Systémová léčba gastrointestinálních stromálních nádorů Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
Sarkomy měkkých tkání Skupina nádorových onemocnění heterogenní z pohledu histologie, biologického chování či lokalizace Vzácná až velmi vzácná onemocnění Z pragmatických důvodů léčena velmi různorodá onemocnění stejně
Úskalí léčby sarkomů měkkých tkání
Gastrointestinální stromální nádory (GIST) dříve klasifikovány jako leiomyosarkomy vycházejí z intesticiálních Cajalových buněk role aktivační mutace c-kit incidence až 10 20/1000 000/rok recidiva u více než 50 % nemocných
Metastatický GIST nejčastějším místem metastáz játra a peritoneum GIST je nejčastějším sarkomem postihujícím játra (mezi 331případy jaterních metastáz sarkomu 40 %; 24 % leiomyosarkom, 6 % liposarkom, 5 % maligní fibrosní histiocytom, 5 % angiosarkom - DeMatteo, 2001) metastatické postižení jater nepříznivý prognostický faktor u sarkomů (Van Glabbeke, 1999) u části nemocných s metastatickým onemocněním postižení jater izolované (dle Frakerovy klasifikace léčba zaměřená na játra často vhodná) medián přežití nemocných 1 2 roky
Výsledky léčby zaměřené na játra v léčbě jaterních metastáz sarkomů reference therapy n CR (%) PR (%) [DeMatteo, 2001] resection 56 NA NA 39 [Lang, 2000] resection (radical) 15 NA NA 32 [Lang, 2000] resection (non-radical) 8 NA NA 21 [Elias, 1998] resection 13 NA NA 48 [Chen, 1998] resection 11 NA NA 39 [Hafner, 1995] resection 4 NA NA 61 median survival (months) [Karavias, 2002] resection 4 NA NA > 24 [Rajan, 2001] [Mavligit, 1995] chemoembolization (DXR+CDDP+MMC) chemoembolization (CDDP+VBL) 16 0 13 20 14 0 70 > 18 [Carson, 1994] HAI (DXR-based) 6 0 2 NA
Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních metastáz sarkomů pt. age sex primary histol. year of dg. timing of mets mets stage extrahep atic spread 1. 66 M stomach GIST 1993 S 2 none 2. 61 F stomach GIST 1993 S 2 none 3. 54 M rectum GIST 1998 ME 2 local rec. (pelvis) 4. 58 M jejunum GIST 2001 ME 2 none 5. 40 F retroperitoneum LMS 2001 ME 1 none 6. 63 F jejunum LMS 2002 ME 2 none Melichar et al. Tumori, 2005, 91, 19-23
Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních metastáz sarkomů pt. other procedure HAI regimen cycles response subs. therapy patient status survival 1. none 5FU+DXR +MMC 2. none 5FU+DXR +MMC 3. none DXR+DTI C + CDDP 4. none DXR; DTIC 5. resection CDDP (+ IV DXR & DTIC) 6. ethanol injection CDDP + ifosfamide 1 PD none DOD 2 7 PD none DOD 20 1 PD IV DXR+C DDP+DT IC DOD 20 8; 9 PD imatinib AWD 22 2 NE IV MAID AWD 33 3 PD none DOD 7 Melichar et al. Tumori, 2005, 91, 19-23
Výsledky chemoterapie u metastatického GIST (DeMatteo, 2002) kombinace n % objektivní odpovědi DXR+DTIC 43 7 DXR+DTIC+/-IF 60 15 DXR+DTIC+IF 11 27 IF+VP16 10 0 paclitaxel 15 7 gemcitabin 17 0 lipozomální DXR 15 0 DXR 12 0 DXR nebo docetaxel 9 0 HD IF 26 0-8 EPI+IF 13 0 různé 40 10 DTIC+MMC+DXR+CDDP 21 5 celkem 266 8
Rozdělení nádorů dle citlivost na chemoterapii 1. nádory kurabilní 2. chemoterapie prodlužuje přežití 3. chemoterapie méně účinná 4. nádory resistentní germinál.nádory dětstké nádory lymfomy karcinom prsu karcinom ovaria kolorektální k. karc. žaludku sarkomy renální karcinom karc. pankreatu melanom hepatom GIST
Cílená léčba
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011, 144, 646
soběstačnost v tvorbě signálů stimulujících růst necitlivost k signálům tlumícím růst únik apotóze invaze okolní tkání a tvorba metastáz novotvorba cév (angiogeneze) neomezený potenciál replikace B. Němcová, 1847 Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000, 57-70
Medicína založená na důkazech doporučení důkaz charakteristika A Ia systematická analýza (SA)/meta-analýza (MA) randomizovaných studií (RS) založena na individuálních datech Ib Ic Id SA/MA nebo více RS založené na souhrných výsledcích RS s positivním závěrem dramatický efekt léčby nikoliv v RS B 2a SA kohortních studií 2b jednotlive kohortní studie, RS nižší kvality nebo nerozhodné C 3a SA studií s kontrolami (case-control studies, CCS) 3b jednotlivé CCS C 4 serie kazuistik, kohortní a CCS špatné kvality D 5 kazuistiky
Ve většině případů však má statistická analýza zásadní význam Statistika nuda je, má však cenné údaje. Neklesejme na mysli, ona nám to vyčíslí. Z.Svěrák. Statistika
Rozpor mezi statistickou významností (p) a velikostí efektu (d)
Nově registrované léky mezi roky 2000-2010: Statistická významnost (p) vs. velikost efektu (d) Ocana & Tannock J Natl Cancer Inst 2011,103,16-20
Pokud je léčba skutečně účinná
pak nepotřebujeme statistickou analýzu
ani mučení dat
Joensuu et al. NEJM 344, 2001, 1052 50-letá žena, resekce žaludku 10/96, peritoneální metastázy, chirurgicky odstraněny resekce peritoneálních a jaterních metastáz 2/98 a 9/98 7 cyklů MAID pro jaterní metastázy pro progresi jaterních metastáz thalidomid, interferon-a, bez úspěchu 03/00 STI571 regrese MRI, normalizace PET, biopsie pokles density nádorových buněk, myxoidní degenerace a jizvení
Imatinib vyvinut jako inhibitor tyrozin kinázové aktivity spojené s PDGF vzhledem k aktivitě u abl tyrozin kináz zahájeny klinické studie u CML
Selektivita inhibitorů kináz Karaman et al. Nature Biotech 2008, 26, 127-132
Cílové molekuly imatinibu bcr-abl c-kit PDGFR
Účinnost imatinibu u gastrointestinálních stromálních nádorů dávka (mg) 400 600 počet nemocných 73 74 obj.odpověď (%) 49 58 stabil.onem (%) 32 24 progrese (%) 16 11 nehodnotitelné (%) 3 7 Demetri, G.D. et al. N Engl J Med 2002, 347, 472
Patologická kompletní odpověď primárního GIST Melichar B et al. Intern Med 2005, 44, 1163 1168.
Dlouhodobé přežití při léčbě imatinibem Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008, 26, 620-625
Závislost odpovědi GIST na imatinib na přítomnosti aktivačních mutací c-kit mutace exon 11 exon 9 bez mutace prevalance (%) obj. odpověď (%) 68 16 14 72 32 12 Heinrich, M.C et al. J Clin Oncol 2003, 21, 4342
Alfa-tokoferol během léčby imatinibem Melichar B et al. J Nutr Sci Vitaminol 2010, 56, 347-352
Proportional survival of patients with metastatic GIST time (months) (n = 26, blue line neopterin below 214 mmol/mol creatinine, red line above; log-rank test, p = 0.19)
Kontinuální vs. přerušená léčba imatinibem Blay et al. J Clin Oncol 2007, 25, 1107
Sunitinib jako léčba GIST 2. linie Demetri et al. Lancet 2006, 368, 1329-1338
Regorafenib jako léčba GIST 3. linie Demetri GD et al. Lancet Oncol 2013, 381, 205-302
Současný postup při léčbě metastatického GIST průkaz metastatického postižení (PET-CT) imatinib (400 mg/den) do progrese při progresi eskalace dávky imatinibu na 800 mg/d v druhé linii sunitinib ve třetí linii regorafenib
Výsledky studie ACOSOG DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097
Výsledky studie ACOSOG DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097
Závěr dostupnost cílené léčby zcela změnila průběh GIST medián přežití se prodloužil z 20 měsíců na 57 měsíců účinnost imatinibu prokázána i v první linie léčby u nemocných po radikální operaci další léky v druhé i další linii (sunitinib, regorafenib, masitinib) úspěšná léčba GIST je inspirací pro hledání léčby jiných malignit
Léčba nádorových onemocnění je multidisciplinární záležitostí