Potenciální lékové interakce

Potenciální lékové interakce v databázi léků předepsaných na recept VZP Hradec Králové a VZP Středočeský kraj 2010-2011 NÁSLEDNÁ ANALÝZA MUDr. Michal Prokeš PharmDr. Josef Suchopar INFOPHARM a.s., Praha, BŘEZEN 2012

Pilotní projekt analýzy lékových interakcí VZP I. Analytická fáze Preskripční data Královéhradecké a Středočeské VZP 1.7.2009 30.6.2010 Výběr lékových interakcí: warfarin léky kardiovaskulárního systému vč. statinů nesteroidní antiflogistika Sledování duplicit beta-blokátory statiny nesteroidní antiflogistika II. Komunikační fáze edukační intervence Únor - duben 2010 Informační dopisy lékařům, u kterých PLI (ne duplicity) Semináře pro lékaře s PLI Nabídka dalších informací III. Následná analýza Změnilo se chování lékařů? Kontrolní období: 2+3 čtvrtletí 2010 Období po intervenci: 2+3 čtvrtletí 2011

Algoritmus rozhodování při PLI JE POTENCIÁLNĚ KLINICKY VÝZNAMNÁ? + JE KONTRAINDIKOVANÁ? nepodávat, léčit alternativními postupy + - - dál se tím nezabývat zvážit možné důsledky podání obou léčiv u konkrétního pacienta JE HORŠÍ NEMOC NEBO LÉKY? zvážit bezpečnost a účinnost alternativních postupů léčby podat interagující léky a snižovat nebezpečí sledovat lab. parametry klinické příznaky, hladiny Úprava dávek, lab.vyš., informace pacienta TYTO ZMĚNY NEVIDÍME

Souhrn výsledků obou krajů počet IČZ (pracovišť lékaře) v roce 2009-10 3 452 počty pojištěnců průměr změna Královéhradecký kraj 341 989 341 808 0,9995 Středočeský kraj 712 585 717 948 1,0075 Rok 2010 Rok 2011 Prostá změna* Lidí s PLI PLI Lidí s PLI PLI Lidí s PLI Změna po zohlednění** PLI Lidí s PLI PLI HK 1 746 3 116 1 540 2 759 88% 89% 90% 93% SC 1 465 2 568 1 348 2 390 92% 93% 94% 99% * Prostá změna nebyla statisticky vyhodnocena **Změna po zohlednění meziročních poklesů pojištěnců i léků; detaily v souborech KVZP_xx_stat_vyhodnocen.xls Změna satisticky významná

Souhrn výsledků obou krajů v ý z n. Rok 2010 Rok 2011 Prostá změna* Lidí s PLI PLI Lidí s PLI PLI Lidí s PLI PLI Změna po zohlednění** Lidí s PLI HK 6 280 337 157 192 56% 57% 56% 60% SC 6 219 262 140 171 64% 65% 64% 70% HK 5 317 489 288 442 91% 90% 91% 95% SC 5 248 370 242 355 97% 96% 97% 102% HK 4 1318 2 290 1 235 2 125 94% 93% 94% 95% SC 4 1133 1 936 1 093 1 864 97% 96% 97% 102% * Prostá změna nebyla statisticky vyhodnocena **Změna po zohlednění meziročních poklesů pojištěnců i léků; detaily v souborech KVZP_xx_stat_vyhodnocen.xls Změna satisticky významná PLI

100% Změna počtu pojištěnců s PLI významu 4 až 6 100% 94% 97% 97% 91% 56% 64% význam 4 význam 5 význam 6 0% stav 2010 HK 2011 SC 2011

100% Počty duplicit příbuzných léků 2010-2011 100% 71% 71% 0% stav 2010 HK 2011 SC 2011

Změny preskripce kontraindikovaných PLI PLI diklofenak nimesulid kraj 2010 2011 Změna v procentech Změna spotřeb % Lidí PLI Lidí PLI Lidí PLI 1.lék 2.lék HK 737 876 390 463 53 53 SC 1209 1418 725 854 56 57 104 95 Lidí = pojištěnců s PLI PLI = případy souběžné preskripce interagujících léků Při změně frekvence PLI je třeba pátrat, zda nedošlo k celkovému poklesu spotřeb příslušných léků v ČR (údaje SÚKL) Zobrazeny PLI nad 20 pojištěnců v roce 2010

Změny preskripce kontraindikovaných PLI PLI diklofenak nimesulid simvastatin klarithrom. amiodaron nimesulid methotrexát nimesulid leflunomid nimesulid kraj 2010 2011 Změna v procentech Změna spotřeb % Lidí PLI Lidí PLI Lidí PLI 1.lék 2.lék HK 737 876 390 463 53 53 SC 1209 1418 725 854 56 57 HK 84 93 61 65 73 70 SC 155 166 87 94 56 57 HK 60 77 45 62 75 81 SC 89 119 82 112 92 94 HK 38 44 16 21 42 48 SC 60 68 54 65 90 96 HK 31 32 15 23 71 71 SC 23 39 27 45 117 115 nad 20 pojištěnců v roce 2010 104 95 88 92 102 95 111 95 78 95

Podrobnosti o PLI Warfarin Kardiovaskulární léky antiarytmika a jiná kardiaka diuretika statiny Nesteroidní antiflogistika

200% Změny PLI warfarinu (význam 4, pouze PLI klarithromycinu má význam 5) 150% 100% HK SC 50% 0% amiodaron klarithromycin ciprofloxacin sulfamethoxazol+trim. karbamazepin fenytoin prednisolon methylprednisolon Světlejší tóny barev: vliv edukace nepozorován, sytější tóny: vliv edukace zaznamenán (hodnoceno s přihlédnutím změn spotřeb léčiv)

Lékové interakce digoxinu (5) VZP Královéhradecký kraj a Středočeský kraj ve 2. pololetí 2009 a 1. pololetí 2010 (milion pojištěnců/rok) druhý lék pac. případů účinek klarithromycin 207 229 digoxinu Klarithromycin zvyšuje plazmatické koncentrace digoxinu klinicky významným způsobem, jak vyplývá z několika studií i kasuistik. Pokud je současné podávání obou léků nezbytné, je třeba pečlivě sledovat pacienta a pátrat po bradykardii i jiných příznacích intoxikace digoxinem a v případě potřeby stanovit plazmatické koncentrace digoxinu. Lépe je však podat jiné antibiotikum.

Lékové interakce digoxinu (5) VZP Královéhradecký kraj a Středočeský kraj ve 2. pololetí 2009 a 1. pololetí 2010 (milion pojištěnců/rok) druhý lék pac. případů účinek klarithromycin 207 229 digoxinu Změna preskripce ve 2+3 čtvrtletí 2010 a 2011 digoxin s klarithromycinem pacientů případů změna spotřeb ČR klarithr. digoxin HK SC 81% 72% 83% 76% 92% 91%

200% Změny frekvence PLI amiodaronu s betablokátory (4) 150% 100% HK SC 50% 0% metoprolol bisoprolol nebivolol betaxolol acebutolol atenolol lze léčit srdeční selhání nelze léčit

Změny PLI amiodaronu s potenciálně hepatotoxickými NSA 100% 81% 94% 79% 64% 50% HK SC 0% nimesulid diklofenak význam: nimesulid 6, diklofenak 4 Je pozoruhodné, že více klesají PLI diklofenaku, který má nižší hepatotoxicitu než nimesulidu, jehož hepatotoxicita je vyšší

Vybrané PLI betablokátorů (význam 4) 100% 88% 93% 102% 50% 59% HK SC 0% karvedilol + digoxin metoprolol + paroxetin Z kombinace karvedilol + digoxin mohou mít užitek pacienti se srdečním selháním. Paroxetin výrazně zvyšuje plazmatické koncentrace metoprololu, optimální je zvolit betablokátor který není metabolizován na CYP2D6. Pokud však byla dávka metoprololu znovu vytitrována, neměl by nastat problém.

Inhibitory kalciových kanálů (význam 4) 100% 83% 50% 60% HK SC 0% felodipin + karbamazepin Karbamazepin snižuje plazmatické koncentrace o 93 % a tedy i účinnost felodipinu.

Léková interakce barnidipinu (inhibitor kalciových kanálů) VZP Královéhradecký kraj a Středočeský kraj ve 2. pololetí 2009 a 1. pololetí 2010 (milion pojištěnců/rok) druhý lék pac. případů účinek klarithromycin 26 28 barnidipinu Klarithromycin indukcí CYP3A4 výrazně zvyšuje plazmatické koncentrace barnidipinu. Současné podání je kontraindikované pro výrazné zvýšení účinku barnidipinu.

Léková interakce barnidipinu (6) VZP Královéhradecký kraj a Středočeský kraj ve 2. pololetí 2009 a 1. pololetí 2010 (milion pojištěnců/rok) druhý lék pac. případů účinek klarithromycin 26 28 barnidipinu Změna preskripce ve 2+3 čtvrtletí 2010 a 2011 interakce s barnidipinem pacientů případů změna spotřeb ČR klarithr. barnidipin HK + SC 43% 38% 92% 82% absolutně: 2010 pac. 2010 PLI 2011 pac. 2010 PLI HK + SC 7 8 3 3

Trandolapril a verapamil (TARKA) + klarithromycin (význam 4) 150% počty pacientů s PLI udány pro rok 2011 136% 100% 50% počet pacientů 12 73% počet pacientů 15 HK SC 0% trandolapril a verapamil + klarithromycin Hypotenze a bradykardie, zřejmě způsobeno zvýšením plazmatických koncentrací verapamilu (způsobeno inhibicí CYP3A4 klarithromycinem) Ostatní PLI inhibitorů kalciových kanálů jsou zobrazeny v kapitole statiny.

150% PLI diuretik (význam 4): beze změn 100% 50% HK SC 0% KCL + Spironolakton Draslík + Spironolakton HCHT a kalium šetřící diuretik + Sotalol Sotalol, losartan a diuretika Klíčové jsou změny kalémie; pokud je kalémie sledována, pacient je v bezpečí a užitek kombinace léčiv převažuje nad rizikem.

Lékové interakce statinů klarithromycin zvýšení koncentrací i NÚ simva, lova a atorvastatinu verapamil, diltiazem (totéž) amiodaron zvýšení NÚ všech kromě pravastatinu a fluvastatinu (nejsou informace) amoxicilin zvýšení NÚ statinů fibráty -zvýšení účinku i NÚ karbamazepin, fenytoin snížení koncentrací i NÚ

Vyšší dávky statinů: Převažuje užitek nebo riziko? Četnost příhod na 10 000 pacientů (dle Escobar 2008): standardní dávka vysoká dávka rozdíl dávka statinu (mg/den) Prav/Ator 10 Sim 20 Ator 80 Sim 80 4 až 8 násobek zvýšení ALT/AST>3krát 33,96 139,41 4,1 krát zvýšení CK>10 krát 7,44 16,11 2,2krát Rhabdomyolýza 3,71 5,42 1,5krát počet KV příhod 3 320 2 880 mínus 320 Interakce podobně zvýší četnost NÚ u nízké dávky statinů. Jak interakce zvýší NÚ u vysoké dávky? Zde prezentovány výsledky klinické studie, praxe bývá horší.

Lékové interakce klarithromycinu VZP Královéhradecký kraj a Středočeský kraj ve 2. pololetí 2009 a 1. pololetí 2010 (milion pojištěnců/rok) druhý lék pac. případů účinek simvastatin 556 622 lovastatin 35 37 atorvastatin 1036 1162 CADUET 45 51 statinů Klarithromycin inhibicí CYP3A4 zvyšuje plazmatické koncentrace statinů, proto je jejich současné podávání u simvastatinu kontraindikováno, u lovastatinu je vhodné se kombinaci vyhnout a u atorvastatinu užít nižší dávky, pacienty pečlivě sledovat a poučit o riziku myopatie.

Lékové interakce klarithromycinu Změna preskripce ve 2+3 čtvrtletí 2011 oproti 2010 kraj statin pacientů případů HK simvastati 73% 70% SC n (6) 56% 57% HK lovastatin 36% 33% SC (6) - - HK atorvastat 67% 67% SC in (5) 78% 82% změna spotřeb ČR klarithrom. statin 88% 84% 92% 105% HK+SC CADUET (5) 77% 73% 156% CADUET: atorvastatin a amlodipin, C10BX03 absolutně: 2010 pac. 2010 PLI 2011 pac. 2010 PLI HK + SC 13 15 10 11

Verapamil PLI se statiny (význam 4) 100% 50% HK SC 0% simva V simva T lova V lova T atorva V atorva T V: verapamil samotný T: verapamil v kombinaci s trandolaprilem (TARKA)

Diltiazem PLI se statiny (význam 5) 100% 80% 60% 40% HK SC 20% 0% simvastatin atorvastatin Spotřeba diltiazemu v letech 2010-11 poklesla na 77 %, spotřeba simvastatinu na 88 %. Spotřeba atorvastatinu byla zvýšena na 105 %. Nelze jednoznačně identifikovat vliv edukačních aktivit.

Amiodaron PLI se statiny (význam 5) 300% 200% 100% HK SC 0% simva lova atorva atorva+amlodipin rosuva Nelze jednoznačně identifikovat vliv edukačních aktivit, u pacientů neexistuje alternativa, interagují všechny statiny. Spotřeba rosuvastatinu stoupá, je podáván při selhání účinku ostatních statinů.

Fenofibrát PLI se statiny (význam 4-5) 400% 300% 200% HK SC 100% 0% lova atorva rosuva Nelze jednoznačně identifikovat vliv edukačních aktivit, u pacientů neexistuje alternativa, interagují všechny statiny. Spotřeba rosuvastatinu stoupá, je podáván při selhání účinku ostatních statinů. Podobná situace je i u interakce statiny ciprofibrát.

PLI statinů s fenytoinem a karbamazepinem (význam 4) 150% 100% 50% HK SC 0% simva-karbamazepin atorva-fenytoin Nelze jednoznačně identifikovat vliv edukačních aktivit. Pravděpodobně je třeba vyšších dávek statinů, aby bylo dosaženo potřebné terapeutické koncentrace v krvi a tedy i účinku. Antiepileptika nelze jednoduše zaměňovat jedno za druhé, zvýšit dávku statinu může být optimálním řešením.

PLI simvastatinu s amoxicilinem (význam 4) 150% 100% 50% HK SC 0% amoxi-inhibitor amoxicilin Nelze jednoznačně identifikovat vliv edukačních aktivit. Snížení frekvence této PLI není nezbytné, stačí, když po dobu podávání amoxicilinu budou dávky simvastatinu sníženy. Pro zajímavost: O 1/3 vyšší četnost PLI amoxicilinu s inhibitorem než bez.

PLI diklofenaku (význam 4) počty pacientů s PLI udány pro rok 2011 150% 130% 100% 50% 0% 79% 72% 64% 63% 68% n = 35 n = 88 n = 10 n = 34 n = 8 n = 14 amiodaron methotrexát leflunomid HK SC Diklofenak vykazuje určitý hepatotoxický potenciál, při podávání s dalšími potenciálně hepatotoxickými léky může být potencován vznik poškození jater. Počty PLI methotrexátu a leflunomidu jsou v HK nízké.

PLI nimesulidu s methotrexátem a leflunomidem (kontraindikované) 150% 100% 50% počty pacientů s PLI udány pro rok 2011 115% 96% 72% n= 27 n= 54 48% n=15 n=16 HK SC 0% methotrexát leflunomid Místo nimesulidu lze podat řadu jiných NSA, u kterých není hepatotoxicita vyjádřena takovou měrou. U methotrexátu lze předpokládat podávání sekvenční, (MTX: 1x týdně), u leflunomidu nikoliv.

Riziko vzniku gastropatie u interakce antidepresiv SSRI s NSA Epidemiologická studie: 9 191 pacientů hosp. pro závažné GIT příhody 41 780 kontrol Relativní riziko oproti pacientům bez léků 5 4 3 2 1 Riziko vzniku závažné GIT příhody oproti pacientům bez SSRI a bez NSA 1,3 pouze SSRI 2,83 pouze NSA 4,19 SSRI + NSA 4,66 SSRI+Neselekt. 4,17 SSRI+Prefer. 2,56 SSRI+COX-2 Helin-Salmivaara A et al: Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 403-408

100% PLI nesteroidních antiflogistik s antidepresivy typu SSRI počty pacientů s PLI udány pro rok 2011 78% 91% 50% n= 661 n= 1 183 HK SC 0% V HK můžeme jednoznačně identifikovat pokles těchto PLI, který nelze vysvětlit jinak než edukačními aktivitami. V SC je změna menší, výklad nemusí být jednoznačný.

Diskuse Jaké změny PLI byly čekány a jaké pozorovány? Pozitivní vedlejší účinky: úspory Rozdíly mezi kraji? Jaké úspěchy byly v zahraničí? Co dál s interakcemi a s další podporou účelné farmakoterapie?

Jaké změny byly čekány a pozorovány ANO očekáváno NE kontraindikované (sim,lova+klarit, nimesulid) pozorováno ANO NE felodipin-karbamazepin diklofenak -MTX -amiodaron metoprolol-paroxetin HK metoprolol-paroxetin SC diltiazem,verapamil + simva,lova,atorvastatin amiodaron-betablokátory NSA + SSRI statiny - fibráty leflunomid-nimesulid SC digoxin-klarithromycin HK PLI warfarinu statiny - amiodaron

Pozitivní vedlejší účinky Hlavní cíl projektu: Zvýšit bezpečnost pacientů Vedlejší účinek: Úspora financí ZP snížením duplicit Během 6 měsíců bylo ve 2 krajích předepsáno o 2 033 duplicit méně Duplicita v rámci příbuzných léčivých látek ve skupině C07, C10 a M01 týž den u téhož lékaře 1 duplicita 1 i více balení M01: pravděpodobně 1-2 balení (cca 20-50 Kč) Ostatní - pravděpodobně na 3 měsíce: C07: celkem 90 Kč, C10: celkem 750 Kč (atorvastatin 20 mg) Odhad úspor Průměrná úhrada duplicity 50 Kč 100 Kč 200 Kč Úspora v obou krajích 101 650 Kč 203 300 Kč 406 600 Kč

Existují rozdíly mezi kraji? Žádoucí změny pozorovány více v kraji: HK SSRI NSA leflunomid nimesulid, MTX diklofenak MTX, amiodaron metoprolol paroxetin? kontraindikované PLI? STATISTICKÁ VÝZNAMNOST CELKOVÉHO POČTU PLI SC klarithromycin simvastatin, digoxin, verapamil (Tarka), karbamazepin fenytoin felodipin Možné příčiny rozdílů: - HK měl vyšší počáteční četnost PLI na 100 000 obyvatel - O specializované terapii se v SC více rozhodovalo v Praze (např. leflunomid), pro pražské lékaře edukace neproběhla Stejná změna: Pokles souběžné preskripce příbuzných léků

Úspěchy v zahraničí: Vliv opakovaného upozornění lékařů na PLI: Dear doctor letter ve Španělsku Snížení současné preskripce statinů metabolizovaných na CYP3A4 a erythromycinu nebo klarithromycinu 250 200 150 100 PL s aspoň 1 preskripcí Počet současnýh preskripcí 50 0 květen červen červenec srpen září Morera T et al: Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: 289-294

Úspěchy v zahraničí: Snižování rizikové preskripce v ambulantním sektoru terfenadin-ketokonazol četnost na 100 000 pacientů užívajících terfenadin 300 200 100 0 1.pol.90 2.pol.90 1.pol.91 2.pol.91 1.pol.92 2.pol.92 1.pol.93 Současná preskripce terfenadinu a ketokonazolu u 1990 1993 Šipky: písemné varování a black-box warning FDA Carlson A: Coprescription of Terfenadine and Erythromycin or Ketoconazole: An Assessment of Potential Harm. Journal of the American Pharmaceutical Assotiation 1996; 36 (4): 263-269

Jak dál s interakcemi a s další podporou účelné farmakoterapie? V HK i SC hodnotit preskripci jednotlivých lékařů Rozšířit projekt do dalších krajů v nezměněné podobě informace podávat po částech a opakovaně Další projekty účelné farmakoterapie: Národní antibiotický program ČR Polypragmazie

Podklady pro hodnocení změn preskripce PLI u jednotlivých lékařů IČP 1600 + 38 48 význam 2010 2011 Podíl procent 11/10 PLI Léků % PLI PLI Léků % PLI 4 57 3 900 1,46 57 4 483 1,27 0,87 5 a 6 30 3 900 0,77 23 4 483 0,51 0,66 = 30 / 3 900 = 23 / 4 483 Toto je soubor KVZP_HK_poc_prip_icp.xls, list poc_pripadu_icp_zav_4_6 = 0,51 / 0,77 Detaily každého IČP jsou v souborech KVZP_xx_vystup_4_6_10.xls a KVZP_xx_vystup_11.xls

Změny preskripce PLI u jednotlivých lékařů IČP 1600 + 38 48 38 46 38 69 význam 2010 2011 Podíl procent 11/10 PLI Léků % PLI PLI Léků % PLI 4 57 3 900 1,46 57 4 483 1,27 0,87 5 a 6 30 3 900 0,77 23 4 483 0,51 0,66 4 60 3 703 1,62 74 3 598 2,06 1,27 5 a 6 17 3 703 0,46 19 3 598 0,53 1,15 4 16 4 072 0,39 13 4 594 0,28 0,72 5 a 6 12 4 072 0,29 11 4 594 0,24 0,83 první tři lékaři, filtr na počet případů v roce 2010 více než 9

Závěr Žádoucí změny preskripce byly identifikovány kontraindikované PLI některé další PLI (SSRI-NSA) souběžná preskripce příbuzných léků VZP ČR může poskytnutá data využívat k individuální edukaci lékařů Infopharm i ICZ jsou připraveny pokračovat v tomto projektu nebo v podobných projektech podpory účelné farmakoterapie