí ke spuštění zánětlivé odpovědi - NASH zvýšená oxidace MK vede k produkci volných kyslíkových radikálů a následnému generování peroxidovaných lipidů oxid. stres na úrovni mitochondií
Klinický význam NAFLD steatoza jater (NAFLD) je nejčastější chronické onemocnění jater západní populace častá příčina dif.dg. elevace jaterních testů riziko progrese do cirhózy riziko progrese do HCC marker rizika rozvoje komplikací MS (kardiovaskulárních)
Epidemiologie Prevalence není zcela jasná USG k detekci steatozy málo senzitivní k diagnoze NASH nutná jaterní biopsie Recentní populační data ((Williams CD, Gastroenterology 2011) Prevalence udávaná dříve 20-40% Akt. prevance NAFLD 46% černoši 35% hispánci 58% běloši 44% v Evropě je udávaná prevalence 25 28% akt. odhadovaná prevalence NASH 3-4% (-12%) (asi u 30% s NAFLD)
Pacienti s NAFLD mají vyšší mortalitu
Asociace s kardiovaskulární komorbiditou Metaanalýza 5ti velkých komunitních studií: nezávislé spojení NAFLD s řadou KV komplikací spojení s významnou aterosklerózou karotid koronární endothelová dysfunkce myokardiální dysfunkce (alterace energetického metabolismu myokardu) fatální klinické události (IM, CMP) KV riziko je zvýšeno u všech pacientů s NAFLD (není rozdíl zda steatoza či NASH) NAFLD/NASH možné považovat za marker aterosklerózy
Asociace s hepatologickou morbiditou NAFLD (steatoza) progreduje do fibrózy v cca 5%případů NASH progreduje do fibrózy ve 30% za 3-4 roky a do cirhózy ve 25% za 8-10 let Cirhóza u NASH průměrné přežití je 6R Drtivá většina pacientů s tzv. kryptogenní cirhózou má dosud nerozpoznaný NASH
Výskyt NAFLD u DM2 180 pacientů s DM2t. mělo jaterní biopsii 87% pacientů mělo NAFLD 62% pacientů mělo NASH 37% mělo pokročilejší fibrózu stupeň zánětu a fibrózy stoupala s počtem rizikových faktorů metabolického syndromu cirhóza se vyskytuje u 25% DM s NAFLD a jen u 10% bez diabetu
Výskyt DM u NAFLD Elevace ALT Diagnóza NAFLD (USG, vyloučení další příčin) Edukace, režimová opatření Aerobní trénink Roky MĚSÍCE Postupná progrese GMT, TG Elevace lačné glykémie DIABETES MELLITUS
Synergický efekt obezity a alkoholu na vznik cirhózy
Vývoj ALT u různých stadií NASH Změny v hodnotách sérových transamináz mohou býti užitečné: při sledování efektu terapie NASH při identifikace vhodných kandidátů terapie NASH hodnoty JT a jejich změny korelovaly jen se stupněm inflamace a fibrózy
Diagnostická strategie Detekce tuku v játrech: USG, CT, MR (MR-spectroscopy) Vyloučení jiných příčin hepatopatie: HBV, HCV, HHC, Wilson, AIH Obezita a metabolický syndrom potvrzují diagnózu
Neinvazivní metody detekce steatózy není žádná přesná metoda zlatý standart je jaterní biopsie USG je nejčastější modalita k detekci steatózy v klinické praxi USG nálezy korespondující se stat.: zvýšená echogenita parenchymu smazaná textury smazené ohraničení cévy
CT známky steatózy
MR a MR spectroscopy MR multiecho dokáže částečně kvantifikovat množství vody a tuku v organismu zatím není přesně validováno není přesná reprodukovatelnost zatím není připraveno ke klinickému zařazení
Jaterní biopsie Jediná možnost jak identifikovat NASH (histologická diagnoza) Individuální přístup. Prognostický význam Identifikovat pacienty s vysokým rizikem fibrózy
Prediktory pokročilé fibrózy Prediktory tíže onemocnění (fibróza, zánět) Věk DM II.typu ALT BMI
Neinvazivní testy NASH: věk, pohlaví, BMI, TG, cholesterol, a-2-macroblobulin, GMT, AST, ALT, hatoglobin, apo-lpa1, bilirubin
Mortalita na tumory v závislosti na etiologii a vysokém BMI (>35)
TERAPIE zabránit progresi NAFLD do NASH zabránit progresi NASH do CI a HCC
Terapie Není žádná doporučená a efektivní medikamentózní terapie pro NAFLD/NASH Doporučeno ovlivnit a kontrolovat rizikové faktory: Obezita Hyperlipidémie (tp. statiny!) Kontrola DM Jedinou terapií s prokázanou efektivitou je redukce váhy a změna životního stylu snížení inzulínové rezistence Event. farmakoterapie by musela být dlouhodobá. Po ukončení relaps onemocnění
Redukce váhy, aerobní trénink Vede k setrvalému zlepšení jaterních testů, histologie a úpravě inzulinové rezistence Skupina redukce váhy vs. kontroly histologická úprava (72 vs 30 %) Redukce váhy má být postupná. Rychlé snížení váhy spojené naopak se zhoršením jaterního postižení Kleiner NEJM 2002
Vitamin C, E Hypotéza, že vit. C/E snižuje oxidativní stress a to poskytuje racionální hypotézu pro jeho užití Základní data ukázaly, že vit. E má pozitivní efekt na hodnotu JT vedlo k dalším větším studiím Vit. E a vite + pioglitazone vedly k poklesu JT, ale histol. zlepšení jen u kombinované terapie 6M terapie kombinace vit. E+C (1000 IU + 1000mg) spojena se signifikantním zlepšením fibrózy. Bez efektu na nekroinflamatorní aktivitu Největší studie (247 pac.) srovnávala pioglitazone (30mg), vit E (800 IE) a placebo 96 týdnů. Léčba vit E spojena se signif. zlepšením histologie ve srovnání s PC (43 vs 19%).
pacienti se zlepšením (%) Studie PIO, vit. E, placebo Signifikantně vyšší efektivita ve zlepšení steatózy a stupně zánětlivého postižení u vit. E i pioglitazonu proti placebu Efekt na fibrózu sporný, statisticky nevýznamný 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P =.005 54 P <.001 69 31 Steatóza P =.02 54 60 P <.004 35 Zánětlivá infiltrace Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2010;362:1675-1685. P =.01 50 44 P =.08 29 HC balooning P =.24 P =.12 41 44 31 Fibróza Vitamin E Pioglitazone Placebo
Vývoj jednotlivých parametrů při léčbě Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2010;362:1675-1685.
Vysoké dávky vit. E suplementace zvyšují riziko smrti (Miller ER, 2005) Mortalita u RCT antioxidační suplementace podávaných pro primární a sekundární prevenci - metaanalýza (Bjeljakovic, JAMA, 2007)
Užití statinů při tp. NAFLD/NASH Testovány atorvastatin, pravastatin, lovastatin, probucol zlepšení ALT a sérových lipidů zlepšení oxidativního stressu zlepšení steatózy a fibrózy snížení jaterní moribidty v důsledku zlepšení lipidového metabolismu Nepopsána zvýšená hepatotoxicita!!! konsensuální závěr na základě řady RCT
Závěr NAFLD je nejčastější příčinou chronického onemocnění jater v západní populaci a významnou příčinou morbidity a mortality populace NASH je hlavní příčinou tzv. kryptogenní cirhózy (20% všech cirhóz) v souvislosti s epidemií obezity význam dále poroste není žádná efektivní léčba přítomnost NAFLD ukazuje na riziko: zvýšené kardiovaskulární morbidity/mortality zvýšené riziko časného rozvoje DM2T
SUMMARY Není žádná prokazatelně efektivní tp. NASH. Cenu má jen modifikovat rizikové faktory (obesita, hyperlipidémie, DM). Váhová redukce postupná Někteří hepatologové užívají INZ senzitizing drugs (MTF či PIO) na základě preliminary data. Není jisté, není ověřené z dlouhodobého hlediska Vezmeme-li v úvahu pomalou progresi NASH a neověřenou tp., pak spíše doporučujeme kontorlu riz. Faktorů než medikamentozní tp. U většiny pac. Přesná prevalence NASH u NAFLD je nejasná (dg. možná jen hidtologicky), odhaduje se asi ve 20% NAFLD NASH je potenc. Progresivní onemconění bez terapie CI, HCC, jat. Selhání až nutnost OLT Efektivní tp. pro NASH neexistuje, not establishe redukce váhy změnou dity a živ. stylu je efektni terapie pro pac. s nadváhou a obézní. ale velká proporce pac. není schopna dosáhnout a udržet váhovou redukci Farm. tp. pro obézní či s nadváhou či dokonce pac. s norm. váhou se myslí tp. ke snížení akumulace tuků v jágtrech a usnadující uzdravení jater redukcí fibrozy
Trendy do budoucnosti Neivnazivní prediktivní modely NASH a fibrózy Terapie vedoucí ke zpomalení fibrogeneze či k fibrolýze již etablované fibrózy
Obezita Obezita je stav trvalé low-grade systémového zánětu (inflamace) bílá tuková tkáň (hormonálně aktivní orgán) produkuje řadu humorálních působků/cytokinů (TNFa, IL-6) a adipokiny (adiponectin a leptin) NASH je součástí proinflamačního stavu vysoká sérová hladina INZ urychluje progresi NAFLD do NASH (stimuluje syntézu kolagenu/fibrogenezu u jaterních hvězdicových buněk interniální bakteriální přerůstání může přispívat k NASHi zvýšená produkce endotoxinu (LPs) zvýšené uzvolnění proinflamatorních cytokinjů v portální řečišti které mohou zhoršit NAFLD. na druhou stranu u pac. s a bez intest. přerůstání nebyla zjištěna rozdíl ve steatoze.
Jak screenovat pacienty s NAFLD a NASH snaha především identifikovat pac. s vysokým rizikem pokročilejší fibrozy, kteří by násleně profitovali s JB HUA, CDT, a2mg, GMT, bilirubin zobrazovací metody přítomnost tuku v játrech pac. s MS a ALT mají téměř vždy steanozu na USG či CT některé studi uvádějí nedobrou kolrelaci mezi USG a výsl. histol ale měl téměř 100% negativní před. hodnotu téměř jistě může vyloučit steatozu MR: především MR-spektroskopy má silný potenciál identifikovat NAFLD/NASH může identifikovat regenerativní buněčné změny a tím i aktivitu a tíži procesu biomarkery: řada, některé s vysokou přesností, ale laboratorně složití, námkladné. (DHEA, caspase 3) dechové testy: methacetin transient elastography (stupeň jaterní elasticity),
NAFLD How to Treat? Insulin Sensitizers Antihyperlipidemics Antioxidants Cytoprotectants First Hit Insulin resistance Fatty acids Steatosis Weight Loss Diet/Exercise Second Hit Lipid peroxidation NASH
Follow-up U pac. s steatozou bez zánětu či fibrozy kontorlovat pravidelně JT, KO, trombo a INR (ročně), cca 1x1-2 roky by měli být viděni hepatologem. CAVE: pokles trombo, zhoršneí JT. Opakovat JB každých 5-6 let po iniciální biopsii. Není nutné opakovat pravidelně USG Pac. s NASH sledovat JT, KO, trobmo INR, každých 6M a požadovat aby byli vyšetření hepatologem 1x za 6-12M. Opakovat JB každé 2-3 roky po iniciální biopsii Pacienti se steatozou, kteří odmítli JB/nebyla indikována sledovat JT, KO, trombo a INR ročně. Ročně vidět hepatologem
Terapie vhodné pro agresivnější léčbu provést histologické vyšetření A) Váhová redukce změnou životního stylu většina pac. má nadváhu /OB, pooradenství, benefitují i cardiometabolické riizikové fatory studie pokles váhy 4-23% - bezpečný, zlepšuje biochemické a histol. NAFLD/NASH potvrzeno v řadě RCT pokles o 7% - safe, výrazné zlepšení, zlepšení steatozy, zlepšení inzuliln senzitivity a spojených cardiometabolických faktorů, nad 7% se zlepšuje i nekroinflamace fyzická aktivita sama o sobě (bez váhové redukce!) 1-6M střední až intenzivní AEROBNI aktivity zlepšilo biochemické a MRS-detected kvantitu steatozy (i přes absenci poklesu váhy) prav. aerobní cvičení může redukovat jaterní steatozy, nejapíše aktivací jaterní AMPK mělo by se výrazně podporovat při managementu NAFLD v souhrnu lze konst., že váh.úbytek vede k redukci steato a dalších met. abnormalit u nafld zatímco 5% ztráta váhy zlepšeuje steatouz a snižuje riziko asociované kardiální komorb., tak 7% již snižuje nekroinflamatorní aktivitu a snižuje aktivitu onemocnění v žádné studii nepřekročila adherence k předepsanému režimu 40%!! otázka je trvání benefitu z poklesu váhy. K regresi fibrozy musí tento reži m trvat dlouho!