Igor Sas KARIM FN Brno a LF MU Brno PRO

Igor Sas KARIM FN Brno a LF MU Brno PRO

Časná identifikace a adekvátní iniciální management včetně zahájení ATB léčby a tekutinové terapie ovlivňují outcome pacienta Adekvátní antibiotická léčba zůstává stále velkou výzvou Až 50% podaných ATB v nemocnici je použito zbytečně nebo neadekvátně Zvýšený tlak na selekci rezistentních mikroorganismů Léčba infekcí MDRO vysoké náklady, prodloužený LOS a zvýšená mortalita Významný vliv na zotavení má však monitoring efektu léčby včasná eskalace léčby při jejím selhání, ale také její deeskalace při příznivém vývoji včetně časné deeskalace nebo přerušení ATB léčby jakmile se stav pacienta stabilizuje a jsou známky úspěšného zvládnutí infekce Shehabi Yet al. Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A, Sevransky JE, Sprung CL, Nunnally ME, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med. 2017

Klinické známky zlepšení stavu mohou být nejednoznačné Potřeba pravidel založených na klinických skórovacích systémech a biomarkerech, která by identifikovala kritéria pro zahájení, ale také pro ukončení ATB léčby Užitečné využití pomocných biomarkerů odrážejících dynamiku procesu Procalcitonin senzitivní biomarker, který může zprostředkovat informaci o průběhu a prognóze pacientů s infekcí a může ovlivnit management pacientů v sepsi Prokázána závislost hladiny PCT na odpovědi organismu na infekci a případném zotavení American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guide-lines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med2005 Schuetz P et al. Serial procalcitonin predicts mortality in severe sepsis patients: results from the multicenter procalcitonin MOnitoring SEpsis (MOSES) study. Crit Care Med. 2017 Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013

Rezistence bakterií k antibiotikům významný faktor ovlivňující výsledek kriticky nemocných pacientů Neadekvátní ATB léčba a selekční tlak antibiotik - klíčové faktory pro rozvoj bakteriální rezistence Zvýšené riziko infekce kmeny Clostridium difficile Až u 40% pacientů se sepsí není nikdy identifikován původce! Tlak na omezení neadekvátního používání ATB léčby Spotřeba ATB na ICU může být snížena: používáním ATB jen u prokázané infekce zkrácením doby podávání ATB po nezbytnou dobu Strategie individualizované ATB léčby podle odezvy pacienta na léčbu

Klasické indikace měření PCT: - potvrzení nebo vyloučení dg sepse, těžké sepse nebo septického šoku - posouzení závažnosti zánětlivé odpovědi na bakteriální infekci - individuální, PCT-guided řízení ATB léčby Hladina PCT<0,2 ng/ml referenční hodnota k vyloučení sepse PCT 0,5 ng/ml cut-off hladina k potvrzení dg sepse Pacienti s těžkou renální insuficiencí zpomalení odbourání PCT o 1/3 až polovinu PCT 0,5 2,0 ng/ml vysoká pozitivní prediktivní hodnota dg sepse PCT 0,25-0,5 ng/ml - vysoká negativní prediktivní hodnota k vyloučení těžké systémové zánětlivé odpovědi a sepse Lokální infekce nemusí vyvolat signifikantní zvýšení PCT, závisí na stupni systémové zánětlivé reakce.

Na podkladu Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, et al. Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised control trial. Lancet 2010

Multicentrická,prospektivní, randomizovaná studie Cíl vytvoření efektivního algoritmu založeného na měření PCT s cílem redukce vystavení pacientů ATB léčbě 307 pts ve skupině PCT guided, 314 pts v kontrolní skupině se suspektní bakteriální infekcí Vyloučeni pacienti s chemoterapií indukovanou neutropenií (vč po Tx kostní dřeně), pts s infekcemi vyžadujícími dlouhodobé podávání ATB (endokarditida, infekce kostí, absces mozku, jater) a infekce Mycobacterium TBC Endpoint- 28 a 60-denní mortalita a počet dnů bez ATB 2010 Lila Bouadma et al. for the PRORATA trial group Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2010; 375: 463 74

PCT guided antibiotické léčba podstatně zkracuje dobu podávání ATB Bez rozdílu v outcomu Absolutní rozdíl 2,7 dní bez ATB mezi oběma skupinami tzn. 23% relativní pokles, největší diference během prvních 10 dnů Nepodařilo se prokázat rozdíl v selekci polyrezistentních kmenů Ale významně vyšší počet dnů bez ATB terapie i po 28. dnu absolutní rozdíl 3,2 dnů Lila Bouadma et al. for the PRORATA trial group Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2010; 375: 463 74

110 chirurgických pacientů na ICU léčených ATB s prokázanou nebo vysoce suspektní infekcí V PCT skupině byla přerušena léčba při ovlivnění klinických známek infekce a při hladině PCT < 1ng/ml nebo při hladině > 1 ng/ml ale při poklesu na 23-35% výchozí hodnoty V kontrolní skupině ATB podávána ve standardním režimu Trvání ATB léčby: Dny na ICU: PCT skupina 5,9±1,7 dní 15,5±12,5 dní Kontrolní skupina 7,9±0,5 dní 17,7±10,1 dní Bez ovlivnění outcomu Procalcitonin to guide duration of antibiotic therapy in intensive care patients: a randomized prospective controlled trial Marcel Hochreiter1, Thomas Köhler1, Anna Maria Schweiger2, Fritz Sixtus Keck2,3, Berthold Bein4, Tilman von Spiegel1 and Stefan Schroeder1 Critical Care 2009

Am J Respir Crit Care Med 39 pts ve skupině PCT guided a 40 pts v kontrolní skupině ATB léčba přerušena: pokles o 90% nebo 0,25ng/ml výchozí hodnota PCT<1,0ng/ml ne dříve než 3. den výchozí hodnota PCT 1,0ng/ml- ne dříve než 5. den Kontrolní vyšetření PCT 3., resp. 5.den Výsledky: O 3,5 dne kratší epizoda podávání ATB ( 6 resp 9,5 dne ) Mortalita i rekurence infekce podobná v obou skupinách ICU LOS 3 vs 5 dnů ve prospěch PCT guided LOS v nemocnici 14 vs 21 dnů Use of Procalcitonin to Shorten Antibiotic Treatment Duration in Septic Patients A Randomized Trial Vandack Nobre, Stephan Harbarth, Jean-Daniel Graf, Peter Rohner, and Jerome Pugin Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 498 505, 2008

ProGUARD Study 2014 Am J Respir Crit Care Med Více konzervativní algoritmus oproti PRORATA 196/198 pacientů ATB léčba přerušena pokud PCT 0,1ng/ml nebo při poklesu hladiny o 90% Výsledky: Nesignifikantní trend poklesu dnů ATB léčby (9 vs 11d, p<0,58) Bez rozdílu v outcomu Studie pravděpodobně podhodnocená, cílem průkaz ambiciózního poklesu trvání ATB terapie o 3,75 dne Procalcitonin Algorithm in Critically Ill Adults with Undifferentiated Infection or Suspected Sepsis A Randomized Controlled Trial Yahya Shehabi et al. the ProGUARD Study Investigators*, and the ANZICS Clinical Trials Group Am J Respir Crit Care Med Vol 190, Iss 10, pp 1102 1110, Nov 15, 2014

Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická 15 center v Holandsku SAPS study V PCT guided skupině nezávazné doporučení k přerušení ATB léčby při poklesu hladiny PCT o 80% nebo více nebo při PCT<0,5 ng/ml Celkem 1575 pts v obou skupinách 761/785pts. Primární endpoint počet denních definovaných dávek ATB ( tzn. spotřeba ATB) a trvání ATB léčby Předpokládán 15% pokles trvání léčby Analýza mortality celkové a ve skupině PCT guided Bezpečnostní endpoint- rekurence zánětu ( CRP) a potřeba další léčby ATB Výsledky: medián spotřeby ATB 7,5 vs 9,3 definovaných denních dávek (p<0,0001) medián trvání léčby 5 vs 7 dnů (p<0,0001) Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, openlabel trial Evelien de Jong et al. Lancet Infect Dis 2016; 16: 819 27

28-denní mortalita 20 vs 25% (p<0,0122) Roční mortalita 36 vs 43% (p<0,0188)

Použity individuální data pacientů v sepsi z 11 provedených studií Primární endpoint- 30-denní mortalita Sekundární endpoint- trvání ATB léčby a LOS Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on clinical outcomes in intensive care unit patients with infection and sepsis patients: a patient-level meta-analysis of randomized trials. Yanick Wirz et al. Critical Care (2018) 22:191

Celkem 2554 pts ve skupinách PCT guided a kontrola 30-denní mortalita: signifikantně nižší ve skupině PCT guided 21,1% vs 23,7% (adjusted OR 0.89, 95% CI 0.80 to 0.99; p = 0.03) Tento výsledek byl konzistentní napříč skupinami pacientů s různou tíží sepse/septického šoku ( SOFA, přítomnost ARF a CRRT, nutnost ventilační podpory) i pro různé typy infekcí ( dýchací systém, močová infekce, infekce břicha, kůže a měkkých tkání a CNS)

Trvání ATB léčby Mírné snížení doby trvání atb terapie (průměr 10.4 ± 9.7 vs 9.3 ± 9.2 dní; 1.19 days, 95% CI 1.73 to 0.66; p < 0.001) větší efekt ve skupině pacientů s nižší závažností sepse 2.62 days in patients with SOFA score of 0 6 points 0.01 days in patients with SOFA score of 7 9 and 0.63 days in patients with SOFA scores of 10 24 (p for the interaction < 0.05) U pacientů s nitrobřišní sepsí nedošlo k redukci ATB léčby Největší pokles ve skupině infekcí kůže a měkkých tkání ( 4.6 days, 95% CI 10.36 to 1.23; p = 0.122). Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on clinical outcomes in intensive care unit patients with infection and sepsis patients: a patient-level meta-analysis of randomized trials. Yanick Wirz et al. Critical Care (2018) 22:191

Délka pobytu v nemocnici i na ICU zůstaly v obou skupinách stejné Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on clinical outcomes in intensive care unit patients with infection and sepsis patients: a patient-level meta-analysis of randomized trials. Yanick Wirz et al. Critical Care (2018) 22:191

PCT zprostředkuje přídatnou prognostickou informaci u pacientů v sepsi, může ovlivnit site-of-care rozhodování ( Studie MOSES kinetika PCT během 72 hodin po přijatí prokázala prognostický potenciál PCT nezávislý na jiných skórovacích systémech) Časná identifikace pacientů neodpovídajících na léčbu Vyvarování se protrahované expozici antibiotiky s jejími nežádoucími účinky Nepředpokládaný vývoj hladiny PCT vede lékaře k vyšší pozornosti a event. rozšíření diagnostiky a pátrání po dalších problémech Prokázán vliv na nižší mortalitu a riziko selhání léčby spojený s časnou deeskalací ATB léčby Schuetz P, Mueller B. Biomarker-guided de-escalation of empirical therapy is associated with lower risk for adverse outcomes. Intensive Care Med. 2014; Garnacho-Montero J, Gutierrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, Corcia- Palomo Y, Fernandez-Delgado E, Herrera-Melero I, Ortiz-Leyba C, Marquez-Vacaro JA. De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2014;40(1):32 40.

14. We suggest that measurement of procalcitonin levels can be used to support shortening the duration of antimicrobial therapy in sepsis patients (weak recommendation, low quality of evidence). 15. We suggest that procalcitonin levels can be used to support the discontinuation of empiric antibiotics in patients who initially appeared to have sepsis, but subsequently have limited clinical evidence of infection (weak recommendation, low quality of evidence). Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases 2016 Use of biomarkers such as Procalcitonin may be useful for controlling the duration of treatment in cases where there is clinical uncertainty. As a result, the number of days of antibiotic therapy can be reduced and under certain circumstances costs can be cut (C).

Není důkaz poklesu incidence infekcí Clostridium diff. Nicméně výskyt těchto infekcí je spojen s kumulativní expozicí ATB léčbě benefit zkrácení expozice ATB je tedy pravděpodobný Cumulative Antibiotic Exposures Over Time and the Risk of Clostridium difficile Infection Vanessa Stevens et al. Clinical Infectious Diseases, Volume 53, Issue 1, 1 July 2011, Pages 42 48, Stejně rozvoj rezistence k ATB je také spojen s celkovou spotřebou antibiotik Goossens H. Antibiotic consumption and link to resistance. Clin Microbiol Infect. 2009;15 Suppl 3:12 15.

Chirurgické výkony, trauma, transplantace jater 0,5 2,0 ng/ml peak 1. den, pak rychlý pokles Kardiogenní šok 0,5 ale i 10 ng/ml iniciálně nízká, nárůst 2-3 den Těžká SIRS virová infekce, pancreatitis, heat stroke 0,5 2,0 ng/ml, vyjímečně až 10 ng/ml Pankreatitis- lehká, edematozní 0,2 ng/ml, těžká nekrotizující 0,5 10 ng/ml Autoimunní onemocnění Good-Pasture sy, Kawasakiho sy většinou 0,3-0,5 ng/ml Stp prolongované KPR peak 1. den, slabé zvýšení Konečná fáze nádorového onemocnění pozvolný nárůst 0,5-2 ng/ml Rhabdomyolýza akutní nárůst, mohou být vysoké hodnoty

PCT lze použít jako marker pro ukončení ATB léčby Výsledkem využití PCT- řízené ATB léčby je pozitivní ovlivnění přežití a zkrácení doby trvání ATB léčby Cut-off přerušení léčby PCT 0,5 ng/ml nebo pokles hladiny o 80% výchozí hodnoty

Nesignifikantní rozdíl v 28-denní mortalitě mezi pacienty PCT- guided skupiny (25.6%[95%CI, 22.0%-29.5%]) vs kontrolní skupina (28.2%[95%CI, 24.4%-32.2%]) (P =.34). PCT guidance did not affect frequency of diagnostic or therapeutic procedures but did result in a 4.5% reduction of antimicrobial exposure