Potravinová, léková alergie, anafylaxe

Potravinová, léková alergie, anafylaxe

Klasifikace nežádoucích účinků po potravině Toxické Netoxické (závislé na individuální vnímavosti na potravinu) Imunitně zprostředkované (potravinová alergie-pa) zprostředkované IgE nezprostředkované IgE neimunologické (intolerance) enzymatické (defekt laktázy) farmakologické (vazoaktivní aminy) nedefinované (aditiva apod)

Epidemiologie PA odhadována 6-8 % v dětství, 2 % v dospělosti EuroPrevall prevalence a distribuce PA v Evropě (prahové dávky, prostředí, sociokonomický dopad) USA: přehled H. Sampson potravina děti dospělí mléko 2,5 % 0,3 % vejce 1,3 % 0,2 % burský ořech 0,8 % 0,6 % ořech 0,2 % 0,5 % ryby 0,1 % 0,4 % mořští živočichové 0,1 % 2 % Celkem 6 % 3,7 %

Klinické projevy / onemocnění IgE zprostředkované kožní-urtikarie, angioedém, raše GIT orální alergický syndrom, GI anafylaxe respirační-akutní rinokonjunktivitis, bronchospasmus generalizované-anafylaktický šok Smíšené-IgE a non-ige kožní - atopická dermatitis GI - alergická eozinofilní esofagitis, gastroenteritis respirační - astma Buňkami zprostředkované kožní kontaktní dermatitis GI - enterokolitis, proktokolitis indukovaná proteiny respirační plicní hemosideróza indukovaná potravinami (Heinerův sy)

Zdroje potravinových alergenů výběr je dán geografickou, společenskou diverzitou (burské ořechy USA - Čína) Alergeny 1.tř senzibilizace v GIT vodou rozpustné glykoproteiny 10-70 kd, stabilní (cupiny, prolaminy, obranné proteiny) Alergeny 2.tř. - důsledek senzibilizace na aeroalergeny tvořeny konformačními epitopy, vysoce labilní proti teplu,enzymatické degradaci, obtížně standardizovatelné často profiliny, vysoce konzervované struktury

Potravinová alergie Diagnostika imunologické reaktivity Diferenciace mezi klinicky němou (FP) a relevantními (TP) senzibilizací Odlišení klinicky relevantní zkřížené reaktivity, a predikce reakcí nově požité potraviny Predikce přirozeného vývoje onemocnění Určení pravděpodobnosti, že úprava (tepelná apod.) omezí reaktivitu Odhad závažnosti reakce Metody lze použít ke zkoumání alergenu

Diagnóza A. Anamnéza - Důležité informace Podezřelé jídlo Timing reakce Reproducibilita Asociované události (fyzická zátěž) Nezbytná léčba Příznaky a závažnost Nejmenší potřebné množství způsobující reakci Způsob přípravy potraviny Vliv na životní styl

Anamnéza faktory ovlivňující závažnost Pacient Věk senzitivita cílový orgán jiné zdravotní události Okolní faktory potraviny způsob expozice dávka timing místo expozice léčba Rekurence příznaků po počátečním zlepšení

Anaméza typ reakce Skombroidní otrava Orální alergický syndrom Food dependent exercise-induced anaphylaxis Profesionální reakce na potravinové alergeny Vysoce riziková PA osobní, rodinná anamnéza PA bronchiální astma citlivost na buráky,ořechy expozice vzdáleně od civilizace, pozdně rozpoznaná pozdní aplikace adrenalinu B. Fyzikální vyšetření

C. Subjektivní testy Dieta/záznamy výhoda levné, detailní záznam o potravině, pozornost nevýhoda nízká výtěžnost, nediagnostická Eliminační dieta výhoda levné, může být diagnostiká a terapeutická nevýhoda nelze použít, jsou-li reakce závažné nebo vzácné může být ovlivněna subjektivitou pac. nebo lékaře může být obtížná, je-li v podezření mnoho alergenů, problematická compliance

D1. Objektivní testy: kožní testy Intradermální, kožní vbodové testy (SPT) extrakt komerční x, čerstvý stabilita materiálu správnost, přesnost provedení obsah všech složek Výhody jednoduché, rychlé, levné, bezpečné Nevýhody nelze při omezení nemocí nebo léky někdy obtížná interpretace

Atopy patch test epikutánní aplikace intaktního proteinového alergenu v masti indukuje zánětlivý ekzematózní projev u senzibilizovaných jedinců po 72 hodinách je alergen odstraněn a odečítána reakce

D2. Objektivní testy - laboratorní stanovení koncentrace IgE specifického pro alergen v periferní krvi řada technik různé citlivosti (ELISA 3. generace) alergeny: nativní purifikované rekombinantní

Diagnostické rozhodovací body s 90 % specificitou v Dg. potravinové alergie Alergen Decision p. (ku/l) Sens. Spec. PVP PVN Egg 7 61 95 98 38 Milk 15 57 94 95 53 Peanut 14 57 100 100 36 Fish 3 63 91 56 93 Soybean 30 44 94 73 82 Wheat 26 61 92 74 87 Sampson H, 1997

Role dalších izotypů Ig u potravinové alergie Protilátky jiných izotypů (IgA, IgG, IgG4) odrážejí přestup antigenů přes střevní sliznici, bývají považovány za normální a neškodný nález Přítomnost bývá spojována s nespecifickými příznaky - je ukazováno zlepšení stavu po eliminaci daných potravin ( Food Allergy Profile )?? Kontrolované studie, použití DBPCFC většinou nepotvrzují vztah k onemocnění Vzácné vyjímky plicní hemosideróza indukovaná potravinami

Stimulace bazofilních leukocytů periferní krve alergenem Řada membránových znaků - exprese CD63, CD203c, CRTH2, CD123 Identifikace basofilních granulocytů. Anti CD63 Mab značí 53 kd glykoprotein lokalizovaný v lysozomální membráně Roztok purifikovaného, titrovaného alergenového extraktu.

IgE epitopy - stabilita antigenů u potravinové alergie konformační epitopy jsou zničeny když je změněna nativní podoba proteinu (vaření nebo hydrolýza), sekvenční epitopy nejsou změněny. děti reagující na sekvenční mají persistentní alergii na vejce Děti, které vyrostou, reagují na konformační epitopy Vaření mění třírozměrnou strukturu proteinů, pacienti tolerující třírozměrné epitopy mohou požívat tepelně zpracované vaječné produkty Teorie informativních sekvenčních epitopů

Mohou být závažné alergické reace na potraviny odlišeny pomocí purifikovaných Absence příznaků Velmi mírné projevy Mírné projevy Závažné projevy alergenových složek? např. CCD např. profilin např. PR10 např.lpt Component resolved diagnosis Další faktory určující klinickou reaktivitu Avidita reakce IgE antigen Kvantum alergenu, obklopující matrix Zpracování potraviny, reaktivita cílového orgánu

D.3 Expoziční test potravinou předchozí testy prokazují senzibilizaci, nikoliv alergii Obecné aspekty: pečlivý výběr pacienta schopnost léčit systémové reakce Informovaný souhlas záznam typ expozice, potravina, zastírací materiál, dávkování, intervaly, observace, postup při reakci STANDARDIZACE je žádoucí, ale plná je téměř nemožná Typy expozice otevřená přímé spolknutí pokud je SPT negat., a anmnéza netypická shoda pacient-lékař DBPCFC přesné uspořádání ošetření neshody názoru konečný krok po negativní expozici je otevřená expozice falešně negat. 1,8-4,6 %, faleš pozit. 0,5-0,9 % (Beck, Sampson) D.4. Biopsie GIT

Nežádoucí účinky po lécích ( ADR) - WHO Všechny neléčebné důsledky léků, s vyjímkou selhání účinku, úmyslného nebo náhodného otrávení a zneužití léku Incidence 15-17 % v Evropě (léčených/hospitalizovaných) Úmrtí - Evropa 0,1 % interní hospitalizace 0,01 % chirurgická hospitalizace, USA 75,000 až 106,000 úmrtí/ rok

Předávkování Běžné a předvídatelné NÚ Nežádoucí účinky - očekávané (časné nebo pozdní) Sekundární / nepřímé účinky (vztažené k samotnému léku: průjem z porušení střevní flóry; vzhledem k léku a nemoci: makulopapulární raš po ampicilinu při virové infekci) Interakce lék - lék Typ A

Méně časté nepředvídatelné NÚ Typ B Imunologické a některé neimunologické (pseudoalergie, idiosynkrazie, intolerance) odpovědi představují 25% všech NÚ Odhadované úmrtnost v USA je 18,750 až 26,500 / rok

Méně časté, nepředvídatelné nežádoucí účinky Definice Idiosynkrazie a intolerance jsou neimunitní NÚ Léková hypersenzitivitia je imunologicky zprostředkovaná odpověď na farmaceutickou látku u senzibilizovaného pacienta Pseudoalergické (anafylaktoidní) odpověďi jsou neimunologické, jsou způsobeny několika mechanizmy (např. přímý účinek buněčných mediátorů, aktivace komplementu)

Léková hypersenzitivita Reakce zprostředkované IgE Klinický projev: urtikarie / angioedém / anafylaxe Nejčastěji ß-laktamovými antibiotiky, i jiné Méně často jinými non-ß-laktamovými antibiotiky Cytoxické reakce zprostředkované IgG Vážné a život ohrožující Tendence se objevovat po vysokých dávkách léku Imunohemolytická anemie (např. penicilin) Imunitní trombocytopenie (např. chinin) Imunitní neutropenie (např. thiouracily)

Léková hypersenzitivita Imunokomplexové reakce Zúčastněné léky: PNC, sulfonamidy, fenytoin Symptomy: dny - 3 týdny po poslední dávce IgE protilátky jsou přítomny vyjímečně Buňkami zprostředkované reakce Alergická kontaktní dermatitis Fotoalergická dermatitis Pozdní morbilliformní a bulózní kožní reakce

Léková hypersenzitivita Rizikové faktory Faktory specifické pro lék (chemické vlastnosti, dávka, cesta aplikace, trvání terapie, počet expozicí) Specifické pro příjemce (věk, atopie, genetický polymorfismus)

Léková hypersenzitivita Klinická diagnóza Anamnéza je zásadní Vyšetření orgánů, systému, který byly postižen Obecné laboratorní testy Specifické imunologické testy Diagnóza často na podkladě pravděpodobnosti -předpokládaná

Léková hypersenzitivita Zastavit aplikaci léku Postup při léčbě anafylaxe Glukokortikosteroidy pro imunokomplexové a jiné závažné multisystémové postižení /syndromy Desenzibilizace Léčba Stupňovaný expoziční test

Premedikace antihistaminika, ev. spolu s glukokortikoidy jsou efektivní v redukci frekvence a závažnosti některých reakcí. Pravděpodobně účinné H 2 blokátory, - adrenergní agonisté. Zkoumán vliv inhibitorů 5-lipoxygenázy, inhibitorů LT, PAF receptorů.

Prevence lékové hypersenzitivity Zjistit riziko pro příjemce Vyhnout se zkříženě reagujícím lékům Používat prediktivní kožní testy Opatrné užívání léků Preferenční užití orálních léků

Závěr Alergické, pseudoimunitní a idiosynkratické reakce / intolerance odpovídají za 25% ADR Četné imunitní mechanizmy Manifestace jsou často heterogenní, rozsah od lokálních k multisystémovým reakcím Vysazení léku a podpůrné prostředky jsou nezbytné Někdy je potřeba desensibilizace nebo stupňovaná expozice

Erythematous maculopapular eruption due to penicillin: rashes of this kind are by far the most common reactions to drugs

Anafylaxe definice, klinický obraz, příčiny, mechanizmy a řešení

Klinická definice onemocnění Nedostatek specifických kritérií pro anafylaxi: omezené údaje o epidemiologii patofyziologii a léčení 2nd Symposium on definition and management of anaphylaxis, July 2005 NIAID, FAAN, EAACI a další Definice, důkazy o léčbě, směry výzkumu těžká, život ohrožující reakce hypersenzitivity EAACI těžká alergická reakce s kožními, GIT nebo kardiovaskulárními projevy USA Anaylaxe je závažná alergická reakce s velmi rychlým začátkem, která může vést k smrti (NIAID symp.) Sampson HH et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis. JACI, 2006

Incidence anafylaxe 21 osob na 100 000 osob/rok (95% CI 17-25). (Projekce na celé USA 84 tis. případů, 840 fatalit ročně) Yocum et al. Epidemiology of Anaphylaxis in Olmsted County: A population based study. J Allergy Clin Immunol 1999;104:452-456 Kanton Bern roční incidence anafylaxe s oběhovými, život ohrožujícími projevy 7,9-9,6 /100 00 osob (úmrtí 0,3/100 000) Helbling A, Clin Exp Allergy, 2004

Epidemiologie anafylaxe v ČR Kvalitní data o incidenci anafylaxe nejsou k dispozici Hypoteticky v ČR (přepočet) 2 100 případů / rok 800 1 000 závažných případů / rok

Mediátory akutní alergické reakce Histamin H1: kontrakce hladkých svalů (koronární a.), vaskulární permeability, rinitis, H2 - vaskulární permeability H1 + H2 vazodilatace, hypotenze, pruritus tryptáza, chymáza, heparin, PAF ( koronární průtok) Leukotrieny kontrakce hladkých svalů, vaskulární permeability a dilatace NO - relaxace svalů, vaskulární permeability komplement, koagulační kaskáda, kinin-kalikrein cytokiny TNF-α, IL-3, 4, 6, 13, GM-CSF

Časový průběh hladiny tryptázy v séru Histamin - krátký poločas (max. 10-15 min) Tryptáza α-tryptáza: konstitutivní sekrece (počet MC) β-tryptáza: obraz aktivace buněk delší poločas - maximum za 1-3 hodiny, přetrvává 6-12 hodin po epizodě lze použít jako postmortem identifikaci příčiny Konc. IL-2, IL-6, IL-10, TNFRI, histaminu a MCT korelují se závažností reakce. IL-6, IL-10, TNFRI, histamin, a MCT též korelují a hypotenzí, nikoliv s hypoxémií nebo respiračním selháním Schwartz LB, 2006, Shelley F. Stone, et al. JACI 2009

Homeostatické kompenzační mechanismy a jejich význam Produkce katecholaminů v nadledvinkách Systém renin - angiotensin Riziko fatální anafylaxe porušení této kompenzace terapie beta blokátory ACE inhibitory, adrenální insuficience Bronchiální astma (nekompenzované) Ischemická choroba srdeční

Charakteristika mastocytózy, vztah k alergii Systémová mastocytóza (SM) je sporadické, samostatné hematopoetické (myeloidní) nádorové onemocnění s typickými patogenetickými a klinickými příznaky Dva typy projevů: uvolnění mediátorů s odpovídajícími klinickými příznaky (histamin, prostaglandiny, leukotrieny, tryptáza, heparin, TNF alfa a beta, chemokiny). Prevalence zvýšené bazální tryptázy u alergie na jed blanokřídlého hmyzu 7,3 11,6 % (Haeberli, 2003, Bonadonna 2009) Screening N-metylhistaminu v moči u alergiků na jed: přibližná prevalence 1 % osob s histologicky potvrzenou mastocytózou (Dubois, 2004) MC klonální porucha u 8 %, SM nalezena u 5,8 % pac. se systémovou reakcí na jed Bonadonna 2009 nekontrolovaná proliferace buněk a mastocytární infiltrace řady orgánů.

Časté příčiny anafylaxe Potraviny buráky, ořechy, měkkýši, ryby, mléko, vejce skryté potraviny nové potraviny vzácné ryby Léky antibakteriální, ASA, NSAID, analgetika kontaminace - heparin s vysokou kontaminací chondroitin sulf. Mab léčebné rostoucí počet použití vakcíny Jed Hymenopter i jiný hmyz, dle regionu? Inhalované alergeny vyjímečně

Profesionální alergeny - latex, etylenoxid, expozice ve zdravotnictví Prevalence alergie na latex u zdravotníků 2-25 % Zdrojem expozice - rukavice, katetry, kondomy, balonky, sportovní vybavení Mechanismy expozice - aerosol k inhalaci, kontaktní vliv na sliznici, kůži, parenterálně Zkřížená reaktivita - banán, kiwi, avokado Etylenoxid - sterilizace termolabilních pomůcek

Klinický průběh anafylaxe Prodromy: parestezie dlaní, chodidel, kovová chuť... Kožní - svědění, urtikarie, angioedémy, zrudnutí, sliznice Kýchání, rinitis, laryngeální otok - obstrukce, bronchospasmus, dechová zástava Gastrointestinální - nausea, zvracení, křeče, průjem. Urogenitální - nucení, křeče Kardiovaskulární tachykardie a hypotenze, arytmie SV, AV blok. Šok (az 35 % během krátké doby). Bradykardie (4 % případů). Ischemie myokardu

Projevy anafylaxe a věk V dětském věku kožní a respirační příznaky zcela dominující, dominující příčinou je potravinový alergen (ořechy), téměř polovina případů proběhne v domácím prostředí. Většina případů závažné anafylaxe se objevuje u dětí poprvé v životě. relativní riziko úmrtí ve věku vyšším než 65 let je dvojnásobné než u osob ve věku 34 až 65 let (analýza mortality z Floridy)

Grading anafylaxe 1. Mírná (kožní nebo subkutánní postižení) (erytém, urtika, angioedénmy) 2. Střední (příznaky respirační, gastrointestinální nebo mírné kardiovaskulární) (dyspnoe, stridor, pískoty, nauzea, závratě, sevření na krku, hrudi, bolesti břicha) 3. Těžká (hypoxie, hypotenze, šok, neurolog.př.) cyanóza nebo p02<92%, hypotenze (stk < 90 mm) obluzenost, kolaps, bezvědomí, porucha tkáňové perfuze, inkontinence Brown SGA, JACI 2004

Časový průběh akutní alergické reakce Monofázický Bifázický (návrat symptomů po úspěšné léčbě) ( 4-20 % případů) Protrahovaný - až do 32 hodin, hůře odpovídá na glukokortikoidy S pozdním nástupem anafylaxe průběh mírnější Observace pacienta je nutná (12 h po úzdravě)

Rizikové faktory pro vznik závažné anafylaxe Věk ( dospělí > děti) Pohlaví (ženy > muži) Způsob a časový rozvrh aplikace (parenterální > orální, přerušovaná aplikace) Expozice alergenu (čerstvá > vzdálená) Atopie při slizničním vstupu alergenu, riziko pro latex, EIA, RCM Kardiovaskulární choroby, nekontrolované astma Selhání/neschopnost bezprostředně aplikovat adrenalin Systémová mastocytóza indolentní forma, klonální mastocytární onemocnění

Diagnóza, diferenciální diagnóza Náhlý vznik typických příznaků. Pomocná vyšetření mají omezený význam (etiopatogeneze anafylaxe) Diferenciální diagnóza náhlého bezvědomí arytmie, infarkt myokardu, aspirace, plicní embolizace, záchvatovité onemocnění, jiný šok flushing syndromy vazovagální synkopa, hyperventilace, dysfunkce hlasivek, panická reakce, globus hystericus hereditární angioedém, sérová nemoc, systémová mastocytóza, histamin z potravy

Časné rozpoznání příznaků Agresívní léčba Terapie anafylaxe Metody léčby však nejsou ověřeny EBM Kontrola vitálních funkcí Zahájení kardiopulmonální resuscitace, je-li důvod Omezení resorpce antigenu turniket Poloha nemocného Mýtus lék první volby jsou soli Ca v jakékoliv podobě!! Udržují integritu buněčných membrán, snižují patologicky zvýšenou permeabilitu (propustnost) krevních kapilár při alergické reakci. Akutní alergické choroby - pomocná léčba, Aplikace solí vápníku je indikována v šokových stavech SPC Vysvětlení: Není žádný teoretický nebo klinický důkaz účinnosti. Avšak v ČR a německy mluvících zemích je silná tradice použití

Terapie anafylaxe 1 Adrenalin (epinephrin) α adrenoreceptory (vaskul. resistence), β1, β2, camp Indikace - anafylaktický šok, dušnost, rozsáhlé angioedémy. Není kontraindikace. Opoždění ve vztahu s fatálním průběhem Dávka: 0,3-0,5 mg (max. 1 mg) každých 10-15 min u dospělých i.m., i.v.(1 ml ředění 1:1000 v 500 ml 5% glukózy rychlostí 0,25-2,5 ml/min). Inhalační podání - intratracheálně Interakce β blokátory, inhib. MAO, tricyklická antidepresiva

Terapie anafylaxe 2 dýchací cesty Kyslík - anafylaktický šok, obstrukce dýchacích cest, event. invazívní uvolnění dýchacích cest s podporou dýchání, endotracheální intubace, poloha pacienta Salbutamol nebulizací s kyslíkem 2,5-5 mg každé 2-4 hodiny s průtokem kyslíku 6-8 l/min

Terapie anafylaxe 3 Aminophyllin i.v. 5-6 mg/kg během 20-30 min, ev. infuze 0,5-1 mg/kg/hod s monitorací hladiny. Antihistaminika - bisulepin 1 mg (promethazin 25-50 mg) i.m, i.v. p.o. tekuté, žvýkací formy, zřejmě vhodné i H 2 blokátory

Terapie anafylaxe 4 Udržování cirkulujícího objemu náhrada objemu krystaloidy, dextran (500-2000 ml) presorické aminy dopamin 2-20 ug/kg/min Kortikosteroidy blokují reakci pozdní fázi anafylaxe (4-6 hod), časnou reakci neovlivňují! hydrocortizon 250 mg metylprednizolon 50 mg i.v. každých 6 hodin. Glukagon, vasopresin u resistentního průběhu

Autoinjektor - adrenalin Časná aplikace adrenalinu Adrenalin v soupravě pro samoobslužnou aplikaci může být podán kdykoliv autoinjektor písemný postup pro aplikaci Průběh anafylaxe může vyžadovat opakované podání Trénovanost uživatele compliance uživatelů

Léky první pomoci: balíček Adrenalin (např.autoinjektor Epipen 0,3mg pro dospělé, Epipen Junior 0,15 mg pro děti, Anapen) Perorální antihistaminikum (např. Dithiaden tabl, Zyrtec gtt apod.) Perorální nebo rektální kortikosteroid (např. Prednison tbl 20 mg, Medrol, Rectodelt) Inhalační beta-2 mimetikum ( např. Ventolin aer) Škrtidlo? Informace, návod k použití

Prevence a další terapie anafylaxe Edukace, prevence opakované expozice omezit rizikové faktory - výskyt alergenů, dostatečná léčba astmatu, zvážit léčbu beta blokátory, ACE inhibitory preferovat p.o. podávání léků před i.v., pomalu Informace o postupu v akutním stavu (průkaz alergika) Imunoterapie, desenzibilizace, specifická orální tolerance

Farmakologická profylaxe Při opakované a nezbytné aplikaci rizikového léku (RCM - osmolarita látky!!) Antihistaminikum, steroid, event. efedrin, blokátor H2 receptorů Vysvětlit potenciální riziko pacientovi Idiopatická, maligní anafylaxe - dlouhodobá aplikace antihistaminik nebo i steroidů