TAKTIKA ATB LÉČBY Otakar Nyč Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol
Záchrana antibiotik? Racionální podávání ( spotřeba, cílená léčba, dávka, délka podávání ): antibiotic stewardship Nové přípravky Vláda radí lékařům psát méně antibiotik
HLAVNÍ PROBLÉMOVÉ BAKTERIE V NEMOCNICI Stafylokoky MRSA, VISA, GRSA (VRSA) Enterokoky VRE Enterobakterie ESBL, CRE,..MDR NF tyčky : Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa MDR - Panrezistence! Clostridium difficile
Kritické skupiny patogenů WHO (2017) Epidemický výskyt kmenů s karbapenemovou rezistencí Enterobakterie CRE Pseudomonády CRPA Acinetobaktery CRAB https://www.ddw-online.com/therapeutics/p322384-antibiotics-&- antimicrobial-resistance-(amr)-a-global-perspective.html
ESKAPE nebo ESCAPE? ESKAPE ESCAPE E. faecium E. faecium S. aureus S. aureus K. pneumoniae C. difficile A. baumannii A. baumannii P. aeruginosa P. aeruginosa Enterobacter species Enterobacteriaceae
SOUČASNÁ SITUACE V ANTIBIOTICKÉ LÉČBĚ NI/HCAI Narůstající rezistence nemocničních původců infekcí Závažné infekčních komplikace hospitalizovaných Zužující se spektrum použitelných (in vitro účinných) přípravků Vývoj a uplatnění nových antibiotik?
ŠIROKOSPEKTRÉ ß LAKTAMÁZY ESBL, AmpC EU : Sepse E.coli ( ESBL +) > sepse MRSA USA : 19 % NI enterobakterie (ESBL + ) = 26 000 případů, 1700 úmrtí /rok Harris NA et al. Lancet Infect Dis 2015
Karbapenemázy - CPE Hlavní mechanismus produkce karbapenemáz V současnosti jeden z nejzávažnějších fenotypů rezistence Výskyt : Klebsiella spp, E.coli. Striktní izolace nemocných, nosičů; kontaktů Střevní nosičství
KLEBSIELLA PNEUMONIAE - CPE Itálie : 1,3 %...36 %
KARBAPENEMÁZY https://ecdc.europa.eu/en/about-us/networks/disease-networks-and-laboratorynetworks/ears-net-data
Jak šel čas.. CARBAVANCE - MEM +vaborbaktam http://phx.corporate-ir.net/external.file?t=1&item=vhlwzt0yffbhcmvudeleptuymzaynzn8q2hpbgrjrd02mzgwnzi%3d.
TRENDY VÝSKYTU MRSA A 3. GEN. CEF. R ESCO BAKTERÉMIÍ (EARSS hodnoty 2003-2009, 2010-2015 extrapolováno regresní analýzou) De Kraker MEA, PLoS Med 8(10): e1001104
DEFINICE WHO PRO SPRÁVNOU ANTIBIOTICKOU PRAXI Nákladově efektivní používání antibiotik, které dosahuje maximální léčebné účinky při minimální toxicitě a vývoji rezistence WHO Global Strategy 2000
December 1, 2013 Jak na rezistenci Prevence šíření Kontrola infekcí Izolace Hygiena rukou Hygiena prostředí Antibiotic stewardship Surveillance Antibiotická politika Doporučení Kategorizace antibiotik.. Redukce spotřeby Kontrola spotřeby Racionální používání Humánní Veterinární Zemědělství 17
SPOTŘEBA ANTIBIOTIK - REALITA DNEŠNÍCH NEMOCNIC? ARPAC Antibiotic Resistance Prevention and Control 100 lůžkodnů = 18-80 DDD antibiotik; medián cca 50 (139 nemocnic z 30 evropských zemí) Bruce J.JAC 2009
Důvod/dg. vedoucí k léčebnému podání antibiotika 28; 15% 14; 7% 151; 78% ano ne? V 22 % chybí nebo není adekvátní důvod podání ATB
PŘÍSTUPY K ATB LÉČBĚ Empirická léčba Iniciální - odběr materiálu - epidemiologické podklady Cílená - etiologie, antibiogram.. Deeskalce
Komunitní infekce PŮVOD INFEKCE Infekce vzniklá v souvislosti s hospitalizací (nejdříve 48 od počátku hospitalizace) - - nozokomiální infekce =Healthcare associated infections HCAI - zdrojem nemocniční mikroorganismy prostředí, personál, pacienti - endogenní
NI infekce v intenzivní medicíně rizika Intubace, invaze, imobilita, medikace Kolonizace MDR mikroflórou Výrazně vyšší výskyt NI Vyšší závažnost, komplikace Vyšší terapeutická náročnost včetně atb léčby
ANTIBIOTIKA V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ > 30 % léků 30 50 % pacientů 25 65 % není indikováno nebo použito nevhodně (neodpovídá etiologii, nadměrně širokospektré přípravky, nevhodný dávkovací režim, délka podávání ) Gunten V. et al. J.Hosp. Infect. 09
KOLONIZACE V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ Potenciální původce následné infekce bakteriologická monitorace Zdroj chybných rozhodnutí zbytečná ATB léčba
ÚSKALÍ INTERPRETACE KOLONIZACE NEMOCNIČNÍ MIKROFLÓROU.. Podcenění kolonizujcí mikroflóry v případě, že je původcem počínající infekce - zhoršená prognóza pacienta ( VAP ) Záměna kolonizující flóry za původce obtíží febrilie, elevace markerů zánětu nevhodná ATB aplikace Snaha o dekolonizaci, profylaxe u vysoce rizikových pacientů nevhodná ATB aplikace
ATB LÉČBA KOLONIZACE Nadužívání antibiotik Zátěž pacienta dysmikrobie, superinfekce, toxicita.. Není spolehlivou prevencí infekce a omezeně vede k dekolonizaci biofilm Indukce rezistence u nozokomiálních mikroorganismů CDI ( enterobakterie, pseudomonády, stafylokoky, enterokoky, kvasinky..)
ENDOTRACHEÁLNÍ ASPIRÁT Často vyšetřovaný materiál - monitorace Nestandardní kvalita vzorku Bakteriologická kritéria validity vzorku Tracheobronchiální kolonizace x tracheobronchitida x původce pneumonie Kultivovaná flóra často podkladem pro volbu antibiotik při zhoršení stavu pacienta?
BAKTERIOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ Mikroskopie : přítomnost baktérií a dlaždicových epitelií vyřazení neodpovídajících vzorků Kultivace : kvantifikace 10 6 baktérií/ml Srovnání s BAL : citlivost pouze 68 %, specificita 84 % Vyšetření neposkytuje spolehlivý údaj ohledně etiologie VAP
VÝTĚŽNOST MONITORACE EA VE VZTAHU K ETIOLOGII VAP úplná shoda ET+ VP 10 část.shoda 4 neshoda 2 ET neg 7 0 2 4 6 8 10 12 počet VAP Joseph NM et al. International Journal of Infectious Diseases, 2010
Neadekvátní ATB léčba na JIP agens není na ATB citlivé agens je na citlivé, ale ATB bylo podáno pozdě Kollef MH et al., Chest 1999., 115:462-74, IbrahimEH et al., Chest 2000., 118:146-55, Harbarth S et al., Am J Med 2003., 115:529-35, Iregui M et al., Chest 2002., 122:262-68
Principy iniciální ATB léčby NI infekcí v intenzivní medicíně Znalost lokálních nemocničních patogenů a jejich rezistence ( mikrobiolog) Povědomí o kolonizujcí mikroflóře Včasnost podání Kombinace ( protipseudoumonádové ATB ) Hodnocení účinnosti 48 hodin Deeskalace
OPTIMÁLNÍ ANTIBIOTICKÁ LÉČBA KRITICKÉHO PACIENTA? Adekvátní : včasná, odpovídající etiologii, cílená (co nejdříve), intenzivní, krátkodobá Kritické momenty : prodlení, chybná iniciální volba, chybí deeskalace, nevhodná dávka a aplikační interval, trvání ( pro jistotu ) Odlišení kolonizace (dýchací cesty, moč..) x kontaminace (hemokultura) x infekce Mezioborová spolupráce je podmínkou
ANTIBIOTIKA JAKO RIZIKOVÝ FAKTOR CDI Cca 90 % v návaznosti na ATB léčbu Širokospektré přípravky Protrahovaná ATB léčba Výskyt CDI :
Fluorochinolony doporučení EMA, červen 2018 - Průjmy cestovatelů - Rekurentní infekce dolních močových cest - Středně těžké a závažné infekce ( s výjimkou, není-li jiná možnost) - Nežádoucí účinky v anamnéze Výbor pro posuzování rizik v rámci farmakovigilance (PRAC)
Nové přípravky Potřeba zejména pro léčbu MDR gram negativních patogenů Gram pozitivní patogeny rezerva glykopeptidy, linezolid, daptomycin, tigecyklin, ceftobiprol.
Nově registrovaná antibiotika ( 10 let) Ceftarolin 2010 ( MRSA) Fidaxomycin 2011 ( CDI ) Tedizolid 2014 Dalbavancin 2014 Ceftolozan/ tazobaktam 2014 ( PSAE..) Ceftazidim/avibaktam 2015 ( ESBL, AmpC, KPC..) Meropenem/vaborbaktam 2018 (( ESBL, AmpC, KPC..)
Avibaktam Ne beta laktamový inhibitor Účinnost : - A : včetně KPC a ESBL - C :AmpC - D: částečně, vč. OXA-48 - B : MBL - X Kombinace : ceftazidim, aztreonam, ceftarolin
Ceftazidim/avibaktam indikace Indikace ( SPC) : komplikované intraabdominální infekce komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy HAP/VAP infekce vyvolané gram negativními bakteriemi s omezenými možnostmi léčby ( EMA) Dávkování : 2,5 g po 8 hodinách
Meropenem /vaborbaktam 1 + 1 FDA 2017 : komplikované uroinfekce EMA 2018 : Komplikované uroinfekce Nitrobřišní infekce Pneumonie Sepse Všechny infekce, kde není možnost jiné volby
Beta laktamázy Nejvýznamnější mechanismus rezistence k beta laktamům 2 800 enzymů rozdílná afinita a spektrum aktivity nemocniční kmeny často produkují více druhů Bush K. Antimicrob Agents Chemother. 2018
Spektrum beta laktamáz izoláty z klinického materiálu ( JIP FN Motol ) K. pneumoniae blatem-1b MLST 14 blactx-m-15 catether blaoxa-1 blashv-28 K. pneumoniae blatem-1b MLST 14 blashv-28 Lower respiratory tract - aspirate blaoxa-1 blactx-m-15 K. pneumoniae bladha-1 MLST 11 blactx-m-15 Blood blaoxa-1 blashv-182 K. pneumoniae blashv-99 MLST 323 blactx-m-15 Sputum blatem-1b blaoxa-1 K. pneumoniae blatem-1b MLST 45 blashv-1 rectal swab blalen12 blaoxa-1 blactx-m-15 K. pneumoniae blactx-m-15 MLST 45 blashv-1 Blood blalen12 blatem-1b blaoxa-1 E. coli blatem-1b MLST 131/43 blactx-m-15 rectal swab blaoxa-1
Inhibitory beta laktamáz karbapenemázy inhibitor antibiotikum ESBL AmpC A B D Klavulanát amoxicilin -/+ - - - - Sulbaktam ampicilin -/+ - - - - Tazobaktam piperacilin -/+ - - - - ceftolozan +/- +/- - - - Avibaktam ceftazidim + + + - + aztreonam + + + + + Vaborbaktam meropenem + + + - - Relebaktam imipenem + + + - + Zidebaktam cefepim + + + + +
Perspektiva podle WHO https://www.ddw-online.com/therapeutics/p322384-antibiotics-&-antimicrobialresistance-(amr)-a-global-perspective.html
Cefiderocol ( sideroforový cefalosporin) Účinek na gram negativní tyčinky vč. P. aeruginosa a Stenotrophomonas maltophilia Vysoká stabilita beta laktamázy, ztráta porinů, eflux https://academic.oup.com/ofid/article/4/suppl_1/s537/4295888
Závěr Kritická situace v rezistenci gram negativních původců nemocničních infekcí trvá Různé směry ve výzkumu a vývoji nových účinných látek Slibný vývoj ve skupině inhibitorů beta laktamáz Hra o čas ( délka registrace, ekonomická návratnost )