L A B O R A T O Ř O B O R U I Název práce: VLIV IONTOVÝCH KAPALIN NA STEREOSELEKTIVNÍ HYDROGENACE V HOMOGENNÍ FÁZI PRO PŘÍPRAVU OPTICKY ČISTÝCH LÁTEK Označení práce: Vedoucí práce: Ing. Tomáš Floriš
Vliv iontových kapalin Na stereoselektivní hydrogenace v homogenní fázi pro přípravu opticky čistých látek Cílem této laboratorní práce je seznámit se s vlastnostmi speciálních katalyzátorů na bázi organokovových komplexů při stereoselektivních hydrogenacích β-ketoesterů vedených v homogenní fázi v prostředí alternativnívh imobilizačních činidel - iontových kapalin. Na základě experimentálních dat budou vyhodnoceny kinetické parametry reakce jako jsou reakční rychlost a optický výtěžek reakce. Úvod Syntéza opticky čistých látek s definovanou absolutní (R) nebo (S) konfigurací na asymetrickém uhlíku zaznamenala v posledních letech bouřlivý rozvoj. V průběhu dvacátého století byla objevena řada sloučenin, u nichž se potvrdilo, že optické izomery téže látky mohou vykazovat zcela odlišné fyzikální nebo biologické vlastnosti. Tato skutečnost je sledována především v oblasti léčiv, protože navázání na daný receptor je často schopen pouze jeden z enantiomerů a je tedy příčinou vyvolání požadované biologické odezvy. Druhý z opticky aktivních izomerů pak působí v organismu buď jako balast nebo v krajním případě dokonce jako zdraví škodlivá látka. Mezi nejznámější oblasti použití asymetrické katalýzy patří redukce C=O funkční skupiny, oxidace (epoxidace, hydroxylace), C=C skupin a různé tvorby C-C vazeb, jako jsou aldolové reakce, Diels-Alderovy reakce nebo hydroformylace. Heterogenní katalyzátory, pomocí nichž je možno vést syntézu jednotlivých optických izomerů daných látek jsou víceméně omezeny na dva katalytické systémy: platinové kovy modifikované cinchonidinem a cinchoninem pro hydrogenaci ketoesterů nebo nikl modifikovaný kyselinou vinnou pro hydrogenaci ketoesterů a diketonů. Vedle těchto heterogenních katalytických systémů existuje velká řada homogenních katalyzátorů na bázi organokovových sloučenin, jejichž výhoda spočívá především ve vyšší aktivitě, selektivitě. Jejich jediným nedostatkem pak zůstává příliš vysoká cena a obtížná separace z reakční směsi (obecné nevýhoda všech homogenních katalyzátorů). 2
Zásadní alternativou heterogenizace katalyticky aktivních chirálních komplexů typu kov-binap představují vícefázové kapalné reakční systémy založené na využití iontových kapalin (IL).. IL se skládají z organického často asymetrického kationtu a z organického nebo anorganického aniontu. Jednou z podstatných vlastností IL je laditelnost jejich fyzikálních vlastností Chyba! Nenalezen zdroj odkazů., jež souvisí s volbou aniontů nebo kationtů příslušných solí Tyto moderní rozpouštědlové systémy vykazují variabilní fázové chování a umožňují tak několik odlišných způsobů uspořádání iontově kapalinových reakčních systémů od homogenních a monofázových, přes dvoufázové až k systémům tzv. vratně dvoufázovým. IL však nepředstavují jen rozšíření možností syntézy opticky čistých aktivních látek, ale zároveň podporují i vývoj nových postupů směrem k životnímu prostředí šetrnějším technologiím (extrémně nízká tenze par, snížení celkového objemu použitého rozpouštědla, nízká toxicita, atd.). Nejběžnější typy kationtů iontových kapalin PF 6 - SbF 6 - BF 4 - (CF3SO 2 ) 2 N - - - ClO 4 CF 3 SO 3 NO 3 - Nejběžnější typy aniontů iontových kapalin CF 3 CO 2 -. CN - IL jsou vysoce viskózní, většinou bezbarvé transparentní látky, s minimální tenzí par. Jsou kapalné již za běžných teplot a stabilní přes široké teplotní rozmezí zpravidla až do 300 až 400 C. Jednou z podstatných vlastností IL je laditelnost jejich fyzikálních vlastností. Tato možnost úzce souvisí s volbou aniontů nebo kationtů příslušných solí. V současné době je intenzivní pozornost upřena na využití imidazoliových IL při asymetrických hydrogenacích. Poněkud stranou však stojí i jiné typy IL, především kvarterní amoniové soli, s přednostmi nejen ekologickoekonomickými, ale i praktickými při vedení samotné reakce. 3
Úkoly Příprava standardů (R) a (S) izomeru MHB (methyl 3 hydroxybutanoátu) a jejich analýza na plynovém chromatografu (zjištění elučních časů jednotlivých izomerů za daných analytických podmínek). Provedení hydrogenace MAA (methyl 3 oxobutanoátu) v homogenní fázi s katalyzátorem [Ru(binap)(p-cymen)Cl]Cl. Vyhodnocení kinetických dat analýzou reakčních vzorků na plynovém chromatografu. Diskuze výsledků, zpracování protokolu. Rozbor problému Katalyzátor Pro hydrogenace modelové karbonylové sloučeniny (methyl 3 oxobutanoátu) na příslušné optické izomery methyl 3 hydroxybutanoátu bude používán katalytický komplex [RuCl(binap)(p-cymen)]Cl v (R) nebo (S) konfiguraci ( Obr. 1). + Ph 2 P P Ru Ph 2 Cl Cl Obr. 1: (R)-[Ru(binap)(p-cymen)Cl]Cl Tento druh komplexu lze připravit reakcí ligandu binap s [RuCl 2 (p cymen] 2. Oproti očekávaní, vykazuje tento komplex vysokou stabilitu působen kyslíku případně vzdušné vlhkosti. 4
Modelový reakční systém Hydrogenaci MAA v homogenní fázi lze popsat následujícími rovnicemi (Obr. 2). V závislosti na konfiguraci použitého katalyzátoru vzniká přebytek (R) nebo (S) izomeru. Tento přebytek je charakterizován hodnotou optického výtěžku (enantioselektivity) ee. O C CH 2 COOC methylacetoacetát (MAA) H 2 Ru - BINAP C CH 2 COOCH H 3 (R)-methyl-3-hydroxybutanoát + C CH 2 COOC H (S)-methyl-3-hydroxybutanoát C C C CHCOOC enol forma MAA HO OMe C CH 2 COOC hemiacetal MAA C - H 2 O - H 2 O C - H 2 O OMe MeO OMe C C CHCOOC C CH 2 COOC methyl ester kyseliny b-methoxykrotonové dimethylacetal MAA Obr. 2: Stereoselektivní hydrogenace MAA Vedle těchto hlavních produktů hydrogenace se v reakční směsi tvoří i vedlejší produkty acetalizace methylacetoacetátu s alkoholy. V prostředí IL je tvorba acetalů potlačena. V prostředí IL však nemusí být dosaženo ee a TOF srovnatelné s pokusem v čistém methanolu, projevit se mohou jak interakce coulombické tak i výměny disociovaných iontových párů, mající za následek stereospecifické narušení opticky aktivního místa katalyzátoru. Je třeba dodat, že mechanismus stereoselektivní hydrogenace na [RuCl(binap)(p-cymen)]Cl katalyzátoru nebyl dosud jednoznačně potvrzen. 5
Experimentální uspořádání Zařízení na tlakovou hydrogenaci Experimenty budou prováděny v nerezovém autoklávu o objemu 25 ml (Parr, USA) (Obr. 3). Autokláv je opatřen turbínovým aeračním míchadlem s magnetickým převodem fy. Parr, termočlánkovou sondou, dvěma jehlovými ventily pro vstup a výstup vodíku, vzorkovacím jehlovým ventilem. Spotřeba vodíku při hydrogenaci v autoklávu je měřena manometrem. I A B G J H K C D E F Obr. 3: Tlakový vsádkový reaktor A B C D E F G H I J K digitální ukazatel teploty digitální ukazatel otáček vypínač ukazatele teploty vypínač ohřevu pláště vypínač elektromotoru míchadla regulátor otáček vzorkovací jehlový ventil jehlový ventil pro vstup vodíku manometr jehlový ventil pro výstup vodíku plášť autoklávu 6
Zařízení pro plynovou chromatografii Jednotlivé vzorky reakční směsi budou analyzovány na plynovém chromatografu 6890N firmy Agilent (USA) opatřeném plameno ionizačním detektorem (FID). Pro analýzy bude použita kapilární enantioselektivní kolona s typovým označením HYDRODEX ß-3P firmy MN. Integrace bude provedena pomocí softwarového aplikačního balíku Chemstation firmy Agilent. Délka kolony: 50 m Vnitřní průměr:..0,25 mm Tloušťka filmu stacionární fáze 0,25 µm Stacionární fáze:...2,3-di-o-methyl-6-o-tbdms-βcyklodextrin zabudovaný v SPB-20 poly(20 % fenyl/80 % dimethylsiloxanu Podmínky analýzy: Teplota injektoru 523 K Teplota detektoru 523 K Splitovací poměr 1:50 Nástřik 0,2 µl Průtok nosného plynu 0,4 ml/min Přetlak na injektoru 40 kpa Přetlak na koloně 80 kpa teplotní program kolony: počáteční teplota: 373 K, po dobu 10 min. teplotní vzrůst 20 C/min konečná teplota 433 K, po dobu 2 minut celkový čas jedné analýzy 15 minut Za těchto podmínek je s výše zmíněnou enantioselektivní kolonou možno separovat vzniklé enantiomery MHB. Z důvodu náročné separace enantiomerů budou analýzy prováděny s nízkou koncentrací stanovovaných látek, tj. s velmi nízkým nástřikem reakční směsi a nastavenou maximální citlivostí detektoru. 7
Vyhodnocení experimentálních dat Kinetické parametry, jež slouží k porovnání katalytických aktivit a selektivit budou definovány následujícím způsobem: Veličina TOF 90 je definována vztahem (1). 1 TOF90 [ h ] n 0 n n kat t (1) kde n 0 = počet molů výchozí látky na počátku reakce, tedy x = 0 n = počet molů výchozí látky při 90 % konverzi, tedy x = 0,9 n kat = počet molů homogenního katalyzátoru t = čas pro dosažení 90 % konverze výchozí látky Optický výtěžek (enantioselektivita) ee 90 je definován vztahem (3). R S R S 100 ee [%] 90 (3) kde [R] = hm. % (R)-MHB [S] = hm. % (S) MHB Selektivita tvorby methyl-3-hydroxybutanoátu vůči acetalům je definována vztahem: R S R S Ac S 90[%] 100 (4) kde [R]+[S] = hm. % MHB [Ac] = hm. % acetalu v 90 % konverzi výchozí látky, tedy pro x = 0,9 hmotnostní procenta jsou získána na základě integrace elučních pásů jednotlivých složek se zahrnutím odezvových faktorů pro jednotlivé sloučeniny získaných kalibrací. 8
Pracovní postup Úkol č. 1 Připravte do viálky (1,5 ml) standardní roztok směsi (R) MHB a (S) MHB v methanolu v hmotnostním poměru 3:1. Roztok by měl mít koncentraci přibližně 1 hm.%. Analýzou takto připraveného roztoku na plynovém chromatografu zjistěte jeho přesné složení a přiřaďte eluční časy (R) a (S) izomeru MHB. Úkol č. 2 Do kulatém baňky odvažte asi 10 mg katalytického komplexu přidejte 7 ml rozpouštědla (výběr rozpouštědla bude upřesněn vedoucím práce). Baňku opatřete gumovým septem a odstraňte vzduchovou atmosféru nad roztokem použitím vakua za následného sycení argone, přettlakem argonu pak kvantitativně převeďte do těla autoklávu, jenž byl předtím důkladně promýván inertem (argon). Za tlaku vodíku 5 MPa a teploty 333 K nechte reakční směs hodinu míchat při 1250 otáčkách za minutu. Poté autokláv odtlakujte a přeďte do něj MAA v rozpouštědle (Do jiné kulaté baňky odvažte přibližně 2 g MAA a přidejte 10 ml rozpouštědla a opět degasujte).. Po nastavení požadovaného tlaku (5 MPa) spusťte míchadlo a průběh hydrogenace sledujte úbytkem tlaku na manometru. Při zřetelném poklesu tlaku odebírejte přes výstupní sondu reakční vzorky (po každém odebrání nezapomeňte autokláv znovu dotlakovat).v průběhu hydrogenace by mělo být odebráno minimálně 5 vzorků. Po ukončení pokusu vypněte a sejměte topný plášť a po zchlazení autokláv odtlakujte a důkladně vymyjte ethanolem.a acetonem. Pozn. Způsob odebírání vzorků a měření tlakové závislosti bude upřesněn vedoucím práce. Úkol č. 3 Analýzou reakčních vzorků na plynovém chromatografu zjistěte konverzi MAA v závislosti na čase a průběhy reakcí znázorněte graficky jako časovou závislost hmotnostních koncentrací w = f (t), kde w představuje koncentraci v hmotnostních procentech a t čas v sekundách. Z hodnot elučních časů u MHB zjistěte absolutní konfiguraci použitého katalyzátoru, víte-li, že (R) komplex poskytuje (R) MHB a naopak. Z chromatografických dat vypočítejte optický výtěžek reakce a reakční 9
rychlost při 90 % konverzi MAA. Naměřená data porovnejte sdaty standardních testů (tato data budou poskytnuta). Zpracování výsledků nesledující části Zpracování výsledků vypracujte formou protokolu, který bude obsahovat Cíl práce (vlastní formulace studované problematiky). Experimentální část (použité chemikálie, analytické a experimentální zařízení). Diskuse a výsledky (prerezentace naměřených dat s výpočtem reakční rychlosti a optického výtěžku, přiložte všechny chromatogramy a vypracované grafy znázorňující časové průběhy reakce a konverze MAA). Závěr (shrnutí dosažených výsledků). Seznam doporučené literatury Noyori R.: Tetrahedron 50, 4259 (1994). Mashima K., Kusano K., Sato N., Matsumura Y.,. Nozaki K., Kumobayashi H., Sayo N., Hori Y., Ishizaki T., Akutagawa S. and Takaya H.: J. Org. Chem. 59, 3064 (1994). Wolfson A., Vankelecom I.F.J., Geresh S.,. Jacobs P.A.: J. Mol. Catal. A- Chemical 198 39 (2003). Seznam použitých zkratek a symbolů MHB - methy 3 hydroxybutanoát Acetal - dialkylacetal methyl 3 oxobutanoátu MAA - methyl 3 oxobutanoát TOF 90 - reakční rychlost při 90 % konverzi (Turn Over Frequency) ee 90 - optický výtěžek při 90 % konverzi (Enantiomeric Excess) 10