Krvácivé a trombofilní stavy: antikoagulační léčba Mgr. Jitka Gambacorta Katedra sociální a klinické farmacie, Faf UK Hradec Králové Pracoviště klinického farmaceuta, Nemocnice Na Františku, Praha Klinická farmacie 2, Faf UK, 5.4.2018
Management antikoagulační léčby REVIZE LÉKOVÉ ANAMNÉZY: INDIKACE ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBY OPTIMALIZACE LÉKOVÉ ANAMNÉZY: NASAZENÍ/ PODÁVÁNÍ/VYSAZENÍ ANTIKOAGULANCIÍ MONITORING ADHERENCE REŽIMOVÁ OPATŘENÍ
Podle čeho se řídit American College of Chest Physicians: Hirsch J.,et al: Antithrombotic and thrombolytic therapy 8th Edition, 2008 Guyatt G., et al: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Edition, 2012 Česká společnost pro trombózu a hemostázu SPC Doporučené postupy České kardiologické společnosti
REVIZE LÉKOVÉ ANAMNÉZY: INDIKACE ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBY Indikace k terapeutické antikoagulaci Molekuly: Warfarin NOAC: dabigatran (PRADAXA) rivaroxaban(xarelto) apixaban (ELIQUIS) edoxaban (LIXIANA) LMWH: Enoxaparin (CLEXANE) Nadroparin (FRAXIPARINE) Dalteparin (FRAGMIN) Bemiparin (ZIBOR) (fondaparinux) (heparin) Diagnózy: Fibrilace síní: CHA2DS2-VASC 1 Náhrada srdeční chlopně: aortální/mitrální mechanická chlopeň, bioprotéza v mitrální pozici první 3měsíce po zavedení Tromboembolická nemoc: do 3měsíců, 3-12měsíců, starší 12měsíců, idiopatická x indukovaná, počet recidiv, trvání rizik (léčba nestabilní AP, IM)
Optimalizace antikoagulační léčby OPTIMALIZACE LÉKOVÉ ANAMNÉZY: NASAZENÍ/ PODÁVÁNÍ/VYSAZENÍ ANTIKOAGULANCIÍ Nasazení antikoagulancií při stanovení diagnózy: výběr molekuly Pokračující podávání zhodnocení rizika/benefitu při projevech nežádoucích účinku, při nedostatečné účinnosti, při akutním onemocnění, při změně medikace Vysazení při chybějící indikaci, při akutním krvácení, při nutnosti dočasného zrušení účinku, pro nežádoucí účinky
Nasazení: výběr molekuly antikoagulancia Nutné zhodnotit: 1. Schválené indikace 2. Preskripční omezení pojišťovny 3. Compliance pacienta 4. Farmakokinetické parametry molekuly vs. komorbidity pacienta 5. Konkomitantní medikace pacienta 6. Předchozí projevy nežádoucích účinků
Nasazení warfarinu Všechny indikace, není preskripční omezení Cílová hodnota INR 2,0-3,0; dg. mechanické chlopně 2,5-3,5 Compliance pacienta s režimem podávání a monitoringem jsou zásadní Současně s nasazením warfarinu LMWH do dosažení terapeutické hodnoty INR Zohlednit komorbidity pacienta: účinek warfarinu může být zvyšen např. při hypertyreóze, horečce, jaterní insuficienci, GIT infekci zvážit nasazení nižší dávky nebo alternativy
Schéma nasazení a monitoringu warfarinu Dle SPC je možno začít dávkou 10mg, dle studií je vhodnější iniciální dávka 5mg*: Častější supraterapeutické INR při iniciální dávce 10mg Po nasazení warfarinu kontrola INR za 2-3dny, dále co 2-3 dny do požadované hodnoty INR *1. Harrison L et al: Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy, Ann Intern Med. 1997;126(2):133 2. Crowther MA et al: A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarin loading doses. Arch Intern Med. 1999;159(1):46. 3. Farahmand S et al: High doses of warfarin are more beneficial than its low doses in patients with deep vein thrombosis. Am J Emerg Med. 2011;29(9):1222 Protokol pro zahájení warfarinizace: Přeloženo a přepracováno dle databáze UTD
Warfarin x konkomitantní medikace Warfarin má velký interakční potenciál a úzké terapeutické okno, výhodou je monitoring účinku Interakce na několika úrovních: Synergismus (antiagregační terapie) = zvýšení antitrombotické účinnosti, GIT toxicita Ovlivnění GIT flóry a syntézy vit.k (ATB) Ovlivnění metabolismu warfarinu (CYP2C9, CYP3A4) Není kontraindikace souběžného užívání warfarinu s jiným léčivem je nutno správně vyhodnotit interakci a jsou-li nutná/ jaká opatření Interakce při nasazení warfarinu do medikace x nasazení/vysazení interagujícího léčiva při terapii warfarinem Interakce se zvýšeným monitoringem INR (např. betalaktámová ATB) vs. interakce, kdy se redukuje dávka warfarinu při nasazení léčiva (např. +metronidazol 20% dávky warfarinu, +amiodaron 30-50% warfarinu) nebo navyšuje dávka warfarinu při vysazení léčiva
Nasazení NOAC: indikace, preskripční omezení Indikace: fibrilace síní Preskripční omezení na odbornost a indikaci (E/P!) internista, neurolog, kardiolog, angiolog, hematolog a geriatr v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: nemožnost pravidelných kontrol INR nežádoucí účinky při léčbě warfarinem nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0-3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg a to: a) v sekundární prevenci (tj. po cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo systémové embolii) b) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší podle klasifikace NYHA, věk vyšší nebo rovný 75 let, diabetes mellitus, hypertenze CAVE: doplňující dokument pojišťoven rozšiřujících definici
Nasazení NOAC: indikace, preskripční omezení Indikace: tromboembolická nemoc Preskripční omezení na odbornost a indikaci (E/P!) internista, neurolog, kardiolog, angiolog, hematolog, ortoped, chirurg a geriatr v indikaci léčby a sekundární prevence hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie: a) po dobu tří měsíců pokud rizikový faktor vzniku trombózy pominul - v případě "sekundární trombózy", např. po operaci, po úrazu, po porodu, b) po dobu šesti měsíců pokud nebyl vyvolávající faktor vzniku zjištěn, tj. jedná se o idiopatickou trombózu, c) po dobu dvanácti měsíců u nemocných s významnou trombofilií, zejména vrozenou (deficience antikoagulačně působících proteinů nebo kombinace heterozygocie mutací faktoru V a II, případně jejich samostatná homozygotní forma, pozitivita lupus antikoagulans), případně jde-li o recidivu proximální flebotrombózy nebo symptomatické plicní embolie a při zvýšeném riziku recidivy na podkladě získaného, trvajícího trombofilního stavu (hormonální léčba, kterou nelze ukončit nebo přerušit, nefrotický syndrom, chronické autoimunitní onemocnění, nespecifický střevní zánět, pokročilé stavy srdeční nebo respirační insuficience - NYHA III a IV)
Nasazení NOAC x konkomitantní medikace Významné interakce přes P-gp ve střevě a ledvinách Rivaroxaban, apixaban substráty CYP3A4 významné LI s induktory a inhibitory K řadě předpokládaných LI chybí data Pozor na součet více interagujících léčiv v anamnéze a zároveň poruchy eliminačních orgánů Snížení dávky NOAC: Např. verapamil x dabigatran (150mg 110mg) Kontraindikované kombinace: Dabigatran x dronedaron Azolová antimykotika (kromě endoxabanu)
Nasazení NOAC x renální insuficience Různá míra vylučování NOAC ledvinami Dabigatran: převážně eliminován ledvinami prodloužení T1/2 až na 34hod u závažné RI popsány fatální případy předávkování u seniorů s RI* Akutní x chronická renální insuficience Doporučení k redukci dávky se může lišit - postupovat dle SPC (forenzní hledisko) dabigatran apixaban edoxaban rivaroxaban Eliminace ledvinami 80% 27% 50% 35% Redukce dávky dle SPC Clkr 50ml/min Sérový kreatinin 133umol/l * Kontraindikace/nedopor učuje se dle SPC * Kontraindikace Při Clkr 30ml/min Nedoporučuje se Při Clkr 15ml/min Clkr 50ml/min Nedoporučuje se Při Clkr 15ml/min Clkr 30ml/min Nedoporučuje se Clkr 15ml/min *Havig S.M. et al:fatal Adverse Event of Dabigatran in Elderly Patient with Reduced Kidney Function, Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Feb 13. doi: 10.1111/bcpt.12985
Nasazení LMWH: indikace
Nasazení LMWH: výběr molekuly Neexistuje dostatečná evidence, na základě které by mohla být některá molekula LMWH upřednostňována před jinou Různé farmakologické vlastnosti mají nejasné klinické využití Nejsou významné LI (kromě synergie s jinými antitrombotiky) V praxi jsou rozhodující schválené indikace dle SPC: léčba TEN: všechny molekuly jediný enoxaparin všechny indikace Aplikace 1xdenně: ZIBOR 25000, CLEXANE FORTE (0,8ml a 1,0ml) a FRAXIPARINE FORTE (0,6ml; 0,8ml; 1,0ml) Fragmin dle SÚKL není momentálně obchodovaný Enoxaparin CLEXANE Nadroparin FRAXIPARINE Bemiparin ZIBOR Dalteparin FRAGMIN
Pokračující podávání Zhodnocení podávané antikoagulační léčby: při projevech NÚ: závažnost, riziko recidivy při nedostatečné účinnosti: důvod?(li, non-compliance, neadekvátní monitoring, změněné PK/PD parametry při obezitě, snížené fci eliminačních orgánů) při současném onemocnění (infekce, GIT onemocnění,jaterní onemocnění, malignita,..) při změně medikace Pokračovat v dosavadním režimu Optimalizovat terapii úprava dávky, monitoringu, konkomitantní medikace Změna antikoagulancia p.o. s.c. dlouhý T ½ krátký T1/2 = přemostění
NÚ antikoagulační terapie: krvácení Krvácení je závažnou a nejobávanější komplikací antikoagulační léčby Závažné krvácení = vyžaduje lékařskou intervenci (transfuze, invazivní výkon) a/nebo vede k závažné morbiditě/ mortalitě Krvácení ohrožující na životě: rozsáhlé GIT/ CNS krvácení Krvácení spojené se závažnou morbiditou: intraokulární
Riziko krvácení při terapii warfarinem Incidence závažného krvácení až 19%* nebo 1-3%/osoba/rok** Různí se dle diagnózy a dalších faktorů (délka terapie, konkomitantní medikace, věk,..) Nejčastěji v úvodu terapie a při akutním onemocnění** Metaanalýza 45 studií 71 000 pacientů***: 45% krvácení při INR nad terapeutickým rozmezím zlepšením kontroly INR se sníží o polovinu pravděpodobnost krvácení v souvislosti s antikoagulační léčbou warfarinem *Crowther M.A.: Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents, BLOOD, 15 MAY 2008 VOLUME 111, NUMBER 10 **Hull R.D, et al: Management of warfarin-associated bleeding or supratherapeutic INR, UTD,02/2018 ***Oake N :Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis., CMAJ. 2007;176(11):1589. Zdroj: databáze UTD
Riziko krvácení při terapii NOAC NOAC mají nižší riziko intrakraniálního krvácení než warfarin, ale stejné (rivaroxaban, apixaban) nebo vyšší (dabigatran) riziko GIT krvácení!!* chybějící data pro pacienty po epizodě krvácení *Ruff C. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet. 2014; 383: 955-962 *Chai-Adisaksopha C et al:the impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis., Blood. 2014 Oct;124(15):2450-8. Epub 2014 Aug 22.
Znovunasazení antikoagulancií po krvácení Zhodnocení současného FT režimu Zhodnocení rizika trombózy k diagnóze Zhodnocení závažnosti krvácení a rizika recidivy krvácení Komorbidity Konkomitantní medikace: lékové interakce Compliance a vyjádření pacienta k léčbě Preskribční omezení pojišťovny
Zhodnocení rizika trombózy Dg. FIS: dle platných guidelines stratifikace rizika CMP podle CHA2DS2VasC: Pacienti se skóre 1= antikoagulace Dg. TEN: kdy, lokalizace, počet recidiv, závažnost http://www.mdcalc.com/cha2ds2- vasc-score-for-atrial-fibrillationstroke-risk
Zhodnocení rizika krvácení při antikoagulační terapii Dg. FIS: HEMORR2HAGES (2006) HAS-BLED (2010) ATRIA Risk Score (2011) Dg. TEN: RIETE score (2008)
HAS-BLED skóre Skóre Riziko krvácení 1 3,4% 1,02/100 pacient roků 2 4,1% 1,88/100 pacient roků 3 5,8% 3,72/100 pacient roků 4 8,9% 8,7/100 pacient roků 5 9,1% 12,5/100 pacient roků Nad 6 Příliš vzácně, chybějí data Od 3bodů výše je doporučováno zvážit alternativu antikoagulační léčby HAS-BLED musí být vždy hodnoceno v kontextu s ostatními faktory, nemá být používáno jako jediný důvod pro nepodávání antikoagulace
Riziko rekurence krvácení do horního GIT Forrestova klasifikace Standard v diagnostice Riziko recidivy krvácení při peptickém vředu na základě endoskopického nálezu K určení léčebného postupu a intenzity monitoringu Ia-II b vysoké riziko II c-iii nízké riziko Rockallův skórovací systém nejpoužívanější Predikce mortality při recidivě krvácení Pod 2.. nízké riziko 8 vysoká mortalita
Rozhodnutí o pokračování terapie po epizodě krvácení Benefit převáží rizika V praxi často obtížná predikce Vždy posouzení více faktorů Nástroje jsou vodítkem, nenahrazují klinickou rozvahu
Optimalizace terapie warfarinem Změna týdenní dávky, je-li INR 3 nebo 2: Zjištění recentního dávkovacího schématu Zjištění důvodu neterapeutického INR (interagující léčivo, současné onemocnění,..) Je-li to žádoucí úprava týdenní dávky warfarinu: Spočítat aktuální týdenní dávku warfarinu, dle INR navýšení/snížení dávky o 10-20%, zaokrouhlit na lékovou formu
Přemostění = podání krátkodobě působících antikoagulancií (LMWH) pro překlenutí období po vysazení dlouhodobě působících antikoagulancií (warfarin) s cílem snížit incidenci HŽT vyplývající z přerušení dlouhodobé antikoagulační léčby Kontroverzní téma! Nedostatek studií, slabá síla doporučení v doporučených postupech, variabilita pacientů V praxi: dop. postupy x předoperační doporučení ambulantních specialistů/pl x zvyklosti pracoviště (CHIR, ARO, INT..obavy z krvácení vs. obavy z TEN) x forenzní hledisko! Zda podáme přemosťovací léčbu LMWH, bude záležet na mnoha okolnostech, které žádná studie nemůže komplexně posoudit Kotík L., Přemostění u pacientů léčených antikoagulancii nová doporučení, Medicína po promoci 3/2016 NOAC: jsou-li vysazena v souladu s dop.postupy, není nutno do výkonu podávat LMWH** **Čihák et al: Aktualizovaná Praktická doporučení European Heart Rhythm Association pro použití nových perorálních antikoagulancií u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Czech Society of Cardiology, Cor et Vasa 58 (2016) e153 e17
Postup při přemostění Douketis JD: Perioperative management of patients who are receiving warfarin therapy: an evidencebased and practical approach, Blood. 2011
Přemostění dle doporučených postupů ACCP 9.vydání (2012) Podle míry rizika: vysoké ANO x nízké NE, střední individuálně posoudit
Vysazení antikoagulancií při chybějící indikaci při akutním krvácení při nutnosti dočasného zrušení účinku pro invazivní výkon: akutní x plánovaný pro nežádoucí účinky při převažujícím riziku nad benefitem
Zrušení antikoagulačního účinku warfarinu při krvácení Dle gastroenterologických guidelines endoskopie při akutním krvácení: INR pod 2,5* Zpracováno dle doporučených postupů ACCP a ČSTH, 2012 *Gralnek IM et al: Diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline., Endoscopy. 2015 Oct;47(10):a1-a46. Epub2015 Sep 29
Vysazení NOAC při akutním krvácení Vysazení dle závažnosti krvácení x indikace k antikoagulaci Dabigatran dle závažnosti krvácení reverze účinku: idarucizumab (PRAXBIND) Rivaroxaban, apixaban: antidotum není, podpůrná opatření, zvážit podání prothrombinového komplexu Schéma viz: Čihák et al: Aktualizovana Prakticka doporučeni European Heart Rhythm Association pro použiti novych peroralnich antikoagulancii u pacientů s nevalvularni fibrilaci sini., Cor et Vasa, 2016
Vysazení antikoagulancií před plánovaným výkonem vysadit antikoagulancia tak, aby bylo minimalizováno riziko TEN a současně i riziko závažného krvácení během výkonu Riziko krvácení konkrétního výkonu Warfarin: dle dop.postupů 5dní před výkonem spíše než později (1C), kontrola INR po 2dnech, při poklesu pod 2,0 a vysokém riziku trombózy podání LMWH Dle ACCP není nutno vysazovat warfarin: o o u pacientů podstupujících drobný stomatologický výkon - doporučeno pokračování v terapii VKA nebo přerušení 2-3dny před výkonem, u drobných dermatologických výkonů nebo operaci pro kataraktu je doporučeno pokračování v terapii VKA NOAC: krátký T1/2, 24x48hod před, dabigatran dle renálních funkcí LMWH: 24hod před výkonem, pozor na FORTE formu
Časování vysazení antikoagulancií dle rizika krvácení při výkonu
Vysazení antikoagulancií při akutním výkonu Vysadit antikoagulancia Další postup dle urgence výkonu Při nemožnosti odložit výkon do odeznění účinku: Reverze účinku, je-li to možné: Warfarin zároveň podat vit. K + 500j. Protrombinového komplexu, zjištění INR za 10-15min, nad 1,5 podat dalších 500j. LMWH částečně lze neutralizovat podáním protaminu Dabigatran PRAXBIND Podpůrná opatření
Monitoring účinku MONITORING Warfarin: při nasazení, během terapie, při projevech NÚ Po nasazení warfarinu kontrola INR za 2-3dny, dále co 2-3 dny do požadované hodnoty INR Během udržovací terapie každé čtyři týdny, při úpravě dávky minimálně jednou týdně NOAC: rutinně se nemonitorují, je možné kvalitativní stanovení přítomnosti úč.látky v organismu při projevech NÚ (aptt pro dabigatran, protrombinový čas pro rivaroxaban) LMWH: Stanovení hodnoty anti-xa, 4hod po podání dávky Neprovádí se rutinně, pro ověření účinnosti např. RI, obezita, při projevech NÚ Riziko HIT: stanovené počtu trombocytů během 4-14dní po zahájení terapie každé 2-3dny
ADHERENCE REŽIMOVÁ OPATŘENÍ Režimová opatření při léčbě warfarinem Potrava s obsahem vit.k standardizace denní dávky Režim podávání: užívání v poledne s výhodou V případě, že je pacient propuštěn do domácího léčení před dosažením terapeutického INR, vystavit recept na LMWH nebo pacienta vybavit LMWH na několik následujících dní vybavit pacienta kartou pacienta užívajícího warfarin a informacemi pro pacienta užívajícího warfarin Přepracováno dle databáze UTD
ADHERENCE REŽIMOVÁ OPATŘENÍ Režimová opatření při léčbě NOAC Potrava: Rivaroxaban 20mg s jídlem Režim podávání: Ve stejnou hodinu, 1x denně vs. 2x denně (dabigatran, apixaban) Edukace pacienta/rodinných příslušníků o nutnosti adherence je zásadní Dle ČKS karta pacienta užívajícího NOAC Při vynechání dávky: v režimu užívání 2xdenně, možno užít do 6hodin další dávku v režimu 1xdenně možno užít až do 12hod
ADHERENCE REŽIMOVÁ OPATŘENÍ Režimová opatření při léčbě LMWH Kdo bude injekce aplikovat (pacient x osoba blízká x zdravotník) Nutná edukace pacienta ke způsobu aplikace Dostupnost LMWH pro pacienta