Biochemie jater Eva Samcová
Orgánová specializace Hlavní metabolické dráhy pro glukosu, mastné kyseliny a aminokyseliny jsou soustředěné okolo pyruvátu a acetyl-coa. Glukosa je primárním palivem pro mozek (Na + /K + ATPáza). Svaly mohou generovat ATP anaerobně a aerobně. Tuková tkáň skladuje triacylglyceroly a uvolňuje mastné kyseliny, pokud jsou třeba. Játra syntetizují všechny typy paliva dostupné pro ostatní tkáně. Některé metabolické procesy vyžadují kooperaci mezi orgány.
Orgánová kooperace: Mozek, Tuková tkáň, Sval, Játra a Ledviny
Játra Játra jsou orgán, který zpracovává živiny vstřebané v trávicím traktu, na formu, kterou mohou zužitkovat ostatní orgány těla. Jsou uložena pod bránicí (diafragma) v dutině břišní. Většina krve do jater (70-80%)přichází cestou vena portae (vrátnicová žíla), zbytek prostřednictvím arteria hepatica.
Játra Ve vodě rozpustné substráty jsou nejdříve transportovány do jater. Váha jater je 1 1,5 kg Tvoří 2-3% hmotnosti těla, ale spotřebovávají 20-30% z celkové spotřeby kyslíku. Asi 80% objemu tvoří hepatocyty. Jsou centrem intermediárního metabolismu. Další buňky : Kupferovy buňky (makrofágy) a endoteliální buňky
Uspořádání hepatocytů Hexagonální jednotky lobuly jaterní lalůčky V každém rohu portální triáda (větev vena portae,větev arteria hepatica, vývodná žlučová cesta) V centru lalůčku je centrolobulární véna véna hepatica Krev teče z triád směrem k centrální žíle v prostorech mezi hepatocyty tzv. sinusoidách. Žluč vytvořená v hepatocytech jde opačným směrem.
Zóny jaterního metabolismu Periportální hepatocyty jsou exponovány krvi přicházející z portální žíly a arteria hepatica proto jsou tyto buňky dobře zásobeny kyslíkem i substráty převažuje oxidativní metabolismus (glukoneogeneze) Perivenózní hepatocyty (buňky v centru lalůčku) glykolýza, tvorba ketolátek
12/2/12 Metabolic zonation
Hepatocyte Hepatocyt
Jaterní metabolismus hlavní role ve skladování energie po jídle Játra jsou první orgán, do kterého přicházejí ve vodě rozpustné živiny z trávicího traktu cestou portální žíly. Skladování a pozdější uvolňování glukosy jsou hlavní funkce jater. Lipidový metabolismus MK s krátkým a středně dlouhým řetězcem přicházejí rovněž přímo portální žilou do jater Pro energetický metabolismus jater významná oxidace aminokyselin (AK)
Funkce jater 1. Příjem živin z trávicího traktu cestou portální žíly 2. Syntéza, skladování, přeměna a degradace metabolitů (metabolismus) 3. Regulované zásobování energeticky bohatými intermediáty a stavebními bloky pro biosyntetické reakce 4. Detoxikace škodlivých látek (xenobiotika) biotransformací 5. Exkrece látek žlučí, syntéza a degradace mnoha složek krevní plasmy Játra se rovněž podílí na acidobazické rovnováze, aktivaci a inaktivaci hormonů, a účastní se reakcí nespecifické imunity.
Metabolismus cukrů v játrech I. Koncentrace po jídle až 10 mmol/l přenašeč GLUT-2 (necitlivý na insulin) relativně vysoké K m (rychlost a směr pohybu glukosy je určován koncentrací vně a uvnitř buňky) Glukokinasa (K m = 12 mmol/l) x hexokinasa Výsledek : když koncentrace glukosy vně buňky po jídle stoupá glukosa je přijata buňkou a fosforylována, ale když je glukosa požadována jinou tkání, hepatocyt glukosu uvolní. Hepatocyt však má limitovanou schopnost přijetí glukosy, proto existují specifické mechanismy odstranění G6P.
Metabolic Fate of G6P
Metabolismus cukrů v játrech II. 1. Specifické mechanismy pro stimulaci odstranění Glu-6-P z buňky 2. Glykogeneze (aktivace glykogensynthasy insulinem a glukosou) 3. Glykolýzou přeměna na pyruvát (aktivováno po jídle) méně významný zdroj energie pro játra 4. Glykogenolýza štěpení glykogenu (aktivace glykogenfosforylasy glukagonem, katecholaminy, adrenalinem a noradrenalinem). Produkce Glu-1-P, který je v rovnováze s Glu-6-P (fosfoglukomutasa), a Glu-6-P za pomoci enzymu Glu-6-fosfatasa je metabolizován na glukosu(membrána ER)
Metabolismus cukrů v játrech III. Syntéza glukosy glukoneogeneze Substráty : laktát, alanin, glycerol Regulace zásobení substrátem (po cvičení laktát, při hladovění glycerol) a hormonální (glukagon) Glukosový paradox Pentosofosfátová dráha konverze na 5C cukry (ribosa-5-p syntéza NK) Tato cesta relativně minoritní pro odstranění Glu-6-P, ale uvolňuje NADPH požadované pro syntézu MK
Metabolismus lipidů v játrech I. Hlavní děje: oxidace(a) a syntéza MK(B) A) Mitochondriální β-oxidace (alternativní oxidace v peroxisomech). Glukoneogeneze těží z energie β-oxidace Malonyl-CoA jako inhibitor CPT1 (karnitin-palmitoyl transferáza) Spojení mezi metabolismem cukrů a lipidů Vzniklé ketolátky jsou exportovány do cirkulace
Metabolismus lipidů v játrech II. B) Syntéza lipidů Esterifikace MK a tvorba TAG (skladovaných uvnitř hepatocytů) Kromě toho fosfolipidy, TAG a cholesterol mohou být syntetizovány z nelipidových prekurzorů (Glu, AK cestou acetyl-coa) - Rychlost de novo syntézy MK v játrech nízká, důležité spojení metabolismů - Po jídle se tvoří TAG, oxidace inhibována - Jaterní TAG lokální sklad substráty pro tvorbu VLDL - Speciální role jater v metabolismu lipidů tvorba žlučových kyselin
Metabolismus AK v játrech Rychlost AK oxidace v rovnováze s příjmem AK potravou (70-100g denně) Katabolismus AK s výjimkami převážně v játrech Výjimka mtb.rozvětvených AK ve svalu Poskytují asi ½ energie potřebné pro játra Poskytují rovněž substráty pro syntézu glukosy, MK a ketolátek, prekursory pro jaterní syntézu proteinů Hlavní reakcí v katabolismu AK transaminace Syntéza močoviny exkretované ledvinami exkrece většiny N po oxidaci AK
Cyklus močoviny I. Degradace AK v játrech - odstranění dusíku Amoniak vzniká v podstatě ze dvou reakcí : katabolismu glutaminu enzymem glutaminasou a oxidativní deaminací glutamátu glutamát dehydrogenasou Amoniak poškozuje nervové buňky, naopak močovina je relativně netoxická látka, která je vylučovaná ledvinami. 2 atomy dusíku močoviny vznikají z amoniaku a z aminoskupiny aspartátu. Močovina vzniká pouze v játrech.
Cyklus močoviny II. Cyklus močoviny začíná v mitochondrii a pokračuje v cytoplasmě. Rychlost tvorby močoviny je regulována enzymem 1. kroku syntézykarbamoylfosfátsynthasou I (CPS I) mitochondriální enzym Aktivátor enzymu N-acetylglutamát (CPS II biosyntéza pyrimidinu)
Cyklus močoviny
The Urea Cycle
Metabolismus žlučových kyselin Produktem hepatocytů je žluč, emulgační součástí žluči jsou žlučové kyseliny. Steroidy tvořené 24 atomy uhlíku. Tvoří se v játrech z cholesterolu. Primární žlučové kyseliny (kyselina cholová a chenodeoxycholová)jsou z větší části aktivovány CoA a konjugovány s glycinem nebo taurinemžlučové soli. Játry secernovaná žluč se zahustí žlučníková žluč duodenum. Sekundární žlučové kyseliny (deoxycholová a litocholová se tvoří s pomocí mikroorganismů ve střevě (odštěpení OH na C-7). Enterohepatální oběh z 95% - ileum
Co bychom měli vědět? Které procesy jsou nejaktivnější v které tkáni Kdy jsou tyto procesy nejvíce a kdy nejméně aktivní Jak jsou tyto procesy kontrolovány a koordinovány v různých metabolických stavech
Starve feed cycle Nejlepší způsob jak porozumět vztahům mezi jednotlivými metabolickými drahami a pochopit změny, které probíhají v časovém období po najedení, následném hladovění a znovu najedení.