Magnetická rezonanční spektroskopie v psychiatrii Magnetic Resonance Spectroscopy in Psychiatry Tomáš Hájek, Filip Španiel Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK SOUHRN V posledních 10 letech došlo k velkému rozvoji funkčních vyšetřovacích metod CNS. V odborné literatuře z oblasti neurověd se stále častěji setkáváme s termínem magnetická rezonanční spektroskopie (MRS). Tato metoda umožňuje neinvazivní, in vivo měření koncentrace řady chemických sloučenin v CNS a tím hodnocení různých biochemických procesů (membránový a energetický metabolizmus, koncentrace excitačních a inhibičních neurotrasmiterů atd). Tyto údaje mohou poskytnout nový pohled na příčiny, diagnostiku i terapii řady neuropsychiatrických chorob. MRS je navíc dostupná výzkumným pracovníkům i v České republice. Klíčová slova: 1 H magnetická rezonanční spektroskopie, 31 P magnetická rezonanční spektroskopie, schizofrenie, afektivní poruchy, úzkostné poruchy SUMMARY Last decade has witnessed a great progress in functional imaging of the brain. Current neuroscientific literature frequently quotes the term Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS). MRS provides noninvasive, in-vivo measurement of chemical compounds concentrations in the brain and thus allows us to focus on important biochemical processes, e.g., energy metabolism, membrane metabolism, concentrations of excitatory and inhibitory neurotransmitters etc. These data offer a promise to elucidate the cause, diagnosis and therapy of a variety of neuropsychiatric diseases. MRS is currently available to scientists in the Czech Republic. Key words: 1 H Magnetic Resonance Spectroscopy, 31 P Magnetic Resonance Spectroscopy, Schizophrenia, Affective disorder, Anxiety Disorder Společný princip metod využívajících nukleární magnetickou rezonanci Technologie magnetické rezonance je unikátní tím, že umožňuje zobrazit anatomické struktury (klasická nukleární magnetická rezonance, NMR), biochemické procesy (magnetická rezonanční spektroskopie, MRS) i funkci (funkční magnetická rezonance fnmr). To vše pomocí jednoho přístroje a s využitím jednoho společného principu. Jádra atomů s lichým počtem jaderných částic (např. uhlík, vodík, fluor, fosfor) se chovají jako magnety rotující kolem své osy (spin). Za normálních okolností jsou vektory jejich magnetického pole orientovány v prostoru zcela náhodně. Pokud atomy vystavíme působení silného zev-ního magnetického pole, zorientují se vektory rovnoběžně s tímto polem. Atomy začnou vykonávat precesní pohyb, tzn. rotují po povrchu pomyslného kužele, asi jako roztočená káča v gravitačním poli země - viz obrázek 1. Frekvence této rotace (Larmorova frekvence) je specifická pro daný atom v daném magnetickém poli (Chakeres et al., 1992; Rinck et al., 1993).
Obrázek 1: Jádro atomu v zevním magnetickém poli (rovnoběžné šipky) rotuje kolem své osy (plná šipka). Vektor magnetického momentu jádra navíc rotuje po povrchu pomyslného kužele (přerušovaná šipka). Jestliže kolmo na zevní magnetické pole vyšleme elektromagnetický impulz, začnou jádra, jejichž Larmorova frekvence je shodná s frekvencí impulzu, rezonovat. To znamená, že obvod jejich precese se s každým cyklem zvětšuje a pokládá se do roviny rovnoběžné se zevně působícím impulzem (Chakeres et al., 1992; Rinck et al., 1993) viz obrázek 2. Obrázek 2: Působením zevního elektromagnetického impulzu (přerušovaná šipka) se vektor magnetického momentu atomu pokládá do roviny rovnoběžné s tímto impulzem Ve chvíli, kdy kolmý impulz přestane působit, vrací se jaderné částice z nestabilního, vysoce energetického stavu do původního, stabilnějšího stavu s nižší energií. Tomuto jevu se říká relaxace a dojde při ní k vyzáření elektromagnetického impulzu o určité frekvenci a amplitudě. Frekvence vyzářeného impulzu odpovídá Larmorově frekvenci jádra, které ji vyzářilo. Amplituda impulzu je přímo úměrná množství jader daného prvku ve zkoumaném vzorku. Tento signál přístroj registruje a v případě NMR a f NMR převádí pomocí Fourierových transformací na obraz nebo jej v případě MRS nechává ve formě spektra (Chakeres et al., 1992; Young et al., 1996; Bradley et al., 1997; Rinck et al., 1993). Princip magnetické rezonanční spektroskopie Magnetická rezonanční spektroskopie využívá tzv. chemický posun (chemical shift). Rezonanční frekvence
stejného atomu v různých sloučeninách se nepatrně liší. Důvodem je interakce mezi magnetickými poli jednotlivých atomů v molekule. Každá molekula má tedy svůj charakteristický spektroskopický otisk. (Chakeres et al., 1992; Rinck et al., 1993). Výsledkem MRS je spektrum složené z různě vysokých vrcholů o různé frekvenci viz obrázek 3. Podle frekvence vrcholu lze poznat, o jakou sloučeninu se jedná, z plochy pod křivkou vrcholu přístroj vypočte koncentraci dané sloučeniny. Obrázek 3: Typické 1H MR spektrum lidského mozku in vivo při 1,5 T měřené metodou STEAM s krátkým TE (TE=10 ms). Toto spektrum slouží pro kvalitativní a kvantitativní sledování metabolitů. STEAM = Stimulated echo acquisition time (Spektroskopická metoda pro lokalizovanou MR spektroskopii) TE = Time echo (parametr sekvence - čas echa) Jednotlivé druhy rezonanční spektroskopie U protonové (vodíkové) rezonanční spektroskopie 1H MRS je cívka MR přístroje zaostřena na frekvenční pásmo, ve kterém rezonuje vodík v různých sloučeninách (63 MHz). Můžeme tak získat informace o zastoupení a koncentraci vodík obsahujících molekul ve zkoumané oblasti. Jedná se o: N-acetyl aspartát NAA - sloučenina vyskytující se pouze v neuronech, není přítomna v gliích. NAA je považován za marker neuronální funkce nebo vitality. kreatin - sloučenina vyskytující se v různých oblastech mozku v konstantních koncentracích. Využívá se jako referenční sloučenina. Většina výsledků je prezentována ve formě poměru, např. NAA/kreatin. cholin - složka neuronálních membrán. V tomto signálu je mj. obsaženo malé množství neurotransmiteru acetylcholinu a jeho prekurzoru cholinu. myoinositol - sloučenina fosfolipidového metabolizmu prekurzor 2. posla (fosfomyoinositolu). laktát - produkt anaerobního metabolizmu. glutamát, aspartát - excitační neurotransmitery. kyselina g-aminomáselná GABA - inhibiční neuro-transmiter. Signál těchto molekul je překryt podstatně silnějším signálem vody (poměr koncentrace vody a zkoumaných
molekul je 1/10 000-100 000). Tento dominantní signál je potřeba potlačit pomocí komplikovaných algoritmů (Chakeres et al., 1992; Young et al., 1996; Bradley et al., 1997). Princip fosforové rezonanční spektroskopie 31 P MRS je analogický. Rozdíl je jen v cívce a ve frekvenčním pásmu, na které je vyladěna (25 MHz). Tato metoda poskytuje informace o následujících sloučeninách: fosfomonoestery PME - stavební kameny membrán, fosfodiestery PDE - sloučeniny uvolňované při degradaci membrán, ATP, ADP, fosfokreatin, anorganický fosfát (Pi) - energetické metabolity, ph v daném okrsku tkáně. U 31 P MRS není potřeba potlačovat signál vody (Chakeres et al., 1992; Young et al., 1996; Bradley et al., 1997). Zajímavá je i fluorová a lithiová rezonanční spektroskopie, kterou lze využít ke sledování farmakokinetiky fluorovaných psychofarmak (fluoxetin, trifluoperazin aj.) a lithia (Rinck et al., 1993; Frangou et al., 1996). Výhody MRS MRS je zcela neinvazivní metodou. Nepředstavuje pro pacienta žádnou radiační zátěž. Vyšetření lze proto opakovat a využít ke studiu biochemických procesů jak u dospělých, tak u dětí. K provedení MRS se používají standardní, běžně dostupné přístroje s intenzitou magnetického pole 1,5 Tesla (Chakeres et al., 1992; Young et al., 1996; Bradley et al., 1997; Stark et al., 1999). Nevýhody MRS MRS dokáže detekovat jen mobilní sloučeniny. Nelze ji využít k receptorovým studiím. Koncentrace látek stanovovaných MRS jsou velmi nízké. Je proto potřeba měřit z velkých objemů tkáně, abychom získali měřitelný signál. Tím se snižuje prostorová rozlišovací schopnost MRS, která je jen asi 1-10 cm 3. Další technologické obtíže MRS se týkají např. lokalizace a potlačení signálu vody u 1 H MRS a malé citlivosti 31 P MRS dané nepříznivými magnetickými vlastnostmi fosforu. Problémem je také zatím nijak nestandardizovaná metodologie vyšetření (Chakeres et al., 1992; Young et al., 1996; Bradley et al., 1997; Lorberbaum et al., 1998). Vyšetření ve stísněném prostoru tunelu NMR, navíc s výraznou zátěží hlukem, může být pro některé jedince poměrně nepříjemné. Využití MRS v psychiatrii Výše popsané metody se kromě využití v neurologii stále častěji uplatňují v neuropsychiatrickém výzkumu. Je však třeba zdůraznit, že data získaná MRS jsou poměrně nekonzistentní, proto uvádíme pouze nejčastěji replikované nálezy. Schizofrenie 31 P MRS umožňuje měřit koncentrace fosfolipidových metabolitů. Ty se mj. účastní tvorby a odbourávání fosfolipidových membrán, růstu dendritických trnů a synaptického prořezávání, tedy klíčových procesů v maturaci CNS. In vivo 31 P MRS studie nalézají nižší koncentrace PME ve frontálních lalocích (Shioiri et al., 1994; Deicken et al., 1994). V časných fázích onemocnění bylo kromě snížené koncentrace stavebních kamenů fosfolipidových membrán (PME) pozorováno zároveň zvýšení koncentrace PDE, tedy produktů jejich katabolizmu (Pettegrew et al., 1991; Stanley et al., 1995; McClure, 1998). Podobný nález byl náhodně zachycen i u mladého jedince 2 roky před propuknutím první ataky schizofrenie (Keshavan, 1991). V pozdějších stadiích se koncentrace PDE spíše normalizuje, ovšem nižší koncentrace PME stabilně přetrvávají (Volz et al., 1998). Zdá se, že v časném stadiu schizofrenního onemocnění zachycuje 31P MRS poruchu metabolizmu membránových fosfolipidů v aktivní fázi, zatímco později patrně tento proces vyhasíná. Takové nálezy by mohly být vysvětleny odchylnou maturací CNS schizofrenních jedinců v důsledku nadměrné synaptické eliminace v dané oblasti (Feinberg, 1982). Některé práce popisují vyšší koncen-trace PDE i v temporálním laloku schizofrenních jedinců (Fujimoto et al., 1992; Fukuzako et al., 1994). Nejčastěji replikovaným 1H MRS nálezem je snížení koncentrace NAA v temporálních lalocích
schizofrenních jedinců, zejména v hipokampu, nejčastěji oboustranně (Renshaw et al., 1995; Maier et al., 1995; Bertolino et al., 1996; Deicken et al., 1998; Cecil et al., 1999). Zdá se, že redukce signálu NAA, jako ukazatele neuronální vitality je v dobré shodě se snížením denzity pyramidálních neuronů v hipokampech, které již dříve popsaly četné neuropatologické studie (Falkai et al., 1986). Redukce NAA v hipokampu se objevuje i u zdravých sourozenců schizo- frenních jedinců (Callicott et al., 1998). Zdá se, že zmíněný rys je pod genetickou kontrolou. Redukce singálu NAA byla popsána i ve frontálních lalocích (Choe et al., 1994; Bertolino et al., 1996; Deicken et al., 1997). Celkově jsou tyto nálezy nejčasněji interpretovány jako důsledek neuronální dysgeneze či degenerace v těchto oblastech. Trendem příštích let bude patrně zasazení nálezů MRS do kontextu širší neuronální dysfunkce - ukazuje se např., že snížení koncentrace NAA v dorzolaterální prefrontální kůře koreluje s nižší klidovou (steady-state) dopaminergní aktivitou ve striatu zjištěnou pomocí SPECT měřené receptorové vazby radioligandu (Bertolino et al., 1999). Afektivní poruchy 31 P MRS odhaluje zvýšenou koncentraci PME ve frontálních lalocích bipolárních pacientů aktuálně v manické či depresivní fázi. V remisi je koncentrace PME v porov-nání se zdravými kontrolami překvapivě snížená (Kato et al., 1993; Deicken et al., 1995). U depresivních bipolárních pacientů pak bylo pozorováno snížení signálu PCr v levém a u manických v pravém frontálním laloku (Kato et al., 1995). Tento nález může odrážet snížené využití energie v této oblasti. Celkově 31 P MRS nálezy prokazují odchylky v energetickém a fosfolipidovém metabolizmu ve frontálních oblastech pacientů s bipolární afektivní poruchou. 1 H MRS ukazuje zvýšení signálu cholinu v bazálních gangliích jedinců s bipolární afektivní poruchou (Kato et al., 1996; Hamakawa et al., 1998). Zajímavé jsou rovněž výsledky studie 1 H MRS u bipolárních pacientů léčených lithiem. Už týden po nasazení lithia byla pozorována redukce koncentrace myoinositolu v pravém frontálním laloku, což je ve velmi dobré shodě s dříve vyslovenou teorií účinku lithia (Moore et al., 1999). Vlastní klinický účinek se však dostavil později, deplece inositolu je tedy patrně jedním z prvních článků kauzálního řetězce, vedoucího k terapeutickému účinku tohoto iontu. Úzkostné poruchy Obě práce týkající se využití 1 H MRS u panické poruchy zjistily, že v průběhu laktátové infuze dochází u pacientů trpících panickou poruchou, ve srovnání se zdravými dobrovolníky, k signifikantně výraznějšímu a déle trvajícímu zvýšení hladin laktátu v CNS. To může být způsobeno sníženým průtokem krve CNS v důsledku hypokapnie. U pacientů s panickou poruchou je zřejmě tento regulační mechanizmus přemrštěný (Dager et al., 1994; Dager et al., 1997). Prozatím existují jen 2 MRS práce u OCD. Zde je popisována redukce NAA v levém corpus striatum (Bartha et al., 1998) a redukce NAA ve stejné oblasti vpravo spolu se snížením signálu NAA z předního gyrus cinguli (Ebert et al., 1997). Závěr Technologické pokroky ve vyšetřování CNS otevírají fascinující možnosti k neinvazivnímu, in vivo studiu biochemických procesů probíhajících v mozku. Tyto metody již poskytly množství podnětných dat a naznačily směr řady dalších výzkumů. Je pravděpodobné, že magnetická rezonanční spektroskopie bude v dohledné době využitelná i v klinické praxi. MUDr. Tomáš Hájek Psychiatrické centrum Praha a 3. LF UK Ústavní 91 181 03 Praha 8
Literatura Bartha R, Stein MB, Williamson PC, Drost DJ, Neufeld RW, Carr TJ, Canaran. A short echo 1H spectroscopy and volumetric MRI study of the corpus striatum in patients with obsessive-compulsive disorder and comparison subjects. Am J Psychiat 1998;155:1584-91. Bertolino A, Nawroz S, Mattay VS, Barnett AS, Duyn JH, Moonen CT, Frank JA, Tedeschi G, Weinberger DR. Regionally specific pattern of neurochemical pathology in schizophrenia as assessed by multislice proton magnetic resonance spectroscopic imaging. Am J Psychiat 1996;153:1554-63. Bertolino A, Knable MB, Saunders RC, Callicott JH, Kolachana B, Mattay VS, Bachevalier J, Frank JA, Egan M, Weinberger DR. The relationship between dorsolateral prefrontal N-acetylaspartate measures and striatal dopamine activity in schizophrenia. Biol Psychiat 1999;45:660-7. Bradley WG Jr, Bydder GM. Advanced MR Imaging Techniques. London: Martin Dunitz LTD,1997;387. Callicott JH, Egan MF, Bertolino A, Mattay VS, Langheim FJ, Frank JA, Weinberger DR Hippocampal N-acetyl aspartate in unaffected siblings of patients with schizophrenia: a possible intermediate neurobiological phenotype. Biol Psychiat 1998;44:941-50. Cecil KM, Lenkinski RE, Gur RE, Gur RC. Proton magnetic resonance spectroscopy in the frontal and temporal lobes of neuroleptic naive patients with schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1999;20:131-40. Černý V. Eelektromagnetické zobrazovací systémy v medicíně. Elektro 1998;5:3-8. Chakeres DW, Schmalbrock P. Fundamentals of Magnetic Resonance Imaging. Baltimore: Williams@Wilkins,1992;298. Choe BY, Kim KT, Suh TS, Lee C, Paik IH, Bahk YW, Shinn KS. 1H magnetic resonance spectroscopy characterization of neuronal dysfunction in drug-naive, chronic schizophrenia. Acad Radiol 1994;3:211-6. Dager SR, Marro KI, Richards TL, Metzger GD. Preliminary application of magnetic resonance spectroscopy to investigate lactate-induced panic. Am J Psychiat 1994;151:57-63. Dager SR, Strauss WL, Marro KI, Richards TL, Metzger GD, Artru AA. Proton magnetic resonance spectroscopy investigation of hyperventilation in subjects with panic disorder and comparison subjects. Am J Psychiat 1995;152:666-672. Deicken RF, Calabrese G, Merrin EL, Meyerhoff DJ, Dillon WP, Weiner MW, Fein G 31phosphorus magnetic resonance spectroscopy of the frontal and parietal lobes in chronic schizophrenia. Biol Psychiat 1994;36:503-510. Deicken RF, Fein G, Weiner MW. Abnormal frontal lobe phos-phorous metabolism in bipolar disorder. Am J Psychiat 1995;152: 915-8. Deicken RF, Zhou L, Corwin F, Vinogradov S, Weiner MW. Decreased left frontal lobe N-acetylaspartate in schizophrenia. Am J Psychiat 1997;154:688-690. Deicken RF, Zhou L, Schuff N, Fein G, Weiner MW. Hippocampal neuronal dysfunction in schizophrenia as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiat 1998;43:483-488. Ebert D, Speck O, Konig A, Berger M, Hennig J, Hohagen F. 1H-magnetic resonance spectroscopy in obsessive-compulsive disorder: evidence for neuronal loss in the cingulate gyrus and the right striatum. Psychiat Res 1997;74:173-176. Falkai P, Bogerts B. Cell loss in the hippocampus of schizophrenics. Eur Arch Psychiat Neurol Sci 1986;3:154-161. Feinberg I. Schizophrenia: caused by a fault in programmed synaptic elimination during adolescence? J Psychiat Res 1983;17: 319-334. Frangou S, Williams SCR. Magnetic resonance spectroscopy in psychiatry: basic principles and applications. Brit Med Bul 1996;52:474-485. Fujimoto T, Nakano T, Takano T, Hokazono Y, Asakura T, Tsuji T. Study of chronic schizophrenics using 31P
magnetic resonance chemical shift imaging. Acta Psychiat Scand 1992; 86:455-462. Fukuzako H, Takeuchi K, Ueyama K, Fukuzako T, Hokazono Y, Hirakawa K, Yamada K, 31P magnetic resonance spectroscopy of the medial temporal lobe of schizophrenic patients with neuroleptic-resistant marked positive symptoms. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1994;244:236-240. Hamakawa H, Kato T, Murashita J, Kato N. Quantitative proton magnetic resonance spectroscopy of the basal ganglia in patients with affective disorders. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:53-58. Kato T, Takahashi S, Shioiri T, Inubushi T. Alterations in brain phosphorous metabolism in bipolar disorder detected by in vivo 31P and 7Li magnetic resonance spectroscopy. J Affect Dis 1993;27: 53-59. Kato T, Shioiri T, Murashita J, Hamakawa H, Inubushi T, Takahashi S. Lateralized abnormality of high-energy phosphate and bilateral reduction of phosphomonoester measured by 31P MRS. Psychiat Res 1995; 61:151-160. Kato T, Hamakawa H, Shioiri T, Murashita J, Takahashi Y, Takahashi S, Inubushi T. Choline-containing compounds detected by proton magnetic resonance spectroscopy in the basal ganglia in bipolar disorder. J Psychiat Neurosci 1996;21:248-254. Keshavan MS, Pettegrew JW, Panchalingam KS, Kaplan D, Bozik E. Phosphorus 31 magnetic resonance spectroscopy detects altered brain metabolism before onset of schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1991;48:1112-1113. Lorberbaum JP, Bohning DE, Shastri A, Nahas Z,George MS, Functional magnetic resonance Imaging (fmri) for the psychiatrist. Primary Psychiatry 1998;5. McClure RJ, Keshavan MS, Pettegrew JW. Chemical and physiologic brain imaging in schizophrenia. Psychiat Clin North Am 1998;21:93-122. Maier M, Ron MA, Barker GJ, Tofts PS. Proton magnetic resonance spectroscopy: an in vivo method of estimating hippocampal neuronal depletion in schizophrenia. Psychol Med 1995;25:1201-1209. Moore G, Joseph M. Bebchuk, Julieclaire K. Parrish, Michael W. Faulk, Cynthia L. Arfken, temporal dissociation between lithium-induced changes in frontal lobe myo-inositol and clinical response in manicdepressive illness. Am J Psychiat 1999;156: 1902-1908. Pettegrew JW, Keshavan MS, Panchalingam K, Strychor S, Kaplan DB, Tretta MG, Alterations in brain high-energy phosphate and membrane phospholipid metabolism in first-episode, drug-naive schizophrenics. A pilot study of the dorsal prefrontal cortex by in vivo phosphorus 31 nuclear magnetic resonance. spectroscopy. Arch Gen Psychiat 1991;48:563-568. Pfefferbaum A, Adalsteinsson E, Spielman D, Sullivan EV, Lim K. In vivo brain concentrations of N-acetyl compounds, creatine, and choline in Alzheimer disease. Arch Gen Psychiat 1999;56:185-192. Renshaw PF, Yurgelun-Todd DA, Tohen M, Gruber S, Cohen BM. Temporal lobe proton magnetic resonance spectroscopy of patients with first-episode psychosis. Am J Psychiat 1995;152:444-6. Rinck PA. Magnetic Resonance in Medicine. 3rd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications,1993;239. Sharma R, Venkatasubramanian PN, Bárány M, Davis JM. Proton magnetic resonance spectroscopy of the brain in schizophrenic and affective patients. Schizophr Res 1992;1:43-9. Shioiri T, Kato T, Inubushi T, Murashita J, Takahashi S. Correlations of phosphomonoesters measured by phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy in the frontal lobes and negative symptoms in schizophrenia. Psychiat Res 1994;55:223-35. Stanley JA, Williamson PC, Drost DJ, Carr TJ, Rylett RJ, Malla A, Thompson RT. An in vivo study of the prefrontal cortex of schizophrenic patients at. different stages of illness via phosphorus magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiat 1995;52:799. Stark DD, Bradley WG Jr. Magnetic Resonance Imaging. 3rd ed. St. Louis: Mosby,1999;1936.
Volz HP, Rzanny R, Rossger G, Hubner G, Kreitschmann-Andermahr I. 31Phosphorus magnetic resonance spectroscopy of the dorsolateral prefrontal region in schizophrenics. Biol Psychiat 1998;44:399-404. Young IR, Charles HC. MR Spectroscopy Clinical applications and techniques. London: Martin Dunitz LTD 1996;250.